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PRAVASTATINA TEVA
Ciascuna compressa contiene 20 e 40 mg di pravastatina sodica.
Per gli eccipienti vedere la sezione 6.1.
Compresse.
Compresse da 20 mg: compresse rotonde, leggermente convesse, giallo tenue con la scritta “93” su un lato e “7201” sull’altro.
Compresse da 40 mg: compresse rotonde, leggermente convesse, verde chiaro con la scritta “93” su un lato e “7202” sull’altro.
Ipercolesterolemia:
Trattamento dell’ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (per es. esercizio fisico, perdita di peso) è inadeguata.
Prevenzione primaria:
Riduzione della mortalità e morbilità cardiovascolare in pazienti con ipercolesterolemia moderata o grave e alto rischio di un primo evento cardiovascolare, in aggiunta alla dieta (vedere paragrafo 5.1).
Prevenzione secondaria:
Riduzione della mortalità e morbilità cardiovascolare in pazienti con anamnesi positiva per infarto del miocardio o angina instabile e con livelli di colesterolo sia normali che aumentati, in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio (vedere paragrafo 5.1).
Post-trapianto:
Riduzione dell’iperlipidemia post trapianto in pazienti in terapia immunosoppressiva a seguito di un trapianto di organi solidi. (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.1).
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Prima di iniziare la terapia con Pravastatina Teva si deve escludere la presenza di cause secondarie di ipercolesterolemia e far seguire al paziente una dieta ipolipemizzante standard, che dovrà continuare durante il trattamento.
La pravastatina deve essere assunta per via orale una volta al giorno, preferibilmente la sera, prima o dopo i pasti.
Ipercolesterolemia:
L’intervallo di dosi raccomandato è 10-40 mg una volta al giorno. Poiché la risposta terapeutica compare entro una settimana e l’effetto completo di una data dose entro quattro settimane, si consiglia di effettuare controlli lipidici periodici regolando la dose di conseguenza. La dose massima giornaliera è 40 mg.
Prevenzione cardiovascolare:
In tutti gli studi clinici sulla morbilità e mortalità, è stata presa in considerazione la dose iniziale e di mantenimento 40 mg al giorno.
Dosaggio dopo trapianto:
Dopo trapianto d’organi la dose giornaliera iniziale raccomandata è di 20 mg in pazienti trattati con agenti immunosoppressori (vedere paragrafo 4.5). Sulla base della risposta lipidica, la dose può essere regolata fino a 40 mg sotto stretta osservanza medica (vedere paragrafo 4.5).
Bambini e adolescenti (età 8-18 anni) affetti da ipercolesterolemia eterozigote familiare:
La dose raccomandata è 10-20 mg una volta al giorno nella fascia di età 8-13 anni poiché dosi maggiori a 20 mg non sono state studiate in questa popolazione e 10-40 mg al giorno tra 14 e 18 anni di età (per bambine e adolescenti a possibile rischio gravidanza vedere paragrafo 4.6, per i risultati dello studio vedere paragrafo 5.1).
Anziani:
In questi pazienti non è necessaria alcuna regolazione della dose, a meno che non vi siano fattori di rischio predisponenti (vedere paragrafo 4.4).
Insufficienza renale o epatica:
In pazienti con insufficienza renale da moderata a grave o insufficienza epatica significativa, la dose iniziale giornaliera raccomandata è 10 mg. La dose deve essere regolata a seconda della risposta dei parametri lipidici e sotto osservazione medica.
Terapia concomitante:
La riduzione dei livelli lipidici prodotta dalla pravastatina sul colesterolo totale e LDL migliora associando il farmaco a una resina legante gli acidi biliari (per es. colestiramina, colestipolo). La pravastatina deve essere somministrata un’ora prima o almeno quattro ore dopo la resina (vedere paragrafo 4.5).
I pazienti trattati con ciclosporina con o senza altri agenti immunosoppressori devono assumere una dose iniziale di pravastatina sodica da 20 mg una volta al giorno, ed effettuare con cautela la titolazione a 40 mg (vedere paragrafo 4.5).
Ipersensibilità verso il principio attivo o uno qualsiasi degli eccipienti.
Epatopatia in fase attiva inclusi innalzamenti persistenti e ingiustificati delle transaminasi sieriche, pari a tre volte il limite superiore di normalità (ULN) (vedere paragrafo 4.4).
Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).
Gli effetti della pravastatina non sono stati studiati nei pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote. La terapia con pravastatina non è adatta se l’ipercolesterolemia è dovuta a un alto livello di colesterolo HDL.
Come per altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, si sconsiglia l’uso concomitante di pravastatina e fibrati.
Nei bambini prima della pubertà il rischio/beneficio del trattamento deve essere attentamente valutato dal medico prima di iniziare il trattamento.
Disturbi epatici:
Così come per altri agenti ipolipemizzanti, anche la pravastatina ha fatto registrare moderati aumenti delle transaminasi. Nella maggioranza dei casi, i livelli delle transaminasi sono tornati nella norma senza dover ricorrere all’interruzione del trattamento. Si raccomanda di prestare particolare attenzione ai pazienti che manifestino un innalzamento dei livelli di transaminasi e di interrompere il trattamento qualora intervenga un aumento persistente dell’alanina aminotrasferasi (ALT) e dell’aspartico aminotrasferasi (AST) tre volte maggiore del limite superiore di normalità. Porre particolare attenzione nel caso di somministrazione di pravastatina a pazienti con anamnesi di epatopatie o forte consumo di alcol.
Disturbi muscolari:
Come altri inibitori della HMG-CoA riduttasi (statine), anche la pravastatina è stata associata alla comparsa di mialgia, miopatia e, molto raramente, rabdomiolisi.
La miopatia deve sempre essere presa in considerazione in pazienti trattati con statine che presentino sintomi muscolari ingiustificati, quali dolore o tensione, debolezza muscolare o crampi. In tali casi si consiglia di misurare i livelli di creatinchinasi (CK) (vedere di seguito). La terapia con statine deve essere temporaneamente interrotta se i livelli di CK superano di 5 volte il limite superiore di normalità e in presenza di sintomi clinici gravi. Molto raramente (circa 1 caso in oltre 100.000 anni/paziente), si registra rabdomiolisi, con o senza insufficienza renale secondaria. La rabdomiolisi è una condizione acuta potenzialmente mortale che colpisce l’apparato muscolo-scheletrico che può svilupparsi in qualsiasi momento del trattamento ed è caratterizzata da distruzione muscolare massiccia associata a un forte aumento nei livelli di CK (normalmente > 30 o 40 x ULN), che provoca mioglobinuria. Il rischio di miopatia associata a statine sembra dipendere dall’esposizione e quindi può variare a seconda del singolo farmaco (a causa delle differenze nella lipofilia e farmacocinetica), incluso il dosaggio e il potenziale di interazione tra farmaci. Sebbene non esistano controindicazioni alla somministrazione di statine per l’apparato muscolare, alcuni fattori predisponenti potrebbero aumentare il rischio di tossicità muscolare e quindi giustificano un’attenta valutazione dell’equilibrio beneficio/rischio e uno specifico monitoraggio clinico. In questi pazienti la rilevazione dei livelli di CK è indicata prima dell’inizio della terapia con statine (vedere di seguito). Il rischio e la gravità dei disturbi muscolari durante il trattamento con statine aumenta in caso di somministrazione concomitante di medicinali che possano dar luogo a interazioni. L’uso di fibrati in monoterapia è occasionalmente associato a miopatia. Generalmente, l’uso combinato di statine e fibrati deve essere evitato. Usare cautela in caso di somministrazione concomitante di statine e acido nicotinico. Un aumento dell’incidenza di miopatia è stato descritto anche in pazienti trattati con altre statine in associazione a inibitori del metabolismo del citocromo P450. Questa situazione può essere causata da interazioni farmacocinetiche non documentate per la pravastatina (vedere paragrafo 4.5). Normalmente, i sintomi muscolari associati all’uso di statine scompaiono all’interruzione della terapia.
Rilevazione della creatinchinasi e sua interpretazione:
Nei pazienti asintomatici in terapia con statine non è necessario il monitoraggio di routine dei livelli di creatinchinasi (CK) o di altri enzimi muscolari. Tuttavia, si raccomanda la rilevazione dei livelli di CK prima dell’inizio della terapia con statine in pazienti con fattori predisponenti specifici e in pazienti che presentino sintomi muscolari durante la terapia, come descritto di seguito. Qualora i livelli basali di CK fossero considerevolmente elevati (>5 x ULN), la misurazione dei livelli deve essere ripetuta dopo 5-7 giorni per confermare i risultati. I livelli di CK devono essere interpretati nel quadro di altri fattori potenziali che causino un danno muscolare transitorio, come esercizio fisico eccessivo o trauma muscolare.
Prima dell’inizio del trattamento: usare cautela in pazienti con fattori predisponenti, quali insufficienza renale, ipotiroidismo, anamnesi di tossicità muscolare con una statina o un fibrato, anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie, abuso di alcol. In questi casi si devono misurare i livelli di CK prima dell’inizio della terapia. Si deve prendere in considerazione la misurazione dei livelli di CK prima dell’inizio del trattamento anche nei pazienti di età superiore a 70 anni, specialmente in presenza di altri fattori predisponenti. Se all’inizio della terapia i livelli di CK sono notevolmente elevati (> 5 x ULN), non si deve iniziare il trattamento e si deve valutare nuovamente questo parametro dopo 5-7 giorni. I livelli basali di CK possono anche essere utili come riferimento nel caso in cui si presenti un ulteriore aumento durante la terapia con statine.
Durante il trattamento: i pazienti devono essere istruiti a segnalare immediatamente la comparsa di qualsiasi dolore, iperestesia, debolezza o crampi muscolari ingiustificati. In tali casi è necessario misurare i livelli di CK. Se viene individuato un livello di CK significativo (> 5 x ULN), la terapia con statine deve essere interrotta. Se si manifestano sintomi muscolari gravi che causano malessere quotidiano, si deve considerare la possibilità di interrompere la terapia, anche se i livelli di CK risultano ≤ 5 x ULN. Se i sintomi regrediscono e i livelli di CK tornano alla normalità, è possibile considerare la possibilità di reintrodurre la statina al dosaggio minimo sotto stretto monitoraggio. Se in questi pazienti si sospetta la presenza di una malattia muscolare ereditaria si sconsiglia la terapia con statine.
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.
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Fibrati:
L’uso di fibrati in monoterapia è occasionalmente associato a miopatia. In caso di somministrazione concomitante di fibrati e altre statine è stato rilevato un aumento del rischio di eventi muscolari avversi, quali la rabdomiolisi. Non è possibile escludere la comparsa di questi eventi avversi con la pravastatina; quindi, in generale, l’uso combinato di pravastatina e fibrati (p.es. gemfibrozil, fenofibrato) deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4). Se tale associazione è considerata necessaria si raccomanda un attento monitoraggio clinico e dei livelli di CK nei pazienti sottoposti a questo regime.
Colestiramina/Colestipolo:
La somministrazione concomitante ha dato luogo a una diminuzione della biodisponibilità della pravastatina di circa il 40-50%. Non è stata rilevata alcuna diminuzione clinicamente significativa della biodisponibilità e dell’efficacia terapeutica della pravastatina se somministrata un’ora prima o quattro ore dopo la colestiramina o un’ora prima del colestipolo (vedere paragrafo 4.2).
Ciclosporina:
La somministrazione concomitante di pravastatina e ciclosporina quadruplica l’esposizione sistemica alla pravastatina. In alcuni pazienti, tuttavia, l’aumento dell’esposizione alla pravastatina può essere maggiore. Si raccomanda il monitoraggio dei parametri clinici e biochimici nei pazienti trattati con tale associazione (vedere paragrafo 4.2).
Warfarin e altri anticoagulanti:
I parametri di biodisponibilità allo stato stazionario per la pravastatina non hanno subito alterazioni dopo la somministrazione di warfarin. La somministrazione cronica dei due farmaci non ha modificato l’azione anticoagulante dell warfarin.
Farmaci metabolizzati dal citocromo P450:
Il metabolismo della pravastatina da parte del citocromo P450 non è clinicamente significativo. Ecco perché i farmaci metabolizzati dal sistema del citocromo P450 o i suoi inibitori possono essere aggiunti a un regime stabile di pravastatina senza indurre cambiamenti significativi nei livelli plasmatici di pravastatina, come è stato osservato con altre statine. L’assenza di interazioni farmacocinetiche significative con la pravastatina è stata dimostrata per diversi prodotti, in particolare per i substrati/inibitori di CYP3A4, per es. diltiazem, verapamil, itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi, succo di pompelmo e inibitori di CYP2C9 (per es. fluconazolo).
In uno di due studi sull’interazione di pravastatina ed eritromicina è stato osservato un aumento statisticamente significativo dell’AUC (70%) e della Cmax (121%) della pravastatina. In uno studio simile con claritromicina, è stato rilevato un aumento statisticamente significativo di AUC (110%) e Cmax (127%). Sebbene questi cambiamenti siano stati modesti, bisogna usare cautela nell’associazione di pravastatina ed eritromicina o claritromicina.
Altri farmaci:
Negli studi di interazione non sono state osservate differenze statisticamente significative di biodisponibilità quando la pravastatina è stata somministrata con acido acetilsalicilico, antiacidi (se somministrati un’ora prima della pravastatina), acido nicotinico o probucol.
Gravidanza:
L’uso di pravastatina è controindicato durante la gravidanza e dovrebbe essere ammesso in donne fertili solo se non intenzionate ad iniziare una gravidanza e dopo averle informate dei rischi potenziali.
Prestare particolare attenzione nelle adolescenti a rischio di gravidanza per assicurare un’esatta comprensione del rischio potenziale associato alla terapia con pravastatina durante la gravidanza.
Se una paziente sta progettando una gravidanza o rimane incinta, il medico deve esserne informato immediatamente e la somministrazione di pravastatina deve essere interrotta in considerazione dei danni potenziali per il feto.
Allattamento:
Una piccola quantità di pravastatina viene escreta nel latte materno, quindi se ne sconsiglia l’uso durante l’allattamento al seno (vedere paragrafo 4.3).
La pravastatina influisce in misura limitata o nulla sulla capacità di guidare e usare macchinari. Tuttavia, durante la guida o l’uso di macchinari si tenga presente la possibilità di comparsa di capogiri durante il trattamento.
La frequenza degli eventi avversi è classificata come segue: molto comuni (≥1/10), comuni (≥1/100, <1/10), poco comuni (≥1/1000, <1/100), rari (≥1/10.000, <1/1000), molto rari (<1/10.000).
Sperimentazioni cliniche:
La pravastatina è stata studiata alla dose di 40 mg in sette studi randomizzati in doppio cieco controllati con placebo con oltre 21.000 pazienti trattati con pravastatina (N = 10.764) o placebo (N = 10.719), riproducendo oltre 47.000 anni/paziente di esposizione alla pravastatina. Oltre 19.000 pazienti sono stati seguiti per una media di 4,8–5,9 anni.Sono state riportate le seguenti reazioni avverse. Nessuna di queste si è verificata con una frequenza superiore a 0,3% nel gruppo con pravastatina rispetto al gruppo con placebo.
Patologie del sistema nervoso:
Poco comuni: capogiri, cefalea, disturbi del sonno, insonnia.
Patologie dell’occhio:
Poco comuni: disturbi della vista (visione offuscata e diplopia).
Patologie gastrointestinali:
Poco comuni: dispepsia/pirosi, dolore addominale, nausea/vomito, stipsi, diarrea, flatulenza.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Poco comuni: prurito, sfogo cutaneo, orticaria, anomalie del cuoio capelluto/capelli (inclusa alopecia).
Patologie renali e urinarie:
Poco comuni: minzione anomala (disuria, pollachiuria, nicturia).
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella:
Poco comuni: disfunzione sessuale.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Poco comuni: affaticamento.
Eventi di particolare rilevanza clinica:
Effetti muscolo-scheletrici:
Durante gli studi clinici sono stati riportati effetti sull’apparato muscolo-scheletrico, per es. dolore muscolo-scheletrico come artralgia, crampi, mialgia, debolezza e livelli elevati di CK. La percentuale di mialgia (pravastatina 1,4% vs. placebo 1,4%) e debolezza muscolare (pravastatina 0,1% vs. placebo < 0,1%) e l’incidenza dei livelli di CK > 3 x ULN e > 10 x ULN negli studi CARE, WOSCOPS e LIPID è risultata simile a quella del placebo (pravastatina 1,6% vs. placebo 1,6%, pravastatina 1,0% vs. placebo 1,0%, rispettivamente) (vedere paragrafo 4.4).
Effetti epatici:
Sono stati riportati aumenti delle transaminasi sieriche. Nei tre studi clinici a lungo termine controllati verso placebo, CARE, WOSCOPS e LIPID, si sono verificate marcate anomalie di ALT e AST (> 3 x ULN) con frequenza simile (≤ 1,2%) in entrambi i gruppi trattati.
Esperienze successive alla commercializzazione:
Oltre a quanto specificato sopra, dopo l’immissione in commercio della pravastatina sono stati segnalati i seguenti effetti avversi:
Patologie del sistema nervoso:
Molto rari: polineuropatia periferica, parestesia, specialmente dopo uso prolungato.
Disturbi del sistema immunitario:
Molto rari: reazioni di ipersensibilità: anafilassi, angioedema, sindrome simile al lupus eritematoso.
Patologie gastrointestinali:
Molto rari: pancreatite.
Patologie epatobiliari:
Molto rari: ittero, epatite, necrosi epatica fulminante.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Molto rari: rabdomiolisi, associata a insufficienza renale acuta dovuta a mioglobinuria, miopatia (vedere paragrafo 4.4).
Casi isolati di disturbi ai tendini, a volte complicati da rottura.
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Ad oggi i casi di sovradosaggio con pravastatina sono stati limitati. In caso di sovradosaggio non esiste un trattamento specifico. In caso di sovradosaggio il paziente deve essere trattato sintomaticamente e se necessario, devono essere adottate misure di supporto.
Categoria farmacoterapeutica: agenti ipolipemizzanti /riduttori di colesterolo e trigliceridi/inibitori del 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A- (HMG-CoA) riduttasi.
Codice ATC: C10AA03
Meccanismo d’azione:
La pravastatina è un inibitore competitivo di 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) riduttasi, l’enzima che catalizza il passaggio precoce e limitante la velocità della biosintesi del colesterolo ed esplica il suo effetto ipolipemizzante in due modi. In primo luogo, l’inibizione competitiva reversibile e specifica dell’HMG-CoA riduttasi produce una modesta riduzione della sintesi del colesterolo intracellulare. Ciò porta a un aumento nel numero di recettori delle lipoproteine a bassa densità (LDL) sulla superficie delle cellule e un maggiore catabolismo mediato dai recettori e clearance del colesterolo LDL circolante. In secondo luogo, la pravastatina inibisce la produzione di LDL inibendo la sintesi epatica di colesterolo con lipoproteine a densita molto bassa (VLDL), il precursore del colesterolo LDL.
Sia in pazienti sani sia in quelli affetti da ipercolesterolemia, la pravastatina sodica ha indotto una diminuzione dei seguenti valori lipidici: colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B, colesterolo VLDL e trigliceridi, mentre sono aumentati il colesterolo legato alle lipoproteine ad alta densità (HDL) e l’apolipoproteina A.
Efficacia clinica:
Prevenzione primaria:
Il “West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)” è uno studio randomizzato in doppio cieco verso placebo, condotto tra 6595 pazienti maschi di età compresa fra 45 e 64 anni con ipercolesterolemia da moderata a grave (LDL-C: 155-232 mg/dl [4,0-6,0 mmol/l]) in assenza di infarto del miocardio pregresso, con una durata media di trattamento di 4,8 anni e una dose di 40 mg/die di pravastatina o placebo in aggiunta alla dieta. Nei pazienti trattati con pravastatina i risultati hanno rivelato:
una diminuzione del rischio di mortalità per coronaropatie e di infarto del miocardio non fatale (riduzione del rischio relativo RRR del 31%; p = 0,0001 con rischio assoluto pari a 7,9% nel gruppo placebo e 5,5% nei pazienti trattati con pravastatina); gli effetti sulla frequenza di tali eventi cardiovascolari si evidenziano dopo soli 6 mesi di trattamento;
diminuzione nel numero totale di morti causate da un evento cardiovascolare (RRR 32%; p = 0,03);
prendendo in considerazione i fattori di rischio è stato osservato un RRR del 24% (p = 0,039) nella mortalità totale tra pazienti trattati con pravastatina;
diminuzione del 37% del rischio relativo di essere sottoposti a interventi di rivascolarizzazione miocardica (intervento di bypass arterocoronarico, o angioplastica coronarica) (p = 0,009) e del 31% dell’angiografia coronarica (p = 0,007).
I benefici del trattamento sulle condizioni sopra descritte sono sconosciuti nei pazienti oltre i 65 anni, i quali non sono stati inclusi nello studio.
L’assenza di dati relativi a pazienti con ipercolesterolemia associata a livelli di trigliceridi superiori a 6 mmol/l (5,3 g/l) dopo una dieta di 8 settimane non ha permesso di stabilire i benefici portati dalla pravastatina in questo tipo di pazienti.
Prevenzione secondaria:
Il “Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID)” è uno studio multicentrico randomizzato in doppio cieco verso placebo, in cui sono stati paragonati gli effetti della pravastatina sodica (40 mg una volta al giorno) verso placebo in 9014 pazienti di età compresa fra 31 e 75 anni, con durata media di trattamento di 5,6 anni, caratterizzati da livelli di colesterolo sierico da normali a elevati (colesterolo totale basale = da 155 a 271 mg/dl [4,0-7,0 mmol/l], colesterolo totale medio = 219 mg/dl [5,66 mmol/l] e livelli di trigliceridi variabili fino a 443 mg/dl [5,0 mmol/l] e con anamnesi di infarto del miocardio o angina pectoris instabile nei precedenti 3-36 mesi.
Il trattamento con pravastatina ha ridotto significativamente il rischio relativo di morte per malattia coronarica (CHD) del 24% (p = 0,0004, con un rischio assoluto pari a 6,4% nel gruppo con placebo e 5,3% nei pazienti trattati con pravastatina), il rischio relativo di eventi coronarici (sia morte per CHD sia infarto miocardico (IM) non fatale) del 24% (p < 0,0001) e il rischio relativo di infarto del miocardio fatale o non fatale del 29% (p < 0,0001). Nei pazienti trattati con pravastatina i risultati hanno rivelato:
una riduzione del rischio relativo di mortalità totale del 23% (p < 0,0001) e di mortalità cardiovascolare del 25% (p < 0,0001);
riduzione del rischio di essere sottoposti a interventi di rivascolarizzazione miocardica (innesto di bypass arterioso coronarico o angioplastica coronarica transluminale percutanea) del 20% (p < 0,0001);
riduzione del rischio relativo di ictus del 19% (p = 0,048).
Il “Cholesterol and Recurrent Events (CARE)” è uno studio randomizzato, in doppio cieco verso placebo in cui sono stati paragonati gli effetti della pravastatina sodica (40 mg una volta al giorno) sulla morte per coronaropatie e sul IM non fatale per una media di 4,9 anni su 4159 pazienti, con un’età compresa tra 21 e 75 anni, con livelli normali di colesterolo totale (colesterolo medio totale basali < 240 mg/dl) e che avevano subito un infarto del miocardio nei 3-20 mesi precedenti. Il trattamento con pravastatina ha ridotto significativamente:
la frequenza di un secondo evento coronarico (sia morte per malattia coronarica sia infarto del miocardio) del 24% (p = 0,003, placebo 13,3%, pravastatina 10,4%);
il rischio relativo di essere sottoposti a interventi di rivascolarizzazione (innesto di bypass arterioso coronarico o angioplastica coronarica transluminale percutanea) del 27% (p < 0,001).
Anche il rischio relativo di ictus è stato ridotto del 32% (p = 0,032), e il rischio combinato di ictus e attacco ischemico transitorio (TIA) del 27% (p = 0,02).
I benefici del trattamento sulle condizioni sopra descritte non sono noti in pazienti oltre i 75 anni d’età, i quali non sono stati inclusi negli studi CARE e LIPID.
A causa dell’assenza di dati relativi a pazienti con ipercolesterolemia associata a livelli di trigliceridi superiori a 4 mmol/l (3,5 g/l) o superiori a 5 mmol/l (4,45 g/l) dopo una dieta di 4-8 settimane negli studi CARE e LIPID rispettivamente, non è stato possibile stabilire i benefici della pravastatina in questo tipo di pazienti.
Negli studi CARE e LIPID, circa l’80% dei pazienti ha ricevuto acido acetilsalicilico come parte del trattamento.
Trapianto di cuore e reni::
L’efficacia della pravastatina nei pazienti trattati con agenti immunosoppressori dopo:
Il trapianto cardiaco è stato valutato in uno studio prospettico, randomizzato e controllato (n = 97). I pazienti sono stati trattati con o senza pravastatina (20–40 mg) concomitantemente a un regime immunosoppressore standard di ciclosporina, prednisone e azatioprina. Il trattamento con pravastatina ha ridotto significativamente la frequenza di rigetto cardiaco con compromissione emodinamica a un anno, ha migliorato la sopravvivenza a un anno (p = 0,025) e abbassato il rischio di vasculopatie coronariche dopo trapianto, come dimostrato dall’angiografia e autopsia (p = 0,049).
Il trapianto renale è stato valutato in uno studio prospettico non controllato e non randomizzato (n = 48) della durata di 4 mesi. I pazienti sono stati trattati con o senza pravastatina (20 mg) concomitantemente a un regime immunosoppressore standard di ciclosporina e prednisone. Dopo trapianto di reni, la pravastatina ha ridotto significativamente sia l’incidenza di episodi di rigetto multiplo sia di rigetto acuto confermato dalla diagnosi bioptica, nonché l’uso di iniezioni a boli di prednisolone e Muromonab-CD3.
Bambini e adolescenti (8-18 anni):
E’ stato condotto uno studio clinico in doppio cieco con placedbo della durata di 2 anni su 214 pazienti pediatrici affetti da ipercolesterolemia eterozigote familiare. Bambini (8-13 anni) sono stati randomizzati con placebo (n = 63) o con 20 mg/die di pravastatina (n = 65) e gli adolescenti (14-18 anni) sono stati randomizzati a ricevere placebo (n = 45) o 40 mg/die di pravastatina (n = 41).
L’inclusione in questo studio richiedeva di avere un genitore con una diagnosi clinica o molecolare di ipercolesterolemia familiare. Il valore medio basale LDL-C era di 239 mg/dl (6,2 mmol/l) e 237 mg/dl (6,1 mmol/l) nella pravastatina (intervallo 151-405 mg/dl [3,9-10,5 mmol/l]) e placebo (intervallo 154-375 mg/dl [4,0-9,7 mmol/l]). Si è verificata una significativa percentuale di riduzione dell’LDL-C del -22,9% e anche nel colesterolo totale (-17,2%) nei valori analizzati sia nei bambini sia negli adolescenti simili a quelli che hanno dimostrato l’efficacia di pravastatina 20 mg negli adulti.
Gli effetti del trattamento con pravastatina nei due gruppi di età erano simili. Il livello medio ottenuto di LDL-C era di 186 mg/dl (4,8 mmol) (intervallo: 67-363 mg/dl [1,7-9,4 mmol/l]) nel gruppo trattato con pravastatina rispetto a 236 mg/dl (6,1 mmol/l) (intervallo: 105-438 mg/dl [2,7-11,3 mmol/l]) nel gruppo placebo. Nei soggetti trattati con pravastatina non si sono riscontrate differenze in nessuno dei parametri endocrini monitorati [ACTH, cortisolo, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradiolo (ragazze) o testosterone (ragazzi)] rispetto al placebo. Non si sono riscontrate differenze di sviluppo, modificazioni del volume testicolare o differenze del punteggio Tanner rispetto al placebo. La potenza di questo studio per determinare una differenza tra i due gruppi di trattamento era bassa. L’efficacia a lungo termine del trattamento con pravastatina nei bambini per ridurre la morbidità e la mortalità nell’età adulta non è stata stabilita.
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Assorbimento:
La pravastatina viene somministrata per via orale nella sua forma attiva. Viene rapidamente assorbita; il picco plasmatico viene raggiunto da 1 a 1,5 ore dopo l’ingestione. In media, il 34% della dose per via orale viene assorbito con biodisponibilità assoluta del 17%. La presenza di cibo nel tratto gastrointestinale porta a una riduzione della biodisponibilità, ma l’effetto ipolipemizzante della pravastatina rimane invariato se assunta con o senza cibo. Dopo l’assorbimento, il 66% della pravastatina subisce una prima estrazione dal circolo a livello epatico, il primo sito d’azione e della sintesi del colesterolo e clearance di colesterolo LDL. Studi condotti in vitro: hanno dimostrato che la pravastatina viene trasportata all’interno degli epatociti in misura molto maggiore che nelle altre cellule. Dato questo sostanziale primo passaggio epatico le concentrazioni plasmatiche di pravastatina hanno un valore predittivo limitato relativamente all’effetto ipolipemizzante. Le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali alle dosi somministrate.
Distribuzione:
Il legame della pravastatina con le proteine plasmatiche è pari a circa il’50%. Il volume di distribuzione è circa 0,5 l/kg. Una piccola quantità di pravastatina passa nel latte materno.
Metabolismo ed eliminazione:
La pravastatina non viene metabolizzata in misura significativa dal citocromo P450 e non sembra neppure essere un substrato o un inibitore della glicoproteina P, ma piuttosto un substrato di altre proteine di trasporto.
Dopo somministrazione orale, il 20% della dose iniziale viene eliminato attraverso l’urina e il 70% attraverso le feci. L’emivita di eliminazione plasmatica della pravastatina per via orale è da 1,5 a 2 ore. Dopo somministrazione endovenosa, il 47% della dose viene eliminato per via renale e il 53% per via biliare e biotrasformazione. Il principale prodotto di degradazione della pravastatina è il metabolita 3-a-idrossi isomero. Questo metabolita possiede un’attività di inibizione dell’HMG-CoA riduttasi da un decimo a un quarantesimo del composto originale.
La clearance sistemica della pravastatina è 0,81 l/h/kg e la clearance renale è 0,38 l/h/kg indicando una secrezione tubulare.
Popolazioni a rischio:
Soggetti pediatrici: i valori medi di Cmax e AUC della pravastatina nei soggetti pediatrici valutati per età e sesso sono risultati simili a quelli osservati negli adulti dopo somministrazione orale di 20 mg.
Insufficienza epatica:
L’esposizione sistemica alla pravastatina e ai suoi metaboliti in pazienti con cirrosi alcolica è aumentata circa del 50% rispetto a pazienti con normale funzione epatica.
Insufficienza renale:
Non sono state osservate modifiche significative in pazienti con lieve insufficienza renale. Tuttavia, l’insufficienza renale grave o moderata può portare a un aumento di due volte dell’esposizione sistemica alla pravastatina e ai suoi metaboliti.
In base a studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità per dosi ripetute e tossicità sulla riproduzione, non ci sono altri rischi per il paziente, diversi da quelli attesi, dovuti al meccanismo d’azione farmacologico.
Studi con dosi ripetute indicano che la pravastatina può indurre vari gradi di epatotossicità e miopatia; in generale, effetti sostanziali su questi tessuti sono stati evidenti solo a dosi 50 volte o più della massima dose nell’uomo in mg/kg.
Negli studi in vitro e in vivo di tossicologia genetica non è stata rilevata alcuna evidenza di potenziale mutageno.
In uno studio di carcinogenesi di due anni condotto su topi utilizzando pravastatina a dosi di 250 e 500 mg/kg/die (≥ 310 volte la dose massima nell’uomo in mg/kg) sono stati rilevati incrementi statisticamente significativi dell’incidenza di carcinomi epatocellulari nei maschi e nelle femmine e, solo nelle femmine, di adenomi polmonari. In uno studio di carcinogenesi condotto per due anni sui ratti, a un dosaggio di 100 mg/kg/die (125 volte la dose massima nell’uomo in mg/kg) è stato dimostrato un aumento statisticamente significativo nell’incidenza di carcinomi epatocellulari, solo nei maschi.
20 mg:
lattosio anidro;
povidone (PVP K-30);
crospovidone;
calcio idrogeno fosfato anidro (E341);
ferro ossido giallo (E172);
sodio stearil fumarato;
cellulosa microcristallina (E460);
croscarmellosa sodica (E466).
40 mg:
lattosio anidro;
povidone (PVP K-30);
crospovidone;
calcio idrogeno fosfato anidro (E341);
giallo chinolina (E104);
blu brillante FCF (E133);
sodio stearil fumarato;
cellulosa microcristallina (E460);
croscarmellosa sodica (E466).
Non applicabile.
2 anni.
Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C.
Conservare nella confezione originale.
20 mg:
Blister in PVC-PE-PVDC/Alu in astucci da 10 compresse.
40 mg:
Blister in PVC-PE-PVDC/Alu in astucci da 14 compresse.
Nessun dettaglio.
Teva Pharma Italia S.r.l. – V.le G. Richard, 7 – 20143 Milano
20 mg compresse 10 compresse – AIC 037517113/M
40 mg compresse 14 compresse – AIC 037517226/M
31/12/2007
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