Pubblicità
PREMIA
PREMIA 0,30 mg + 1,5 mg compresse rivestite
Principi attivi: estrogeni coniugati naturali* 0,3 mg e medrossiprogesterone acetato (MPA) 1,5 mg.
PREMIA 0,45 mg + 1,5 mg compresse rivestite
Principi attivi: estrogeni coniugati naturali* 0,45 mg e medrossiprogesterone acetato (MPA) 1,5 mg.
(*)È una miscela composta da più di 10 estrogeni, che comprende sodio estrone solfato, sodio equilin solfato, sodio 17alfa-diidroequilina solfato, sodio 17alfa-estradiolo solfato, sodio equilenina solfato, sodio 17alfa-diidroequilenina solfato, sodio 17beta-diidroequilina solfato, sodio 17beta-diidroequilenina solfato, sodio 17beta-estradiolo solfato e sodio delta8,9-deidroestrone solfato.
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
Compresse rivestite.
PREMIA è indicato per il trattamento delle seguenti condizioni in donne con utero integro.
Sintomi associati a carenza estrogenica in donne in postmenopausa.
Terapia di seconda scelta per la prevenzione dell’osteoporosi in donne in postmenopausa, ad alto rischio di future fratture che presentano intolleranze o controindicazioni specifiche ad altri farmaci autorizzati per prevenzione dell’osteoporosi.
PREMIA è indicato nelle donne con utero integro dal momento che la terapia con soli estrogeni potrebbe causare iperplasia endometriale e cancro endometriale. Per le pazienti isterectomizzate è appropriata una terapia con solo estrogeno.
La terapia ormonale sostitutiva (TOS) non deve essere iniziata o continuata per prevenire la patologia cardiovascolare o la demenza (vedere “Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”).
I rischi ed i benefici della TOS devono sempre essere attentamente soppesati tenendo anche in considerazione l’insorgenza di rischi con il procedere della terapia (vedere “Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”). In particolare, quando viene preso in considerazione l’uso della TOS in donne che non presentano i sintomi della menopausa, o nel caso di un uso a lungo termine, devono essere prese in considerazione terapie alternative.
Gli estrogeni con o senza progestinici devono essere prescritti alla dose minima efficace e per il minor tempo possibile compatibilmente con gli scopi del trattamento ed i rischi individuali. In assenza di dati comparabili, il rischio associato alla TOS deve essere considerato simile per tutti gli estrogeni e le combinazioni estroprogestiniche.
Pubblicità
Per la prevenzione dell’osteoporosi, deve essere usata la dose minima efficace.
Per l’inizio e la continuazione del trattamento dei sintomi della post-menopausa, deve essere utilizzata la dose minima efficace e per il più breve periodo di tempo (vedere anche sez.4.4).
I rischi ed i benefici della TOS devono sempre essere attentamente soppesati tenendo anche in considerazione l’insorgenza di rischi con il procedere della terapia. In assenza di dati comparabili, il rischio associato alla TOS deve essere considerato simile per tutti gli estrogeni e le combinazioni estroprogestiniche.
La TOS deve essere continuata solo fino a quando il beneficio ottenuto nell’alleviare sintomi clinicamente significativi sia superiore al rischio.
A meno che non ci sia una precedente diagnosi di endometriosi, l’aggiunta di un progestinico non è raccomandata in donne senza utero (vedere“Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso”).
Per la maggior parte delle donne in post-menopausa, la terapia può essere iniziata in qualsiasi momento; tuttavia, in presenza di un ciclo mestruale regolare, è opportuno iniziare il trattamento il primo giorno dell’emorragia.
Per donne che provengono da un’altra TOS continuata combinata, il trattamento può essere iniziato in qualsiasi giorno. Le donne che provengono da una TOS di tipo sequenziale possono iniziare il trattamento il giorno seguente il completamento del ciclo precedente.
Il dosaggio di medrossiprogesterone acetato viene deciso dal medico su base individuale. I fattori che dovrebbero essere presi in considerazione al momento della scelta e dell’aggiustamento del dosaggio di medrossiprogesterone acetato includono l’anamnesi e lo stato clinico della paziente.
Dimenticanza di una compressa:
Se viene dimenticata una compressa, questa deve essere assunta entro 12 ore dal normale orario di assunzione; altrimenti la compressa deve essere gettata e il giorno seguente deve essere assunta la compressa usuale.
La dimenticanza di una o più compresse di PREMIA può aumentare la probabilità che si verifichi un sanguinamento da rottura o uno spotting.
PREMIA è disponibile per uso orale in regime continuativo. Ciò significa assumere 1 compressa di PREMIA 0,45 mg+1,5 mg o PREMIA 0,30 mg+1,5 mg al giorno. Non ci deve essere interruzione tra le confezioni.
Sintomi associati a carenza estrogenica, bisogna scegliere la più bassa dose e il regime terapeutico in grado di controllare i sintomi. Tentativi di interrompere o ridurre gradualmente l’assunzione del farmaco devono essere compiuti ad intervalli che vanno da 3 a 6 mesi.
Per il trattamento di sintomi associati a carenza estrogenica, le pazienti devono cominciare il trattamento con una compressa di PREMIA 0,45mg+1,5 mg al giorno. Le pazienti devono essere periodicamente riesaminate per determinare se il trattamento dei sintomi è ancora necessario (vedere sezione “Esami medici/follow up”).
Prevenzione dell’osteoporosi associata a menopausa, in pazienti con sintomi vasomotori, bisogna iniziare il trattamento con una compressa di PREMIA 0,45 mg+1,5 mg al giorno. In pazienti con pochi o nessun sintomo vasomotore, bisogna iniziare il trattamento con una compressa di PREMIA 0,30 mg+1,5 mg al giorno.
Le pazienti dovrebbero essere esaminate ad intervalli regolari per determinare se la dose di PREMIA deve essere mantenuta, diminuita o aumentata.
Mantenimento/Continuazione/Estensione del trattamento.
Le pazienti dovrebbero essere esaminate ad intervalli regolari per determinare se il trattamento dei sintomi è ancora necessario (vedere sezione “Esami medici/follow up”).
Carcinoma mammario pregresso, sospetto o accertato;
Tumori maligni estrogeno-dipendenti accertati o sospetti (per esempio carcinoma dell’endometrio);
Sanguinamento vaginale non diagnosticato;
Iperplasia endometriale non trattata;
Malattia tromboembolica venosa pregressa idiopatica o in atto (trombosi venosa profonda, embolia polmonare);
Malattia tromboembolica arteriosa in atto o recente (per esempio, ictus, angina, infarto del miocardio);
Epatopatia acuta o anamnesi di epatopatia, fino a quando i test di funzionalità epatica non siano ritornati ai valori normali;
Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti;
Porfiria;
Gravidanza accertata o presunta (vedere paragrafo 4.6 “Gravidanza e allattamento”)
Premia compresse rivestite contiene sia il lattosio che il saccarosio quindi non è adatto per i soggetti con deficit di lattasi, galattosemia o sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio.
Per il trattamento dei sintomi della post-menopausa, la TOS deve essere iniziata solo se i sintomi sono tali da influire negativamente sulla qualità della vita. In tutti i casi, un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici deve essere intrapresa almeno su base annuale e la TOS deve essere continuata solo fino a che i benefici superano i rischi.
La TOS è stata associata ad un aumentato rischio di alcuni tipi di cancro e di patologie cardiovascolari.
La TOS non deve essere cominciata o continuata per prevenire la patologia cardiovascolare o la demenza.
I rischi ed i benefici della TOS devono sempre essere attentamente soppesati tenendo anche in considerazione l’insorgenza di rischi con il procedere della terapia. Gli estrogeni con o senza progestinici devono essere prescritti alla dose minima efficace e per il minor tempo possibile compatibilmente con gli scopi del trattamento ed i rischi individuali. In assenza di dati comparabili, il rischio associato alla TOS deve essere considerato simile per tutti gli estrogeni e le combinazioni estroprogestiniche.
Esami medici/follow up:
Prima di iniziare o riprendere la terapia ormonale sostitutiva (TOS) deve essere effettuata un’anamnesi personale e familiare completa, assieme ad una visita generale e ginecologica approfondita (compreso l’esame delle pelvi e del seno), sulla base dell’anamnesi, controindicazioni e delle avvertenze per l’uso. Durante il trattamento, sono raccomandati controlli periodici la cui natura e frequenza deve essere adattata individualmente (vedere sez. “Tumore al seno” qui di seguito). Alle pazienti deve essere consigliato di riferire al proprio medico qualsiasi cambiamento nel loro seno (vedere il paragrafo “Tumore al seno”). Devono essere eseguite indagini mediche, compresa la mammografia, in conformità con i programmi di controllo attualmente in uso, modificate secondo le necessità cliniche individuali. Nelle donne trattate con terapia ormonale sostitutiva, deve essere effettuata nel tempo una attenta valutazione dei rischi e benefici.
A meno che non ci sia una precedente diagnosi di endometriosi, l’aggiunta di un progestinico non è raccomandata in donne senza utero.
Condizioni che devono essere tenute sotto controllo:
La paziente deve essere tenuta sotto stretto controllo medico qualora si presenti una qualsiasi delle seguenti condizioni, ovvero si sia verificata in precedenza e/o aggravata durante una gravidanza o durante precedenti trattamenti ormonali. Si deve tenere presente che, durante il trattamento con PREMIA, queste condizioni possono ripresentarsi oppure aggravarsi, in particolare:
Leiomioma (fibroidi uterini) o endometriosi.
Storia di o fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito).
Fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, per esempio eredità di primo grado per carcinoma mammario.
Ipertensione (vedere “altre condizioni”).
Malattie epatiche (per esempio, adenoma epatico, emangiomi epatici, storia di ittero colestatico) (vedere “altre condizioni”).
Diabete mellito con o senza interessamento vascolare.
Colelitiasi (vedere “altre condizioni”).
Emicrania o (grave) cefalea.
Lupus eritematoso sistemico.
Storia di iperplasia endometriale (vedere di seguito).
Epilessia.
Asma.
Otosclerosi.
Ci sono, inoltre, possibili rischi che possono essere associati all’uso dei progestinici in regimi estrogeno sostitutivi rispetto a cicli terapeutici con soli estrogeni. Questi comprendono (a) un aumentato rischio di cancro mammario (vedi sezione “Tumore al seno), (b) effetti indesiderati sul metabolismo lipoproteico, (per esempio l’abbassamento delle HDL, l’ aumento delle LDL) e (c) la diminuzione della tolleranza al glucosio.
Indicazioni per un’immediata sospensione del trattamento:
Il trattamento deve essere sospeso nel caso venga scoperta una controindicazione e in alcune situazioni che includono ma non sono limitate a:
tosse inconsueta che inizia improvvisamente;
forte dolore al petto che può irradiarsi al braccio sinistro;
improvvisa mancanza di respiro;
mal di testa o attacco di emicrania inconsueto, grave-forte, prolungato;
parziale o totale perdita della vista o sdoppiamento della vista;
eloquio inceppato o incapacità di parlare;
improvvise alterazioni dell’udito, dell’odorato e del gusto;
senso di vertigine o svenimento;
debolezza o intorpidimento di qualunque parte del corpo;
forte dolore addominale;
forte dolore o gonfiore di una gamba;
ittero o deterioramento della funzionalità epatica;
aumento significativo della pressione sanguigna;
gravidanza.
Carcinoma endometriale e iperplasia endometriale:
L’aggiunta di un progestinico alla terapia ormonale con soli estrogeni (ERT) ha dimostrato una riduzione del rischio di iperplasia endometriale, che potrebbe essere un precursore del cancro endometriale.
Il rischio di iperplasia e carcinoma endometriale è aumentato quando gli estrogeni vengono somministrati da soli per un periodo di tempo prolungato (vedere sez. 4.8).
Per ridurre, ma non eliminare, questo rischio, è pertanto essenziale associare nelle donne non isterectomizzate la terapia a base di estrogeni con un progestinico almeno per 12 giorni per ciclo.
In un sottogruppo del WHI (vedere paragrafo Farmacodinamica), non è stato osservato alcun aumento nel rischio di carcinoma endometriale, rispetto al placebo, dopo un tempo medio di 5,6 anni di trattamento con la combinazione estrogeno/progestinici.
È importante la vigilanza clinica di tutte le donne che assumono combinazioni estro/ progestiniche. Bisogna istituire misure diagnostiche adeguate, che comprendono prelievi endometriali quando è indicato, affinché siano escluse patologie maligne in tutti i casi di sanguinamento vaginale persistente o ricorrente anormale non diagnosticato.
Emorragie da rottura o spotting possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento. Se l’emorragia da rottura o spotting si verifica dopo un certo periodo di tempo dall’inizio del trattamento oppure continua dopo la sospensione del trattamento, deve essere informato il proprio medico e accertata la causa, anche mediante biopsia endometriale, per escludere un tumore maligno dell’endometrio.
Tumore al seno:
In alcuni studi l’ uso prolungato della ERT (Terapia Estrogenica Sostituiva) e della TOS è stato associato ad un aumentato rischio di carcinoma mammario.
Uno studio clinico randomizzato placebo-controllato, il Women’s Health Initiative Study (WHI), e altri studi epidemiologici, incluso il Million Women Study (MWS), hanno riportato un aumentato rischio di carcinoma mammario in donne che hanno assunto per diversi anni, estrogeni, combinazioni estrogeno-progestiniche o tibolone per la terapia ormonale sostitutiva (vedere “Effetti indesiderati”).
In particolare dallo studio WHI emerge che, a seguito del trattamento con estrogeni più progestinici, i tumori invasivi al seno erano più grandi ed erano diagnosticati ad uno stadio più avanzato nel gruppo con la terapia attiva rispetto a quelli nel gruppo placebo.
Altri studi epidemiologici (non necessariamente comprendenti Premia) hanno riportato un rischio aumentato di carcinoma mammario in donne che assumevano estrogeni o la combinazione estrogeni /progestinici come TOS per diversi anni. L’eccesso di rischio aumentava con la durata di utilizzo e sembrava tornare ai valori basali nel corso di circa 5 anni dopo l’interruzione del trattamento. Questi studi indicano inoltre che il rischio di carcinoma mammario è maggiore e si presenta in maniera più precoce con la terapia combinata estrogeno/progestinica rispetto alla terapia con soli estrogeni.
Nello studio MWS, il rischio relativo di carcinoma mammario con gli estrogeni coniugati naturali o con l’estradiolo era superiore quando veniva aggiunto un progestinico, sia in regime sequenziale sia in regime continuo ed indipendentemente dal progestinico utilizzato.
Non ci sono prove sulla differenza di rischio per le diverse vie di somministrazione.
La TOS, specialmente il trattamento combinato estrogeno-progestinico, aumenta la densità delle immagini mammografiche, il che potrebbe influire negativamente sulla rilevazione radiologica del carcinoma mammario.
Lo studio di coorte (Million Women Study) con donne che assumevano vari tipi di terapie ormonali ha suggerito, con un valore limite di significatività, un aumentato rischio di mortalità dovuto al carcinoma mammario in donne utilizzatrici rispetto alle non utilizzatrici.
Studi che hanno valutato vari tipi di formulazioni della TOS non hanno mostrato variazioni significative nel rischio di carcinoma della mammella tra le formulazioni indipendentemente dai componenti estro/progestinici, dal dosaggio, dal regime o dalla via di somministrazione.
L’utilizzo di estrogeni da soli e di estrogeni più progestinici è stato riportato risultare in un aumento di mammografie anormali richiedenti ulteriori indagini.
Tutte le donne devono sottoporsi ad esami del seno annuali presso una struttura sanitaria e devono fare l’autoesame della mammella ogni mese. Inoltre una mammografia deve essere programmata sulla base dell’età della paziente e dei fattori di rischio e dei risultati di precedenti mammografie.
Cancro dell’ovaio:
In alcuni studi epidemiologici una TOS a base di soli estrogeni di lunga durata (almeno 5-10 anni ) in donne isterectomizzate è risultata associata ad un aumentato rischio di carcinoma ovarico.
Altri studi epidemiologici non hanno trovato questa associazione. L’analisi dei dati del WHI ha suggerito che la terapia estro/progestinica possa aumentare il rischio di carcinoma dell’ovaio.
Eventi tromboembolici arteriosi e venosi:
La TOS è stata associata ad un aumentato rischio di infarto del miocardio (IM) cosi come ictus, trombosi venosa ed embolia polmonare (EP) .
La ERT è stata associata ad un aumentato rischio di ictus e trombosi venosa profonda.
Le pazienti con fattori di rischio per disturbi trombotici devono essere tenute sotto stretto controllo.
Tromboembolia venosa:
La TOS è associata ad un rischio relativo più elevato di sviluppare una tromboembolia venosa (TEV), cioè trombosi venosa profonda o embolia polmonare.
Uno studio clinico randomizzato controllato e diversi studi epidemiologici evidenziano, in donne sottoposte a TOS, un aumento del rischio di 2-3 volte rispetto alle donne non utilizzatrici di TOS. In quest’ ultime si stima che il numero di casi di tromboembolismo venoso che si verificheranno in un periodo di 5 anni sia di circa 3 casi per 1000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni, e di 8 per 1000 donne di età compresa tra 60 e 69 anni. Si stima che in donne sane che facciano uso di TOS per 5 anni il numero di casi addizionali di tromboembolismo venoso su un periodo di 5 anni sia di 2-6 casi (miglior stima=4) per 1000 donne di età 50-59 anni e 5-15 casi (miglior stima=9) per 1000 donne di età 60-69 anni. Il verificarsi di tali eventi è più probabile nel primo anno di TOS che negli anni successivi. Nel sottostudio del WHI che prevedeva il trattamento di estrogeni più progestinici, l’aumento di rischio TEV era osservato durante il primo anno e persisteva.
Fattori di rischio generalmente riconosciuti per la TEV comprendono storia personale o familiare, grave obesità (Indice Massa Corporea > 30 kg/m² ) e lupus eritematoso sistemico (LES). Non vi è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nella TEV.
Pazienti con storia di TEV o trombofilia nota hanno un rischio aumentato di TEV e la terapia ormonale sostitutiva può aumentare questo rischio. Occorre eseguire una approfondita anamnesi personale o familiare per escludere una eventuale predisposizione a fenomeni trombofilici.
Fino a quando non venga effettuata una valutazione completa dei fattori trombofilici l’uso di TOS è controindicato in queste pazienti.
Il rischio di TEV può essere temporaneamente aumentato in seguito a immobilizzazione prolungata, grave trauma o interventi chirurgici maggiori. Come in tutti i pazienti in fase post-operatoria, deve essere prestata un’attenzione scrupolosa all’applicazione di misure di profilassi atte a prevenire la TEV conseguente ad intervento chirurgico. Nei casi in cui è prevedibile una immobilizzazione prolungata a seguito di intervento chirurgico elettivo, in particolare addominale o ortopedico agli arti inferiori, deve essere presa in considerazione una temporanea sospensione della terapia ormonale sostitutiva 4-6 settimane prima dell’intervento. La terapia non deve essere ripresa finchè la donna non abbia recuperato completamente la mobilità.
Se si manifesta TEV dopo aver iniziato la terapia, il farmaco deve essere sospeso. Le pazienti devono essere avvisate di contattare immediatamente il proprio medico in caso di potenziali sintomi di tromboembolia (per esempio, gonfiore doloroso ad una gamba, improvviso dolore al petto, dispnea).
Patologia cardiaca coronarica (CAD):
Gli studi randomizzati controllati non evidenziano alcun beneficio cardiovascolare con l’uso continuato di estrogeni coniugati combinati con medrossiprogesterone acetato (MPA). Due ampi studi clinici (WHI e HERS cioè Heart and Estrogens/progestin Replacement study) hanno mostrato un possibile aumentato rischio di morbidità cardiovascolare nel primo anno di utilizzo e nessun beneficio complessivo. Una tendenza verso la diminuzione del rischio relativo era riportata dal secondo al quinto anno.
Nessun beneficio cardiovascolare è stato osservato in donne in post menopausa con patologia cardiaca documentata (n=2.763, età media 66,7 anni) uno studio clinico controllato sulla prevenzione secondaria della malattia cardiovascolare (Heart and Estrogens/progestin Replacement study-HERS) in seguito a trattamento con estrogeni equini coniugati più il medrossiprogesterone acetato.
Per altri prodotti di TOS ci sono solo dati limitati derivanti da studi controllati randomizzati che prendono in esame gli effetti sulla morbilità e mortalità cardiovascolare. Pertanto, non è certo se queste osservazioni si estendano anche ad altri prodotti TOS.
Ictus:
Uno studio clinico randomizzato controllato di grandi dimensioni (WHI-trial) mostra come risultato secondario, un aumentato rischio di ictus in donne sane durante trattamento con estrogeni coniugati combinati con MPA in regime continuo. L’aumento del rischio era osservato dopo il primo anno e persisteva.
Per le donne che non assumono TOS si stima che il numero di casi di ictus che si verificheranno in un periodo di 5 anni sia di circa 3 casi per 1000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni, e di 11 per 1000 donne di età compresa tra 60 e 69 anni. Si stima che per donne che facciano uso di estrogeni coniugati e MPA per 5 anni il numero di casi addizionali sia di 0-3 casi (miglior stima=1) per 1000 donne di 50-59 anni e 1-9 casi (miglior stima=4) per 1000 donne di 60-69 anni.
Non è noto se l’aumentato rischio si estenda anche ad altri prodotti TOS.
Demenza:
Nel Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS), uno studio ancillare del WHI, una popolazione di 4.532 donne di età compresa tra i 65 ed i 79 anni è stata randomizzata a ricevere CEE + MPA (0,625 mg/2,5 mg al giorno) o placebo. In una seconda popolazione del WHIMS, 2.947 donne isterectomizzate, di età compresa tra i 65 ed i 79 anni, sono state randomizzate a ricevere CEE (0,625 mg al giorno) o placebo. Dopo un follow-up medio di quattro anni, è stato riportato un rischio relativo di probabile demenza pari a 2,05 (95% CI 1,21-3, 48) nel gruppo trattato con estrogeni più progestinici rispetto al placebo. Nel gruppo trattato con soli estrogeni, dopo un follow-up medio di 5,2 anni, è stato riportato un rischio relativo di probabile demenza pari a 1,49 (95% CI 0,83-2,66) rispetto al placebo. Quando sono stati combinati i dati provenienti dalle due popolazioni ,come pianificato nel protocollo WHIMS, il rischio relativo totale di demenza probabile era di 1,76 (95% CI 1,19-2,60). Poiché lo studio è stato condotto su donne di età compresa tra i 65 ed i 79 anni di età, non è noto se tali risultati siano applicabili anche a donne in post-menopausa più giovani.(vedere anche “Uso geriatrico”).
Altre condizioni:
È stata riportata trombosi vascolare della retina in pazienti che assumevano estrogeni. Interrompere la terapia in attesa di un esame se c’è una improvvisa parziale o completa perdita della vista o una improvvisa manifestazione di proptosi, diplopia o emicrania. Se un esame rivela papilledema o lesioni vascolari della retina, bisogna interrompere la terapia.
Gli estrogeni possono provocare ritenzione idrica; pertanto, le pazienti affette da disfunzioni cardiache o renali devono essere tenute sotto stretto controllo medico. Pazienti con insufficienza renale terminale devono essere tenute sotto stretto controllo medico, dato che ci si aspetta un incremento dei livelli dei principi attivi presenti in Premia.
In un piccolo numero di casi, considerevoli aumenti della pressione sanguigna durante la terapia estrogeno sostitutiva sono stati attribuiti a reazioni idiosincrasiche agli estrogeni.
In uno studio clinico esteso, randomizzato, controllato con placebo non è stato riscontrato un effetto generalizzato della terapia estrogeno sostitutiva sulla pressione sanguigna.
Gli estrogeni/progestinici possono essere scarsamente metabolizzati in pazienti con danno della funzionalità epatica.
Per pazienti con un’anamnesi di ittero colestatico associato ad un passato utilizzo di estrogeni o alla gravidanza, bisogna prestare attenzione e in caso di ricorrenza, la terapia deve essere interrotta.
È stato riportato un aumento da 2 a 4 volte del rischio di patologia colecistica che richiede un intervento chirurgico nelle donne che assumono ERT/TOS.
Donne con pregressa ipertrigliceridemia devono essere tenute sotto stretto controllo medico durante la terapia estrogenica o la terapia ormonale sostitutiva poiché, durante il trattamento con estrogeni, in donne affette da questa condizione sono stati descritti casi rari di aumenti massivi di trigliceridi plasmatici che hanno determinato pancreatite.
Gli estrogeni devono essere utilizzati con cautela nelle pazienti con ipocalcemia grave.
Gli estrogeni aumentano i livelli di globulina legante l’ormone tiroideo (TBG), il che comporta un aumento dell’ormone tiroideo totale in circolo, come risulta dai valori della proteina che lega la iodina (PBI), livelli del T4 (metodo su colonna o dosaggio radioimmunologico) o livelli del T3 (dosaggio radioimmunologico). L’uptake della resina di T3 è diminuito, riflettendo l’elevata TBG. Le concentrazioni di T4 e T3 liberi rimangono invariate. Le pazienti che dipendono dalla terapia sostitutiva dell’ormone tiroideo possono aver bisogno di dosi maggiori per mantenere i livelli dell’ormone tiroideo libero in un range accettabile. Altre proteine leganti possono risultare elevate nel siero, per esempio la corticoglobulina (CBG), la globulina legante l’ormone sessuale (SHBG), il che comporta, rispettivamente, un aumento dei corticosteroidi e degli ormoni sessuali in circolo. Le concentrazioni di ormone libero o biologicamente attivo rimangono inalterate. Altre proteine del plasma possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina).
Uso geriatrico:
Del numero totale di soggetti del sottogruppo del Women’s Health Initiative (WHI) trattato con estrogeni coniugati in combinazione con il medrossiprogesterone acetato, il 44% (n=7320) aveva un’età compresa tra 65 e 74 anni, mentre il 6,6% (n=1095) aveva più di 75 anni (vedere paragrafo “Proprietà Farmacodinamiche, Informazioni dagli Studi Clinici”). C’era un rischio relativo maggiore di ictus e di tumore al seno invasivo nelle donne di 75 anni ed oltre rispetto a soggetti più giovani.
In donne di età maggiore di 75 anni, l’aumentato rischio di ictus non-fatale e di tumore invasivo al seno osservato nel gruppo di combinazione estrogeni più progestinici rispetto al gruppo placebo era di 75 vs 24 per 10.000 anni-donna e di 52 vs 12 per 10.000 anni-donna, rispettivamente.
La seconda popolazione del WHIMS che comprendeva 4.532 donne di 65 anni di età ed oltre, è stata seguita per una media di 4 anni, l’82% (n=3.729) era di età compresa fra 65 e 74 anni, mentre il 18% (n=803) aveva 75 anni ed oltre. La maggior parte delle donne (80%) non aveva mai fatto uso di TOS.
Dopo un follow up medio di quattro anni,il rischio assoluto di sviluppare una probabile demenza con la terapia estrogeno/progestinica era di 45 casi per 10,000 anni donna rispetto ai 22 casi per 10,000 anni donna del gruppo placebo (RR 2,05, 95% CI 1,21-3,48) (vedere il paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso-Demenza”).
Tenere il medicinale fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.
Links sponsorizzati
Il metabolismo degli estrogeni e dei progestinici può essere aumentato dall’uso concomitante di sostanze note per il loro effetto di induzione degli enzimi che metabolizzano i farmaci, in modo specifico il citocromo P450, come gli anticonvulsivanti (per esempio fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) e gli anti-infettivi (per esempio, rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).
Ritonavir e nelfinavir, nonostante siano conosciuti come forti inibitori, mostrano, al contrario, proprietà induttive quando vengono usati contemporaneamente ad ormoni steroidei. I preparati a base di erbe come l’Hypericum Perforatum possono causare induzione di enzimi responsabili del metabolismo degli estrogeni e dei progestinici. Sono stati riportati sanguinamenti vaginali e vampate in pazienti che assumevano ERT/TOS e l’Hypericum Perforatum.
Gli inibitori del CYP3A4 come la cimetidina, l’eritromicina, e il ketoconazolo possono aumentare le concentrazioni plasmatiche del 17beta-estradiolo e possono determinare effetti collaterali.
Clinicamente, un aumentato metabolismo degli estrogeni e dei progestinici può ridurre l’effetto e portare a cambiamenti nel profilo di sanguinamento uterino.
PREMIA non è indicato in gravidanza. In caso di gravidanza durante il trattamento con PREMIA, il trattamento deve essere interrotto immediatamente (vedere anche paragrafo “Controindicazioni”).
Dati clinici su gravidanze esposte non indicano effetti avversi di PREMIA sul feto. I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici disponibili sull’esposizione accidentale del feto a combinazioni di estrogeni con altri progestinici non indicano effetti teratogeni o fetotossici.
Allattamento:
PREMIA non è indicato durante l’allattamento.
PREMIA non dovrebbe influenzare la capacità di guidare e usare macchinari.
Durante il primo anno del Women’s Health, Osteoporosis, Progestin, Estrogen Study (HOPE), un totale di 2.805 donne in postmenopausa sono state assegnate casualmente ad uno degli 8 bracci del trattamento, 348 pazienti erano nel braccio con 0,625 mg estrogeni coniugati/MPA 2,5 mg. Gli eventi avversi più frequentemente riferiti, verificatisi in oltre il 10 % dei pazienti durante lo studio clinico di fase III sono stati cefalea, dolore addominale e sanguinamento irregolare. Nel primo anno dello studio HOPE, un totale di 2.805 donne in postmenopausa sono state assegnate casualmente ad uno degli 8 bracci, 331 pazienti erano nel braccio con 0,45 mg estrogeni coniugati/MPA 1,5 mg. Gli eventi avversi più frequentemente riferiti, verificatisi in oltre il 10 % dei pazienti durante lo studio clinico di fase III sono stati cefalea, dolore addominale e dolore al seno.
| Sistema/Organo | Comuni ≥ 1% e <10% | Non comuni ≥ 0,1% e <1% | Rari ≥ 0,01% e <0,1% | Molto Rari < 0,01% |
| Disturbi del sistema riproduttivo e del seno | Emorragia da rottura/ dismenorrea, spotting, dolorabilità al tatto, ingrossamento, secrezione mammaria | Cambiamenti nel flusso mestruale, cambiamenti nell’eversione cervicale e nella secrezione | Galattorrea, aumento di dimensioni dei leiomiomi uterini. | Iperplasia endometriale |
| Disturbi dell’apparato gastrointestinale | | Nausea, gonfiore, dolore addominale | Vomito, pancreatite | |
| Disturbi del sistema nervoso | | Ansia, capogiri, cefalea (compresa emicrania) | Peggioramento dell’epilessia | Peggioramento della corea |
| Disturbi del tessuto muscolo scheletrico, connettivo e delle ossa | Artralgie, crampi alle gambe | | | |
| Disturbi psichiatrici | Depressione | Cambiamenti nella libido, disturbi dell’umore, demenza | Irritabilità | |
| Disturbi vascolari | | Tromboflebite superficiale, trombosi venosa, embolia polmonare, ictus | | |
| Disturbi generali e del sito di somministrazione | Edema | | | |
| Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo | | Acne, alopecia, prurito | Cloasma/melasma irsutismo, rash | Eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare*** |
| Disturbi epato-biliari | | Malattia della cistifellea | | Ittero colestatico |
| Infezioni ed infestazioni | Vaginite | Candidiasi vaginale | | |
| Neoplasie benigne e maligne (inclusi cisti e polipi) | | Carcinoma mammario* | Cancro dell’ovaio, cambiamenti fibrocistici del seno | Carcinoma endometriale **, ingrossamento degli emangiomi epatici |
| Disturbi del sistema immunitario | | | Orticaria, angioedema, reazioni anafilattiche/anafilattoidii | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | | | Intolleranza al glucosio | Peggioramento della porfiria, ipocalcemia |
| Disturbi dell’apparato visivo | | Intolleranza alle lenti a contatto | | Trombosi vascolare retinica |
| Disturbi cardiaci | | Infarto del miocardio | | |
| Disturbi del sistema respiratorio, del torace e del mediastino | | | Peggioramento dell’asma | |
Ancora in fase di accertamento sono: variazioni di peso (aumento o diminuzione), aumento dei trigliceridi, aumento nella pressione sanguigna.
*Carcinoma mammario
In accordo ai risultati di un ampio numero di studi epidemiologici e di uno studio randomizzato placebo-controllato, the Women Health Initiative (WHI), il rischio complessivo di cancro mammario aumenta con l’aumento della durata della TOS nelle donne che la stanno utilizzando o l’hanno utilizzata di recente.
Per la terapia ormonale sostitutiva con solo estrogeni, la stima di rischio relativo (RR) risultante da una rianalisi dei dati originali derivanti da 51 studi epidemiologici (nei quali più dell’80% delle terapie ormonali sostitutive erano terapie con solo estrogeni) e dai dati del Million Women Study (MWS) sono simili a 1,35 (95% CI 1,21-1,49) e 1,30 (95% CI 1,21-1,40) rispettivamente.
Per la terapia ormonale sostitutiva combinata con estrogeni e progestinici, diversi studi epidemiologici hanno riportato un rischio complessivo superiore di cancro mammario rispetto agli estrogeni da soli.
Lo studio MWS ha riportato che, rispetto alle donne che non hanno mai utilizzato terapie ormonali sostitutive, l’utilizzo di vari tipi di terapie ormonali sostitutive combinate estrogeno-progestiniche è stato associato ad un più alto rischio di carcinoma mammario (RR=2,00, 95% CI 1,88-2,12) rispetto all’uso di estrogeni da soli (RR= 1,30, 95% CI 1,21-1,40) o all’uso di tibolone (RR= 1,45, 95% CI 1,25-1,68).
Lo studio WHI ha riportato, rispetto al placebo, un rischio stimato di 1,24 (95% CI 1,01-1,54) dopo 5,6 anni di utilizzo di TOS combinata estrogeno-progestinica (Estrogeni coniugati naturali + medrossiprogesterone acetato) in tutte le utilizzatrici.
Il rischio assoluto calcolato dagli studi clinici MWS e WHI è presentato di seguito.
Lo studio MWS ha stimato, dall’incidenza media conosciuta di carcinoma mammario nei paesi sviluppati che:
per donne che non utilizzano TOS, ci si aspetta una diagnosi di cancro mammario in 32 donne ogni 1000 tra i 50 ed i 64 anni di età.
per 1000 donne che utilizzano TOS o la hanno utilizzata recentemente, il numero di casi addizionali durante il corrispondente periodo sarà:
Per le utilizzatrici di terapia sostitutiva con solo estrogeni:
tra 0 e 3 (miglior stima=1,5) per 5 anni di utilizzo;
tra 3 e 7 (miglior stima=5) per 10 anni di utilizzo.
Per le utilizzatrici di terapia sostitutiva combinata estrogeno-progestinica:
tra 5 e 7 (miglior stima=6) per 5 anni di utilizzo;
tra 18 e 20 (miglior stima=19) per 10 anni di utilizzo.
Lo studio WHI ha stimato che dopo 5.6 anni di follow-up di donne di età compresa tra 50 e 79 anni, 8 casi addizionali di carcinoma mammario invasivo dovrebbero essere dovuti alla TOS combinata estrogeno-progestinica (Estrogeni coniugati naturali+medrossiprogesterone acetato) per 10.000 anni donna.
In accordo ai calcoli derivanti dai dati clinici, si stima che
Per 1000 donne nel gruppo placebo, circa 16 casi di carcinoma mammario invasivo dovrebbero essere diagnosticati in 5 anni.
Per 1000 donne che utilizzano la TOS combinata estrogeno-progestinica (estrogeni coniugati naturali+medrossiprogesterone acetato) il numero di casi addizionali dovrebbe essere tra 0 e 9 (miglior stima=4) per 5 anni di utilizzo.
Il numero di casi addizionali di carcinoma mammario in donne che utilizzano TOS è largamente similare per le donne che iniziano la TOS indipendentemente dall’età di inizio (tra 45 e 65 anni di età) (vedere paragrafo 4.4).
**Carcinoma endometriale:
In donne con utero intatto, il rischio di iperplasia endometriale e carcinoma endometriale aumenta con l’aumento della durata dell’utilizzo di soli estrogeni. In accordo ai dati derivanti dagli studi epidemiologici, la miglior stima del rischio è che per le donne che non utilizzano la TOS, ci si aspetta di avere una diagnosi di carcinoma endometriale, tra i 50 ed i 65 anni di età, in circa 5 donne ogni 1000. In funzione della durata del trattamento e della dose di estrogeni, l’aumento di rischio di carcinoma endometriale riportato tra le utilizzatrici di soli estrogeni varia da due a 12 volte di più rispetto alle non utilizzatrici. L’aggiunta del progestinico alla terapia con solo estrogeni riduce notevolmente questo aumentato rischio.
***questo effetto collaterale è stato riportato in generale in associazione con estroprogestinici.
Links sponsorizzati
I sintomi di sovradosaggio da prodotti contenenti estrogeni ad oggi noti includono nausea, vomito, tensione mammaria, stordimento, dolore addominale, sonnolenza/fatica; può verificarsi sanguinamento vaginale da sospensione.
Non sono noti antidoti ed un ulteriore trattamento se necessario deve essere sintomatico.
Categoria farmacoterapeutica: Progestinici ed estrogeni in associazione, codice ATC: G03FA12
Gli estrogeni coniugati naturali sono una miscela di estrogeni ottenuti esclusivamente da fonti naturali, associati in modo da costituire la composizione media degli estrogeni contenuti nelle urine di giumente gravide.
I principi attivi sono principalmente esteri solfati di estrone, equilino solfato e 17 alpha/beta estradiolo. Rimpiazzano la perdita di produzione estrogenica nelle donne in menopausa ed alleviano i sintomi menopausali. Gli estrogeni prevengono la perdita di tessuto osseo che segue la menopausa o l’ovariectomia.
Il medrossiprogesterone acetato è un derivato sintetico del 17-OH progesterone.
Gli estrogeni sono importanti per lo sviluppo e il mantenimento dell’apparato urogenitale femminile e dei caratteri sessuali secondari. Essi favoriscono la crescita e lo sviluppo della vagina, dell’utero e delle tube di Falloppio e lo sviluppo delle ghiandole mammarie. Indirettamente essi contribuiscono alla formazione dello scheletro, al mantenimento del tono e della elasticità dell’apparato urogenitale, ai cambiamenti delle epifisi delle ossa lunghe che permettono la crescita puberale e il suo completamento, alla crescita pilifera ascellare e pubica, alla pigmentazione dei capezzoli e dei genitali. Man mano che la donna si avvicina alla menopausa, il numero dei follicoli nelle ovaie diminuisce ed i livelli di ormone follicolo-stimolante (FSH) aumentano. I livelli di estradiolo diminuiscono e l’estrogeno dominante nella postmenopausa è l’estrone che è prodotto perifericamente. Verso la fine del periodo perimenopausale l’ormone luteinizzante (LH) inizia ad aumentare. Infine l’endometrio cessa di proliferare soprattutto a causa dei bassi livelli medi degli estrogeni e si instaura l’amenorrea permanente.
La cessata secrezione di estradiolo da parte delle ovaie provoca in molte donne disturbi vasomotori e della termoregolazione, disturbi del sonno così come una progressiva ipotrofia dell’apparato urogenitale.
Un effetto a lungo termine della carenza estrogenica è l’osteoporosi (perdita di massa ossea) ed un aumento dell’incidenza delle malattie cardiovascolari.
Gli effetti farmacologici degli estrogeni coniugati sono infatti simili a quelli degli estrogeni endogeni. Nei tessuti bersaglio gli estrogeni entrano nella cellula e determinano la sintesi di specifico RNA e specifiche proteine.
Poiché gli estrogeni promuovono la crescita dell’endometrio, i loro effetti se non contrastati con un progestinico aumentano il rischio di iperplasia endometriale e cancro. Pertanto l’aggiunta di un progestinico riduce, ma non elimina, il rischio indotto dalla terapia estrogenica di iperplasia endometriale in donne non isterectomizzate.
Informazioni dagli studi clinici
Sollievo dei sintomi da carenza estrogenica e profili di sanguinamento
In uno studio clinico di 1 anno (n=2.808), sono stati presi in esame i sintomi vasomotori per valutare l’efficacia durante le prime 12 settimane di trattamento in un sottogruppo di donne sintomatiche (n=241) che avevano giornalmente almeno 7 vampate di calore moderate o gravi oppure 50 vampate di calore moderate o gravi durante la settimana prima della randomizzazione. Premelle 0,625 mg/2,5 mg si è dimostrato statisticamente migliore del placebo nelle settimane 4, 8 e 12 per il sollievo sia della frequenza che della gravità dei sintomi vasomotori da moderati a gravi.
In 2 studi clinici, l’incidenza di amenorrea (nessun sanguinamento o spotting) è aumentata nel tempo in donne trattate con Premelle 0,625 mg/2,5 mg. L’amenorrea è stata osservata nel 68% delle donne nel ciclo 6 e nel 77% delle donne nel ciclo 12. Emorragie da rottura e/o spotting sono comparsi nel 48% delle donne durante i primi 3 mesi e nel 24% delle donne durante i mesi 10 e 12 di trattamento.
Lo studio denominato Women’s Health Initiative (WHI) ha arruolato approssimativamente 27.000 donne in menopausa, in predominanza sane, per stabilire i rischi ed i benefici dell’uso a lungo termine dell’ERT (estrogeni-coniugati equini da soli [0,625 mg al giorno]) e della TOS (estrogeni-coniugati equini più medrossiprogesterone acetato[0,625 mg/2,5 mg al giorno]) in comparazione con il placebo. L’obiettivo primario dello studio era la valutazione dell’incidenza di patologia cardiaca coronarica (CHD, infarto del miocardio non fatale, infarto del miocardio silente e morte per CHD). L’obiettivo primario di sicurezza era l’incidenza del carcinoma mammario invasivo .Il sottostudio che prevedeva il trattamento con estrogeni più progestinici è stato interrotto prematuramente, in base ad una regola di interruzione predefinita. Dopo un follow up medio di 5,2 anni di trattamento, infatti, il rischio aumentato di cancro mammario e di eventi cardiovascolari, superava i benefici specifici (come la riduzione del cancro del colon retto e di frattura dell’anca). I risultati del sottostudio del WHI che prevedeva il trattamento con estrogeni più un progestinico e comprendente 16.608 donne (età media 63 anni, dai 50 ai 79 anni; 83,9% di razza bianca, 6,8% di razza nera, 5,4% di razza ispanica 3,9% di altra razza) per un periodo medio di follow up di 5,6 anni sono riportati nella tabella qui sotto.
| RISCHIO RELATIVO ED ASSOLUTO RIPORTATO NEL SOTTOSTUDIO WHI CHE PREVEDEVA IL TRATTAMENTO CON ESTROGENI PIU’ PROGESTINICI DOPO UNA MEDIA DI 5.6 ANNIa |
| Evento | Rischio relativo TOS verso Placebo (n95% CI*b ) | TOS N=8.506 | Placebo N=8.102 |
| Rischio assoluto per 10.000 anni persona |
| Eventi CHD Infarto del miocardio non fatale Morti per CHD | 1,24( 1,00-1,54) 1,28 (1,00-1,63 ) 1,10 (0,70-1,75) | 39 31 8 | 33 25 8 |
| Ictus totali Ictus ischemico | 1,31(1,02-1,68) 1,44 (1,09-1,90) | 31 26 | 24 18 |
| Trombosi venosa profonda | 1,95( 1,43-2,67) | 26 | 13 |
| Embolia polmonare | 2,13 (1,45-3,11) | 18 | 8 |
| Cancro mammario invasivo c | 1,24 (1,01-1,54) | 41 | 33 |
| Cancro del colon retto invasivo | 0,56 (0,38-0,819) | 9 | 16 |
| Cancro dell’endometrio | 0,81 (0,48-1,369) | 6 | 7 |
| Cancro cervicale | 1,44(0,47-4,42) | 2 | 1 |
| Frattura dell’anca | 0,67 (0,47-0,969) | 11 | 16 |
| Frattura delle vertebre | 0,65(0,46-0,92) | 11 | 17 |
| Frattura del braccio inferiore/polso | 0,71 (0,59 –0,85) | 44 | 62 |
| Fratture totali | 0,76 (0,69-0,83) | 152 | 199 |
a I risultati si basano su dati aggiudicati centralmente.I dati sulla mortalità non erano parte dei dati aggiudicati;tuttavia i dati a 5.2 anni di follow up non mostravano differenza tra i gruppi in termini di mortalità per qualunque causa (RR 0,98, 95% nCI 0,82-1,18
b Intervalli di confidenza nominali non aggiustati per osservazioni multiple e comparazioni multiple.
c Comprende il cancro mammario metastatico e non metastatico con l’eccezione del cancro mammario in situ.
Women’s Health Initiative Memory Study
Nel Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS), uno studio ancillare del Women’s Health Initiative (WHI) una popolazione di 4.532 donne di età compresa tra i 65 e i 79 anni è stata randomizzata a ricevere un trattamento CEE più MPA (0,625 mg/2,5 mg al giorno) oppure placebo.
In una seconda popolazione del WHIMS, 2.947 donne isterectomizzate,di età compresa tra i 65 ed i 79 anni, è stata randomizzata a ricevere un trattamento di CEE (0,625 mg/al giorno) oppure placebo. Dopo un follow up medio di quattro anni, un rischio relativo di 2.05 (95% CI 1,21-3,48) di demenza probabile era riportato nel gruppo trattato con estrogeni e progestinici rispetto al gruppo trattato con placebo.
Nel gruppo ricevente soli estrogeni, dopo un follow up medio di 5,2 anni, era riportato un rischio relativo di 1,49 (95% CI 0,83-2,66) di una demenza probabile rispetto al gruppo trattato con placebo.
Links sponsorizzati
I dati ricavati da uno studio di interazione farmaco-farmaco che comprende estrogeni equini coniugati e medrossiprogesterone acetato indicano che le proprietà farmacocinetiche di entrambi i farmaci non sono alterate quando i farmaci vengono somministrati insieme. Altri studi clinici sulle interazioni farmaco-farmaco non sono stati condotti con estrogeni equini coniugati.
La somministrazione continua a lungo termine di estrogeni naturali e sintetici in alcune specie animali aumenta la frequenza di carcinomi del seno, della cervice, della vagina e del fegato.
In uno studio della durata di due anni in cui ratti femmine furono sottoposte a dosaggi orali di medrossiprogesterone acetato fino a 5.000 mcg/Kg/giorno nella dieta (50 volte maggiori - sulla base dei valori di AUC - dei livelli osservati in donne che prendevano 10 mg di medrossiprogesterone acetato), si è verificato un aumento dose-correlato di tumori delle cellule delle insule pancreatiche (adenomi e carcinomi). L’incidenza di tumore del pancreas risultò aumentata con dosaggi di 1.000 e 5.000 mcg/Kg/giorno, ma non con 200 mcg/Kg/giorno.
L’attività cortisonica del medrossiprogesterone acetato a questi alti dosaggi si pensa possa aumentare il glucosio sierico nei ratti; tale aumento stimola per reazione le cellule beta delle insule pancreatiche a produrre insulina. Si pensa che questa stimolazione ripetuta causi i tumori nei ratti. E’ improbabile che lesioni similari si verifichino nell’uomo poichè la dose è 1/50, in base ai valori AUC, di quella utilizzata nei ratti e poiché il sistema endocrino nei ratti è più sensibile agli ormoni rispetto a quello delle donne. Quando il medrossiprogesterone acetato viene associato con gli estrogeni, il medrossiprogesterone acetato si lega ad un numero minore di recettori glucocorticosteroidei e perciò ha meno effetti sul glucosio plasmatico. Nell’essere umano, la risposta diabetogena al medrossiprogesterone acetato a dosi terapeutiche è scarsa. Inoltre, un’ampia ricerca bibliografica non ha rivelato alcuna evidenza che il medrossiprogesterone acetato causi tumori pancreatici nell’uomo.
PREMIA 0,30 mg + 1,5 mg compresse rivestite:
Calcio fosfato tribasico, calcio solfato anidro, cera carnauba, cellulosa microcristallina, gliceril monooleato, lattosio monoidrato, magnesio stearato, metilcellulosa, lacca farmaceutica (Shellac), polietilen glicole, povidone, saccarosio, titanio diossido, ossido ferrico giallo (E 172), inchiostro di stampa nero TEK PRINT SW-9008 (ossido di ferro nero E172, alcol butilico, alcol isopropilico,alcol deidratato, Shellac, glicole propilenico, soluzione ammoniacale concentrata, potassio idrossido, acqua purificata).
PREMIA 0,45 mg + 1,5 mg compresse rivestite:
Calcio fosfato tribasico, calcio solfato anidro, cera carnauba, cellulosa microcristallina, gliceril monooleato, lattosio monoidrato, magnesio stearato, metilcellulosa, lacca farmaceutica ( Shellac), polietilen glicole, povidone, saccarosio, titanio diossido, ossido ferrico giallo (E 172).
Non note.
2 anni.
Non conservare al di sopra di 25 °C.
Blister in Polivinilcloruro chiaro (PVC)/alluminio.
PREMIA 0,30mg+1,5mg compresse rivestite è costituito da 28 compresse contenenti una combinazione di 0,3 mg di estrogeni coniugati naturali e 1,5 mg di medrossiprogesterone acetato.
Le compresse di PREMIA 0,30mg+1,5mg sono color crema, ovali, biconvesse con rivestimento zuccherino.
PREMIA 0,45mg+1,5mg compresse rivestite è costituito da 28 compresse contenenti una combinazione di 0,45 mg di estrogeni coniugati naturali e 1,5 mg di medrossiprogesterone acetato.
Le compresse di PREMIA 0,45mg+1,5 mg sono di colore giallo oro, ovali, biconvesse con rivestimento zuccherino.
Non vi sono speciali istruzioni.
WYETH MEDICA IRELAND - Little Connell Newbridge – Co. Kildare - Irlanda
Rappresentante per l’Italia: WYETH LEDERLE S.p.A. - Via Nettunense n. 90 - Aprilia (LT)
PREMIA 0,45 mg+1,5mg compresse rivestite: AIC n. 035572015
PREMIA 0,30 mg+1,5mg compresse rivestite: AIC n. 035572027
29/07/2005
01/02/2007