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PREZISTA 300 mg
Ogni compressa rivestita contiene 300 mg di darunavir (come etanolato).
Eccipiente: ogni compressa contiene 1,375 mg di giallo tramonto FCF (E110).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film.
Compressa arancione di forma ovale, con “300MG” inciso da un lato e “TMC114” dall’altro.
PREZISTA, somministrato in associazione a una bassa dose di ritonavirè indicato per il trattamento antiretrovirale dell’infezione da HIV-1 (virus dell’immunodeficienza umana), in combinazione con altre terapie antiretrovirali (ART), in pazienti adulti pre-trattati, inclusi quelli fortemente pre-trattati e per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in bambini ed adolescenti pre-trattati con altre terapie antiretrovirali, a partire dall’età di 6 anni e con peso corporeo di almeno 20 kg.
La scelta di iniziare un trattamento con PREZISTA co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, deve tenere in attenta considerazione i precedenti trattamenti del singolo paziente e le mutazioni associate ai diversi farmaci. L’analisi del genotipo o del fenotipo (laddove disponibile) e la storia di trattamento devono fungere da guida nell’impiego di PREZISTA.
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Il trattamento deve essere somministrato da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV.
PREZISTA deve essere sempre somministrato per via orale unitamente ad una bassa dose di ritonavir quale potenziatore farmacocinetico e in associazione ad altri farmaci antiretrovirali. Pertanto, prima di iniziare la terapia con PREZISTA, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir.
Adulti
Pazienti pre-trattati con antiretrovirali
La dose raccomandata di PREZISTA è di 600 mg due volte al giorno (b.i.d.), assunti unitamente a una dose di ritonavir da 100 mg b.i.d. accompagnati da cibo. Il tipo di alimenti assunti non influisce sull’esposizione a darunavir (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).
L’uso delle sole compresse da 75 mg e 150 mg per raggiungere la dose raccomandata di PREZISTA negli adulti è appropriato in caso di possibile ipersensibilità agli agenti coloranti o di difficoltà di deglutizione delle compresse da 300 mg e 600 mg.
Pazienti naïve al trattamento antiretrovirale
PREZISTA 300 mg compresse non è indicato per pazienti naïve al trattamento antiretrovirale. Per le raccomandazioni di dosaggio in pazienti naïve al trattamento antiretrovirale vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di PREZISTA 400 mg compresse.
Dopo l’inizio del trattamento con PREZISTA, i pazienti devono essere avvisati di non modificarne il dosaggio o sospendere la terapia in assenza di istruzioni dal proprio medico.
Bambini e adolescenti
Pazienti pediatrici pretrattati con terapia antiretrovirale (da 6 a 17 anni di età e con peso uguale o superiore a 20 kg)
La dose raccomandata di PREZISTA associata a basse dosi di ritonavir per i pazienti pediatrici è calcolata in base al peso corporeo. La dose indicata per gli adulti di PREZISTA/ritonavir (600/100 mg b.i.d.) può essere utilizzata in bambini con peso corporeo uguale o superiore a 40 kg. Per bambini che pesano meno di 40 kg, fare riferimento anche al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di PREZISTA 75 mg e 150 mg compresse.
| Dose raccomandata di PREZISTA e ritonavir per il trattamento dei pazienti pediatrici (da 6 a 17 anni di età) pretrattati |
| Peso corporeo (kg) | Dose |
| ≥ 20 kg–< 30 kg | 375 mg PREZISTA/50 mg ritonavir b.i.d. |
| ≥ 30 kg–< 40 kg | 450 mg PREZISTA/60 mg ritonavir b.i.d. |
| ≥ 40 kg | 600 mg PREZISTA/100 mg ritonavir b.i.d. |
La dose raccomandata di PREZISTA associata ad un basso dosaggio di ritonavir non deve superare la dose raccomandata per i pazienti adulti (600/100 mg b.i.d.).
L’utilizzo delle sole compresse da 75 mg e da 150 mg per raggiungere la dose raccomandata di PREZISTA può essere appropriato in caso di possibile ipersensibilità a specifici agenti coloranti.
Le compresse di PREZISTA devono essere assunte con ritonavir due volte al giorno insieme al cibo. Il tipo di cibo non influenza l’esposizione a darunavir.
Pazienti pediatrici pretrattati con terapia antiretrovirale minori di 6 anni di età o con peso corporeo inferiore a 20 kg e pazienti pediatrici naïve al trattamento antiretrovirale
Non vi sono dati sufficienti sull’uso di PREZISTA con basse dosi di ritonavir in bambini al di sotto dei 6 anni di età o con peso corporeo inferiore a 20 kg. Pertanto PREZISTA non è raccomandato per l’uso in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.3).
Anziani
Per questa popolazione di pazienti le informazioni sono limitate e pertanto PREZISTA deve essere usato con cautela in questa fascia di età (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Insufficienza epatica
Darunavir è metabolizzato dal sistema epatico. Non è raccomandato l’aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve (Classe A di Child‑Pugh) o moderato (Classe B di Child‑Pugh), comunque PREZISTA deve essere usato con cautela in questi pazienti. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nei pazienti con grave insufficienza epatica. Una grave insufficienza epatica potrebbe comportare un incremento dell’esposizione a darunavir e un peggioramento del suo profilo di sicurezza. Quindi PREZISTA non deve essere somministrato a pazienti con insufficienza epatica di grado grave (Classe C di Child‑Pugh) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
Insufficienza renale
Nei pazienti affetti da insufficienza renale, non occorre apportare alcun aggiustamento del dosaggio (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
In caso venga dimenticata una dose di PREZISTA e/o ritonavir entro 6 ore dall’orario abituale di assunzione, il paziente deve essere istruito affinché assuma immediatamente la dose saltata insieme al cibo. Nel caso in cui siano trascorse più di 6 ore dall’orario abituale di assunzione, la dose saltata non deve essere più assunta ed il paziente deve tornare al consueto orario di assunzione della dose successiva.
Questa raccomandazione si basa sull’emivita di darunavir in presenza di ritonavir, che è di circa 15 ore; l’intervallo tra le dosi raccomandato è quindi di circa 12 ore.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Pazienti con grave insufficienza epatica (Classe C di Child‑Pugh).
L’associazione di rifampicina con PREZISTA e ritonavir a basso dosaggio è controindicata (vedere paragrafo 4.5).
Il farmaco contenente la combinazione lopinavir/ritonavir non dovrebbe essere utilizzato con PREZISTA poiché la co-somministrazione provoca una notevole diminuzione nelle concentrazioni di darunavir, che potrebbe tradursi in una significativa diminuzione dell’effetto terapeutico di darunavir (vedere paragrafo 4.5)
Le preparazioni erboristiche contenenti l’Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) non devono essere impiegate durante l’assunzione di PREZISTA, a causa del rischio di una riduzione delle concentrazioni plasmatiche e degli effetti clinici di darunavir (vedere paragrafo 4.5).
È controindicata la co-somministrazione di PREZISTA e di basse dosi di ritonavir con principi attivi la cui clearance sia altamente dipendente dal CYP3A e per i quali l’aumento delle concentrazioni plasmatiche sia associato a eventi avversi gravi e/o che mettono a rischio la vita del paziente. Questi principi attivi comprendono ad esempio antiaritmici (amiodarone, bepridile, chinidina, lidocaina sistemica), antiistaminici (astemizolo, terfenadina), alcaloidi della segale cornuta (quali ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina), pro-cinetici gastrointestinali (cisapride), neurolettici (pimozide, sertindolo), sedativi/ipnotici [triazolam, midazolam somministrato oralmente (per le precauzioni sull’uso di midazolam somministrato per via parenterale vedere paragrafo 4.5)], inibitori del HMG-CoA riduttasi (simvastatina e lovastatina) (vedere paragrafo 4.5).
È necessario informare i pazienti che la presente terapia antiretrovirale non cura l’infezione da HIV e non è stato dimostrato che riesca a impedirne la trasmissione ad altri attraverso il contatto di origine ematica o sessuale. Occorre pertanto continuare ad adottare le opportune precauzioni.
PREZISTA deve essere impiegato esclusivamente in co-somministrazione con basse dosi di ritonavir, come potenziatore farmacocinetico (vedere paragrafo 5.2).
L’aumento della dose di ritonavir rispetto a quella raccomandata nel paragrafo 4.2 non ha influito significativamente sulle concentrazioni di darunavir e non è quindi raccomandato.
PREZISTA non è raccomandato per l’uso in bambini al di sotto dei 6 anni di età o con un peso corporeo inferiore a 20 kg (vedere paragrafi 4.2 e 5.3).
Pazienti anziani: dal momento che le informazioni disponibili sull’impiego di PREZISTA nei pazienti con età superiore a 65 anni sono limitate, è necessario prestare cautela nella somministrazione di PREZISTA nei pazienti anziani per i quali si registrano con maggiore frequenza disfunzioni epatiche e patologie concomitanti o altre terapie (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Darunavir si lega prevalentemente alla a1-glicoproteina acida. Questo legame proteico è dipendente dalla concentrazione e indicativo della saturazione del recettore. Pertanto, non si può escludere lo spiazzamento di altri farmaci fortemente legati alla a1-glicoproteina acida.
Si sono verificate eruzioni cutanee gravi, anche accompagnate da febbre e/o innalzamento delle transaminasi, nello 0.5% dei pazienti trattati con PREZISTA. Sono stati osservati raramente (< 0.1%) eritema multiforme e sindrome di Stevens‑Johnson Il trattamento con PREZISTA deve essere sospeso nel caso in cui si verifichi una delle precedenti condizioni.
Darunavir contiene una porzione sulfonamidica. PREZISTA deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da allergia nota alle sulfonamidi.
Pazienti con condizioni cliniche concomitanti
Insufficienza epatica
Il profilo di sicurezza ed efficacia di PREZISTA non è stato determinato per i pazienti con gravi disturbi epatici concomitanti. PREZISTA è quindi controindicato nei pazienti affetti da grave insufficienza epatica. A causa di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di darunavir libero PREZISTA deve essere somministrato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve o moderato (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).
I pazienti affetti da epatite B o C cronica e trattati con un’associazione terapeutica antiretrovirale, sono esposti a un maggiore rischio di manifestare a livello epatico eventi avversi gravi e potenzialmente fatali. In caso di terapia antivirale concomitante per l’epatite B o C, fare riferimento alle informazioni sul prodotto di questi medicinali.
I pazienti con disfunzione epatica preesistente, compresa l’epatite cronica, evidenziano un aumento della frequenza di alterazioni della funzionalità epatica nel corso dell’associazione terapeutica con farmaci antiretrovirali ed è quindi necessario che vengano monitorati in base alla pratica clinica. Nel caso in cui tali pazienti mostrino evidenze cliniche di un peggioramento della patologia epatica, è necessario prendere in considerazione l’interruzione o la sospensione del trattamento.
Insufficienza renale
Nei pazienti con insufficienza renale non sono richiesti particolari aggiustamenti di dose o precauzioni speciali. Poiché darunavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano rimossi in modo significativo dall’emodialisi o dalla dialisi peritoneale. Pertanto in questi pazienti non sono richiesti particolari aggiustamenti di dose o precauzioni speciali (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Pazienti emofiliaci
Sono stati segnalati casi di aumento di sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartrosi nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B, trattati con gli IP. Ad alcuni pazienti è stata somministrata una dose addizionale di fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, il trattamento con gli IP è stato continuato, oppure reintrodotto nel caso in cui fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, benché il meccanismo d’azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere consapevoli della possibilità di aumento degli episodi emorragici.
Diabete mellito/Iperglicemia
Casi di diabete mellito di nuova insorgenza, iperglicemia o esacerbazione di diabete mellito preesistente sono stati segnalati nei pazienti in terapia con antiretrovirali, compresi gli IP. In alcuni di questi pazienti, l’iperglicemia era grave e in alcuni casi anche associata a chetoacidosi. Molti pazienti presentavano condizioni cliniche confondenti che in alcuni casi hanno richiesto una terapia con agenti farmacologici che sono stati associati allo sviluppo di diabete mellito o di iperglicemia.
Ridistribuzione della massa grassa e disturbi metabolici
La terapia antiretrovirale combinata è stata associata ad una ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono al momento sconosciute. La conoscenza in merito al meccanismo d’azione è incompleta. È stata ipotizzata una correlazione fra lipomatosi viscerale e gli IP e tra lipoatrofia e gli NRTI. Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l’età avanzata e di fattori correlati ai farmaci, come la maggiore durata del trattamento antiretrovirale e i disturbi metabolici associati. L’esame clinico deve comprendere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del grasso. È necessario prendere in considerazione il livello dei lipidi sierici e della glicemia. I disordini del metabolismo lipidico devono essere gestiti in modo clinicamente appropriato (vedere paragrafo 4.8).
Osteonecrosi
Sebbene l’eziologia sia da considerarsi multifattoriale (concomitante uso di corticosteroidi, consumo di alcol, immunodepressione grave, indice di massa corporea elevato), casi di osteonecrosi sono stati riportati particolarmente in pazienti con malattia da HIV avanzata e/o esposizione prolungata alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). I pazienti devono essere avvisati di mettersi in contatto con un medico in caso in cui abbiano dolori o rigidità articolari o difficoltà di movimento delle articolazioni.
Sindrome da ricostituzione immunitaria
Nei pazienti HIV positivi con immunodeficienza grave, al momento dell’istituzione della terapia antiretrovirale combinata (CART - combination antiretroviral therapy), è possibile che insorga una reazione infiammatoria contro agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando gravi condizioni cliniche o un peggioramento dei sintomi. Di solito queste reazioni sono state osservate nelle prime settimane o mesi dall’inizio della CART. Alcuni esempi rilevanti sono retinite da citomegalovirus, infezioni da micobatteri generalizzate e/o focali e polmonite causata da Pneumocystis jiroveci (precedentemente noto come Pneumocystis carinii). È necessario valutare eventuali sintomi infiammatori e istituire un trattamento laddove necessario. Inoltre, negli studi clinici in cui sono stati co-somministrati PREZISTA e basse dosi di ritonavir, è stata osservata la riattivazione dell’herpes simplex e dell’herpes zoster.
Interazioni con prodotti medicinali
Parecchi degli studi di interazione sono stati condotti con dosi di darunavir inferiori alla dose raccomandata. Perciò gli effetti sui farmaci co-somministrati possono risultare sottostimati e pertanto può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza. Per informazioni complete sulle interazioni con altri medicinali, vedere paragrafo 4.5.
Le compresse di PREZISTA contengono giallo tramonto FCF (E110) che può causare reazioni allergiche.
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Darunavir e ritonavir sono entrambi inibitori della isoforma CYP3A4. La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con altri prodotti medicinali metabolizzati prevalentemente dal CYP3A4 può determinare un aumento dell’esposizione sistemica di tali prodotti che potrebbe aumentare o prolungare l’effetto terapeutico e le reazioni avverse.
PREZISTA co-somministrato con basse dosi di ritonavir, non deve essere combinato con altri prodotti medicinali che siano altamente dipendenti dal CYP3A4 per la clearance e per i quali l’aumento di esposizione sistemica sia associato con eventi avversi gravi o che pongono il paziente in pericolo di vita (ristretta finestra terapeutica). Tali medicinali includono amiodarone, bepridile, chinidina, lidocaina sistemica, astemizolo, terfenadina, midazolam somministrato oralmente, triazolam, cisapride, pimozide, sertindolo, simvastatina, lovastatina, alcaloidi della segale cornuta (per esempio ergotamina, diidroergotamina, ergonovina e metilergonovina) (vedere paragrafo 4.3).
L’effetto complessivo di potenziamento farmacocinetico dovuto a ritonavir è stato determinato in un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando una dose singola di 600 mg di darunavir è stata somministrata per via orale in combinazione con basse dosi di ritonavir b.i.d. (vedere paragrafi 4.4. e 5.2).
Uno studio clinico in cui è stato utilizzato un cocktail di prodotti medicinali metabolizzati dai citocromi CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 ha dimostrato aumento di attività nei citocromi CYP2C9 e CYP2C19 e inibizione dell’attività del CYP2D6, in presenza di PREZISTA/rtv, che possono essere attribuiti alla presenza della bassa dose di ritonavir. La co-somministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2D6 (quali flecainide, propafenone e metoprololo) può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con il conseguente incremento o prolungamento del loro effetto terapeutico e delle reazioni avverse.
La co-somministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C9 (come warfarina) e dal CYP2C19 (come metadone) può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici.
Sebbene l’effetto sul CYP2C8 sia stato studiato soltanto in vitro, la co-somministrazione di darunavir e ritonavir e medicinali metabolizzati principalmente dal CYP2C8 (quali paclitaxel, rosiglitazone, repaglinide) può causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di tali medicinali, con la conseguente diminuzione o accorciamento dei loro effetti terapeutici.
Medicinali che modificano l’esposizione a darunavir/ritonavir
Darunavir e ritonavir sono metabolizzati dal CYP3A. Ci si aspetta che i prodotti medicinali che inducono l’attività del CYP3A aumentino la clearance di darunavir e ritonavir, determinando una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir e ritonavir (ad esempiorifampicina, Erba di San Giovanni, lopinavir).
La co-somministrazione di darunavir e ritonavir con altri farmaci che inibiscono l’attività del CYP3A, può diminuire la clearance di darunavir e ritonavir, determinandone un aumento delle concentrazioni plasmatiche (ad esempio indinavir, azoli sistemici come chetoconazolo e clotrimazolo).
Tali interazioni sono descritte nella tabella sottostante.
Tabella delle Interazioni
Le interazioni tra darunavir/ritonavir e gli inibitori della proteasi, gli agenti antiretrovirali diversi dagli inibitori della proteasi e gli altri prodotti medicinali non antiretrovirali, sono elencate nella tabella sottostante (aumento è indicato con il simbolo “↑;”, diminuzione con il simbolo “↓;”, nessuna modifica con il simbolo “&↔”, non determinato con “N.D.”, due volte al giorno come “b.i.d.”, una volta al giorno come “q.d. e a giorni alterni come “q.o.d.”).
Diversi studi di interazione (indicati con # nella tabella sottostante) sono stati condotti con dosaggi di darunavir inferiori al dosaggio raccomandato o con regimi posologici diversi (vedere paragrafo 4.2 Posologia). Quindi gli effetti sui medicinali cosomministrati possono essere sottostimati e può essere indicato il monitoraggio clinico della sicurezza.
| Interazioni - Darunavir/ritonavir con Inibitori della Proteasi |
| L’efficacia e la sicurezza dell’impiego di PREZISTA con basse dosi di ritonavir ed altri Inibitori della Proteasi (ad es. (fos)amprenavir, nelfinavir e tipranavir), non sono state ancora stabilite nei pazienti affetti da HIV. Generalmente, la terapia duplice con Inibitori della Proteasi non è raccomandata. |
| Prodotto medicinale co-somministrato | Dose di Prodotto medicinale co-somministrato (mg) | Dose di darunavir/ritonavir (mg) | Prodotto medicinale considerato | AUC | Cmin |
| Lopinavir/ritonavir | 400/100 b.i.d. | 1200/100 b.i.d. | Lopinavir | ↔ | ↔ |
| | | Darunavir | ↓ 38%* | ↓51%* |
| 533/133.3 b.i.d. | 1200 b.i.d. | Lopinavir | ↔ | ↔ |
| | | Darunavir | ↓41%* | ↓55%* |
| * basati su valori di dose non normalizzati |
| A causa di una diminuzione del 40% nell’esposizione (AUC) di darunavir, non sono state stabilite dosi appropriate della combinazione. Pertanto l’uso concomitante di PREZISTA co-somministrato con basse dosi di ritonavir e il farmaco contenente la combinazione lopinavir/ritonavir è controindicata (vedere 4.3) |
| Saquinavir | 1000 b.i.d. | 400/100 b.i.d. | Darunavir | ↓26% | ↓42% |
| Lo studio con saquinavir potenziato non ha mostrato alcun effetto significativo di darunavir su saquinavir. Non è raccomandato combinare PREZISTA co-somministrato con basse dosi di ritonavir con saquinavir. |
| Indinavir | 800 b.i.d. | 400/100 b.i.d. | Indinavir | ↑23% | ↑125% |
| | | Darunavir | ↑24% | ↑44% |
| Quando usato in combinazione con PREZISTA co-somministrato con basse dosi di ritonavir, in caso di intolleranza, può essere necessario un aggiustamento di dose di indinavir da 800 mg b.i.d. a 600 b.i.d. |
| Atazanavir | 300 q.d. | 400/100 b.i.d. | Atazanavir | ↔ | ↔ |
| | | Darunavir | ↔ | ↔ |
| Interazioni - Darunavir/ritonavir con altri Agenti Antiretrovirali oltre agli Inibitori della Proteasi |
| Prodotto medicinale co-somministrato | Dose di Prodotto medicinale co-somministrato (mg) | Dose di darunavir/ritonavir (mg) | Prodotto medicinale considerato | AUC | Cmin |
| Efavirenz | 600 q.d. | 300/100 b.i.d. | Efavirenz | ↑21% | ↑17% |
| | | Darunavir | ↓13% | ↓31% |
| Efavirenz diminuisce la concentrazioe plasmatica di darunavir come risultato della induzione del CYP3A4. Darunavir/ritonavir aumenta la concentrazione plasmatica di efavirenz come risultato dell’inibizione del CYP3A4. Il monitoraggio clinico della tossicità sul sistema nervoso centrale associata con l’aumentata esposizione ad efavirenz può essere indicato quando PREZISTA co-somministrato con basse dosi di ritonavir è dato in combinazione con efavirenz. |
| Etravirina | 100 b.i.d. | 600/100 b.i.d. | Etravirina | ↓37% | ↓49% |
| | | Darunavir | ↔ | ↔ |
| *dose utilizzata nello studio di interazione. Per la dose raccomandata vedere il paragrafo seguente. In presenza di darunavir/ritonavir si è verificata una riduzione del 37% nell'esposizione a etravirina e nessuna modifica rilevante nell'esposizione a darunavir. Quindi, PREZISTA co-somministrato con una bassa dose di ritonavir può essere utilizzato con etravirina 200 mg b.i.d. senza aggiustamenti di dose. |
| Nevirapina | 200 b.i.d. | 400/100 b.i.d. | Nevirapina | ↑27% | ↑47% |
| | | Darunavir | ↔ | ↔ |
| Darunavir/ritonavir aumenta la concentrazione plasmatica di nevirapina come risultato dell’inibizione del CYP3A4. Poiché la differena non è considerata clinicamente rilevante, la combinazione di Prezista co-somministrato con basse dosi di ritonavir e nevirapina può essere utilizzata senza aggiustamenti di dose. |
| Tenofovir | 300 q.d. | 300/100 b.i.d. | Tenofovir | ↑22% | ↑37% |
| | | Darunavir | ↔ | ↔ |
| L’effetto di Ritonavir sul trasporto MDR-1 nei tubuli renali è stato proposto come possibile meccanismo responsabile delle aumentate concentrazioni plasmatiche di tenofovir. Il monitoraggio dell funzione renale può essere indicato quando PREZISTA co-somministrato con basse dosi di ritonavir è dato in combinazione con tenofovir, particolarmente in pazienti con concomitanti disturbi sistemici o renali, o in pazienti che assumono agenti nefrotossici. |
| Zidovudina | Basandosi sulle differenti vie di eliminazione deli altri NRTI quali zidovudina, zalcitabina, emtricitabina, stavudina, lamivudina che sono principalmente escrete per via renale e abacavir il cui metabolismo non è mediato dal CYP450, non ci si aspettano interazionni tra questi medicinali e PREZISTA co-somministrato con basse dosi di ritonavir |
| Zalcitabina |
| Emtricitabina |
| Stavudina |
| Lamivudina |
| Abacavir |
| Didanosina | 400 q.d. | 600/100 b.i.d. | Didanosina | ↔ | NA |
| | | Darunavir | ↔ | ↔ |
| Didanosina è stata somministrata a stomaco vuoto 2 ore prima della somministrazione di darunavir/ritonavir. L’esposizione sistemica a darunavir co-somministrato con ritonavir a basse dosi era paragonabile con o senza didanosina. La combinazione di PREZISTA co-somministrato con basse dosi di ritonavir e didanosina può essere utilizzata senza aggiustamenti di dosaggio |
| Maraviroc | 150 b.i.d | 600/100 b.i.d. | Maraviroc | ↑305% | ND |
| | | Darunavir | ↔ | ND |
| Quando utilizzato con PREZISTA co-somministrato con una bassa dose di ritonavir, la dose di maraviroc deve essere di 150 mg due volte al giorno. Le concentrazioni di darunavir/ritonavir si sono dimostrate consistenti con i dati storici. |
| Interazioni - Darunavir/ritonavir con Prodotti Medicinali non antiretrovirali cosomministrati |
| Prodotto medicinale co-somministrato | Dose di Prodotto medicinale co-somministrato (mg) | Dose di darunavir/ritonavir (mg) | Prodotto medicinale considerato | AUC | Cmin |
| Antiaritmici |
| Digossina | 0,4 mg dose singola | 600/100 b.i.d. | Digossina | ↑60% | ND |
| Darunavir/ritonavir aumenta la concentrazione plasmatica della digossina. Una possibile spiegazione può essere l’ inibizione del Pgp. Dal momento che la digossina ha una ristretta finestra terapeutica si raccomanda di prescrivere la dose iniziale più bassa possibile di digossina, nei casi in cui debba essere somministrata a pazienti in terapia con darunavir/ritonavir. La digossina deve essere titolata attentamente per ottenere l’effetto terapeutico desiderato, al momento della verifica dello stato clinico generale del soggetto. |
| Antibiotici |
| Claritromicina | 500 b.i.d. | 400/100 b.i.d. | Claritromicina | ↑57% | ↑174% |
| | | Darunavir | ↔ | ↔ |
| Darunavir/ritonavir aumenta la concentrazione plasmatica della claritromicina come risultato dell’inibizione del CYP3A4 e la possibile inibizione del Pgp. Le concentrazione del metabolita 14-OH-claritromicina non sono risultate rintracciabili. È necessaria cutela nella somministrazione ed è raccomandato il controllo clinico. Nei pazienti affetti da insufficienza renale deve essere valutata la riduzione della dose di claritromicina. |
| Anticonvulsivi |
| Fenobarbiltale | Fenobarbitale e fenitoina sono induttori del complesso enzimatico CYP450. PREZISTA co-somministrato con basse dosi di ritonavir non deve essere utilizzato con queste specialità medicinali, poiché la co-somministrazione potrebbe causare un significativo decremento della concentrazione plasmatica di darunavir. |
| Fenitoina |
| Carbamazepina | 200 b.i.d. | 600/100 b.i.d. | Carbamazepina | ↑45% | ↑54% |
| | | Darunavir | ↔ | ↔ |
| L’esposizione a darunavir co-somministrato con ritonavir, non è influenzata dalla carbamazepina. L’esposizione a ritonavir (AUC 12-h) è diminuita del 49%. L’AUC12h della carbamazepina è aumentata del 45%. Non si raccomanda aggiustamento di dose per PREZISTA/rtv. In caso di necessità di co-somministrazione di PREZISTA/rtv e carbamazepina, i pazienti devono essere monitorati attentamente per potenziali eventi avversi da carbamazepina. Deve essere monitorata la concentrazione di carbamazepina ed effettuata la titolazione della dose per ottenere una risposta adeguata. In base ai dati disponibili, la dose di carbamazepina potrebbe dover essere ridotta del 25% dino al 50% in presenza di PREZISTA/rtv. |
| Antifungini |
| Voriconazolo | L’uso combinato di voriconazolo con darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir non è stato studiato. Voriconazolo è metabolizzato dagli isoenzimi citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4. Ritonavir, che può indurre alcuni di questi isoenzimi, può ridurre la concentrazione plasmatica di voriconazolo. Voriconazolo non deve essere co-somministrato con PREZISTA con basse dosi di ritonavir a meno che una valutazione del rapporto rischio/beneficio non giustifichi l’uso di voriconazolo. |
| Ketoconazolo | 200 b.i.d. | 400/100 b.i.d. | Ketoconazolo | ↑212% | ↑868% |
| | | Darunavir | ↑42% | ↑73% |
| Ketoconazolo è un potente inibitore ed anche substrato del CYP3A4. È necessaria cautela nella somministrazione ed è raccomandato il controllo clinico. Se è necessaria una co-somministrazione, la dose giornaliera diketoconazolo non deve superare 200 mg. |
| Itraconazolo | Itraconazolo, come ketoconazolo, è un potente inibitore ed anche substrato del CYP3A4. L’uso sistemico concomitante di itraconazolo e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir può aumentare la concentrazione plasmatica di darunavir. Contemporaneamente, la concentrazione plasmatica di itraconazolo può essere aumentata da darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir. È necessaria cautela nella somministrazione ed è raccomandato il controllo clinico. Se è necessaria una co-somministrazione, la dose giornaliera di ketoconazolo non deve superare 200 mg. |
| Clotrimazolo | L’uso sistemico concomitante di clotrimazolo e darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir può aumentare la concentrazione plasmatica di darunavir. La conferma è stata ottenuta con un modello di farmacocinetica di popolazione. L’incremento del valore della AUC24h mediana di darunavir per i pazienti che assumono clotrimazolo rispetto alla mediana totale era 33%. Quando è richiesta la co-somministrazione di clotrimazolo, è necessaria cautela nella somministrazione ed è raccomandato il controllo clinico. |
| Bloccanti del canale del calcio |
| Felodipina | Darunavir e ritonavir inibiscono il CYP3A4 e il risultato che ci si può aspettare è un aumento della concentrazione plasmatica dei bloccanti del canale del calcio, che sono substrato del CYP3A4. Si raccomanda il controllo clinico delle terapia e degli eventi avversi quando questi medicinali sono somministrati in concomitanza a PREZISTA con basse dosi di ritonavir |
| Nifedipina |
| Nicardipina |
| Inibitori della HMG Co-A Riduttasi |
| Lovastatina | Ci si aspetta che lovastatina e simvastatina che sonon altamente dipendenti dal metabolismo del CYP3A4, abbiano un marcato aumento della concentrazione plasmatica quando co-somministrati con darunavir co-somministrato con basse dosi di ritonavir. Questo può causare miopatia, inclusa la rabdomiolisi. Quindi è controindicato l’uso concomitante di PREZISTA co-somministrato con basse dosi di ritonavir con lovastatina e simvastatina (vedere paragrafo 4.3). |
| Simvastatina |
| Atorvastatina | 10 q.d. | 300/100 b.i.d. | Atorvastatina | 3-4 volte ↑ | 3-4 volte ↑ |
| | | Darunavir | ND | ND |
| I risultati di questo studio di interazione mostrano che atorvastatina (10 mg q.d.) in combinazione con darunavir/ritonavir (300/100 mg b.i.d.) determina una esposizione ad atorvastatina che è solo del 15% inferiore a quella ottenuta con atorvastatina da sola (40 mg q.d.). Quando sia necessario somministrare atorvastatina e PREZISTA co-somministrato con basse dosi di ritonavir, si raccomanda di iniziare con una dose di atorvastatina di 10 mg q.d.. Si può successivamente aumentare gradualmente la dose di atorvastatina in base alla risposota clinica. |
| Pravastatina | 40 mg in dose singola | 600/100 b.i.d. | Pravastatina | 0-5 volte ↑ | ND |
| Nella maggioranza dei soggetti, darunavir/ritonavir non aumenta l’esposizione ad una dose singola di pravastatina, ma in un sottogruppo limitato di soggetti aumenta fino a 5 volte. Quando è necessaria la somministrazione di pravastatina e PREZISTA co-somministrato con basse dosi di ritonavir, si raccomanda di iniziare con la dose minore possibile di pravastatina e titolare poi la dose fino all’effetto terapeutico desiderato controllando contemporaneamente la sicurezza. |
| Contraccettivi ormonali |
| Etinilestradiolo | 35 mcg/1 mg q.d. | 600/100 b.i.d | Etinilestradiolo | ↓44% | ↓62% |
| Noretindrone | | | Noretindrone | ↓14% | ↓30% |
| Si raccomandano misure contraccettive alternative o addizionali quando si somministrano contraccettivi orali a base di estrogeni insieme a PREZISTA con basse dosi di ritonavir. I pazienti che utilizzano estrogeni come terapia ormonale sostitutiva devono essere controllati per verificare segni di deficienza di estrogeni |
| Immunosoppressori |
| Ciclosporina | L’esposizione a ciclosporina, tacrolimo o sirolimo è aumentata quando co-somministrati con PREZISTA con basse dosi di ritonavir. È necessario il monitoraggio della concentrazione terapeutica quando vengono co-somministrati agenti immunosoppressori. |
| Tacrolimo |
| Sirolimo |
| Agonisti del recettore H2 e inibitori della pompa protonica |
| Ranitidina | 150 b.i.d. | 400/100 b.i.d. | Darunavir | ↔ | ↔ |
| Sulla base di questi risultati, PREZISTA co-somministrato con basse dosi di ritonavir può essere co-somministrato con antagonisti del recettore H2 senza aggiustamenti di dose. |
| Omeprazolo | 20 q.d. | 400/100 b.i.d. | Darunavir | ↔ | ↔ |
| Sulla base di questi risultati, PREZISTA co-somministrato con basse dosi di ritonavir può essere co-somministrato con gli inibitori della pompa protonica senza aggiustamenti di dose. |
| Oppioidi |
| Metadone | 55-150 q.d. | 600/100 b.i.d (somministrato per 7 giorni) | R-metadone | ↓16% | ↓15% |
| Sulla base di conclusioni farmacocinetiche e cliniche non è richiesto nessun aggiustamento del dosaggio di metadone, quando si inizia la co-somministrazione con PREZISTA/ritonavir. Tuttavia, può essere necessario aumentare la dose di metadone quando PREZISTA/ritonavir vengono somministrati contemporaneamente per un lungo periodo, a causa dell’induzione metabolicada ritonavir. Per questo motivo, è raccomandato il monitoraggio clinico, poiché in alcuni pazienti, può essere necessario l’aggiustamento delal terapia di mantenimento, sulla base della risposta clinica alla terapia con metadone. |
| Inibitori della PDE-5 |
| Sildenafil | In uno studio di interazione è stata osservata una esposizione sistemica a sildenafil paragonabile gra quella raggiunta con l’assunzione di una singola dose da 100 mg di sildenafil da solo e quella raggiunta con una dose singola di 25 mg di sildenafil co-somministrato con darunavir/ritonavir (400/100 mg b.i.d.). L’uso concomitante di inibitori della PDE-5 con PREZISTA co-somministrato con basse dosi di ritonavir deve essere fatto con cautela. Se l’uso concomitante di PREZISTA co-somministrato con basse dosi di ritonavir e sildenafil, vardenafil o tadalafil è indicato, si raccomanda di utilizzare sildenafil in singola dose non eccedente i 25 mg in 48 ore, vardenafil in dose singola non eccedente i 2.5 mg in 72 ore o tadalafil in dose singola non eccedente i 10 mg in 72 ore. |
| Vardenafil |
| Tadalafil |
| Rifamicine |
| Rifampicina | La rifampicin è un forteinduttore del CYP3A4 e ha mostrato di causare sensibili riduzione delle concentrazioni degli altri inibitori della proteasi, ciò può determinare il fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza. Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando il dosaggio degli altri inibitori della proteasi somministrati con ritonavir, sono state osservate con elevata frequenza reazioni epatiche. L’associazione di rifampicina con PREZISTA e ritonavir a basso dosaggio è controindicata (vedere paragrafo 4.3). |
| Rifabutina | 150 q.o.d. | 600/100 b.i.d | Rifabutin* | 1.6 volte↑ | ND |
| | | Darunavir | ↑53% | ↑68% |
| *somma di tutti i metaboliti attivi della rifabutina (molecola progenitrice ` il metabolita + 25-O-deacetile. Si raccomanda una riduzione della dose di rifabutina del 75% della dose abituale di 300 mg/die (ad es. rifabutina 150 mg q.o.d a giorni alterni) ed un più frequente monitoraggio degli eventi avversi correlati alla rifabutina, nei pazienti che ricevono la combinazione. In caso di problemi di sicurezza, deve essere considerato un ulteriore aumento dell'intervallo di somministrazione di rifabutina e/o il monitoraggio dei livelli plasmatici di rifabutina. Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali su un appropriato trattamento della tubercolosi nei pazienti affetti da HIV. Rifabutina è un induttore e substrato del CYP3A4. È stato osservato un aumento dell'esposizione sistemica a darunavir quando PREZISTA co-somministrato con 100 mg di ritonavir era co-somministrato con rifabutina (150 mg q.o.d a giorni alterni). In base al profilo di sicurezza di PREZISTA/ritonavir, questo aumento dell'esposizione a darunavir in presenza di rifabutina non comporta un aggiustamento di dose di PREZISTA/ritonavir. Lo studio di interazione ha evidenziato un'esposizione sistemica giornaliera per rifabutina confrontabile tra il trattamento a 300 mg q.d. (una volta al giorno) in monoterapia e 150 mg q.o.d (a giorni alterni) in combinazione con PREZISTA /ritonavir (600/100 mg b.i.d) con un aumento dell'esposizione giornaliera di circa 10 volte per il metabolita attivo 25-O-deacetil rifabutina. Inoltre, la AUC della somma dei metaboliti attivi della rifabutina (molecola progenitrice è il metabolita + 25-O-deacetile) era aumentata di 1.6 volte, mentre la Cmax è rimasta comparabile. I dati sul confronto con il dosaggio di riferimento 150 mg q.d. (una volta al giorno) non sono disponibili. |
| Sedativi/Ipnotici |
| Midazolam per via parenterale | Midazolam è estensivamente metabolizzato dal CYP3A4. la co-somministrazione con PREZISTA/ritonavir può causare un notevole aumento della concentrazione di questa benzodiazepina. Non è stato eseguito alcuno studio di interazione per la co-somministrazione di PREZISTA/ritonavir con le benzodiazepina. Sulla base dei dati disponibili per altri inibitori del CYP3A4, ci si aspetta che la concentrazione di midazolam sia significativamente maggiore quando midazolam viene somministrato per via orale. Quindi PREZISTA/ritonavir non dovrebbe essere co-somministrato con midazolam assunto per via orale (vedere paragrafo 4.3), mentre la co-somministrazione di PREZISTA/ritonavir midazolam somministrato per via parenterale dovrebbe essere fatta con cautela. I fdati di co-somministrazione di midazolam per via parenterale ed altri inibitori della proteasi, suggeriscono un possibile aumento di 3-4 volte dei livelli plasmatici di midazolam. Se PREZISTA/ritonavir deve essere co-somministrato con midazolam per via parenterale, si consiglia di farlo in una Unità di Terapia Intensiva (UTI) o in ambiente che farantisca un monitoraggio stretto e appropriate cure mediche in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Un aggiustamento della dose di midazolam deve essere preso in considerazione specialmente se si somministra più di una dose singola di midazolam. |
| Inibitori selettivi del Reuptake della serotonina (SSRIs) |
| Paroxetina | 20 q.d. | 400/100 b.i.d. | Paroxetina | ↓39% | ↓37% |
| | | Darunavir | ↔ | ↔ |
| Sertralina | 50 q.d. | 400/100 b.i.d. | Sertralina | ↓49% | ↓49% |
| | | Darunavir | ↔ | ↔ |
| Se gli SSRIs devono essere co-somministrati con PREZISTA e ritonavir, si r accomanda di titolare la dose di SSRI basandosi sulla risposta clinica all’attività antidepressiva. Inoltre, i pazienti in dose stabile di sertralina o paroxetina che inizino il trattamento conPREZISTA co-somministrato con basse dosi di ritonavir devono essere monitorati per la risposta antidepressiva. |
| Steroidi |
| Fluticasone propionato, budesonide | In uno studio clinico in cui ritonavir 100 mg capsule b.i.d. è stato co-somministrato con 50 mcg di fluticasone propionato intranasale (4 volte al giorno) per 7 giorni in volontari sani, la concentrazione plasmatica di fluticasone proprionato aumentava significativamente, mentre i livelli intrinseci di cortisolo diminuivano approssimativamente del 86% (intervallo di confidenza al 90%: 82% - 89%). Ci si aspettano effetti maggiori quando il fluticasone propionato è assunto per via inalatoria. sono stati riportati effetti sistemici dei corticosteroidi quali sindrome di Cushing e soppressione adrenale in pazienti che avevano ricevuto kritonavir e fluticasone propionato somministrato per via inalatoria o intranasale; questo potrebbe accadere anche con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso il sistema citocromo P450 3A ad es. budesonide. Conseguentemente. la somministrazione conocomitante di PREZISTA, co-somministrato con basse dosi di ritonavir e questi glucocorticoidi, non è racocomandata a meno che il beneficio potenziale sia maggiore del rischio di effetti ssitemici dei corticosteroidi. Si raccomanda di considerare una riduzione di dose dei glucocorticoidi insieme ad un monitoraggio degli effeetti locali e sistemici o un cambio ad un glucocorticoide, che non sia substrado del CYP3A4 (ad es. beclometasone). Inoltre, in caso di sospensione dei glucocorticoidi potrebbe essere necessario ridurre progressivamente la dose in un lungo arco di tempo. Gli effetti di una elevata esposizone sistemicas a fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir no sono ancora noti. |
| Desametasone | Desametasone per via sistemica induce il sistema CYP3A4 e potrebbe conseguentemente ridurre l’esposizione a darunavir. Tale combinazione pertanto, deve essere utilizzata con cautela. |
| Altri |
| Erba di San Giovanni | PREZISTA co-somministrato con basse dosi di ritonavir non deve essere usato in concomitanza a prodotti contenenti Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) perchè la co-somministrazione può gausare significative diminuzione della concentrazione plasmatica di darunavir e anche ritonavir. Ciò è dovuto all’induzione degli enzimi metabolici da parte dell’Erba di San Giovanni. Se un paziente sta già assumendo l’Erba di San Giovanni, sospendere il trattamento con quest’ultima e se possibile dosare la carica virale. L’esposizione a darunavir ed anche ritonavir, possono aumentare sospendendo l’Erba di San Giovanni. L’effetto induttivo permane per almeno altre 2 settimane dopo la cessazione del trattamento con l’Erba di San Giovanni (vedere paragrafo 4.3). |
Gravidanza
Non esistono studi clinici adeguati e ben controllati con darunavir nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali non indicano rischio diretto in gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3).
PREZISTA in co-somministrazione con basse dosi di ritonavir deve essere impiegato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio.
Allattamento
Non è noto se darunavir sia escreto nel latte materno. Gli studi condotti sui ratti hanno dimostrato che darunavir è escreto nel latte e ad alti livelli (1.000 mg/kg/giorno) è risultato tossico. A causa della potenziale trasmissione dell’HIV e di potenziali reazioni avverse nei lattanti, è necessario informare le madri di non allattare al seno in nessuna circostanza se stanno assumendo PREZISTA.
Fertilità
Non sono disponibili dati sugli effetti di darunavir sulla fertilità umana. Nei ratti trattati con darunavir non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).
Non sono stati effettuati studi sugli effetti esercitati da PREZISTA in associazione a ritonavir sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, sono stati riportati casi di vertigini in alcuni pazienti, durante il trattamento con regimi terapeutici a base di PREZISTA in co-somministrazione con basse dosi di ritonavir ed è quindi necessario tenerne conto quando si valuta la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).
Pazienti adulti
Le reazione avverse al farmaco sono derivate da studi clinici di Fase IIb e Fase III, nei quali 1.968 pazienti pre-trattati in totale hanno iniziato la terapia con la dose raccomandata di PREZISTA 600 mg con ritonavir 100 mg due volte al giorno. La mediana dell’esposizione a PREZISTA/ritonavir in questo gruppo è stata di 37,3 settimane.
Il 30% di questi pazienti ha riportato almeno una reazione avversa almeno di grado 2 per quanto riguarda la gravità. Le più frequenti (≥ 2%), sono state diarrea (3,9%), ipertrigliceridemia (3,8%), eruzione cutanea (2,8%), nausea (2,6%), ipercolesterolemia (2,5%) e cefalea (2,0%).
Il 2,6% dei pazienti ha sospeso il trattamento a causa di reazioni avverse.
Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e secondo la frequenza. All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente. La frequenza è definita come molto comune (≥ 1/10), comune (≥1/100, a <1/10) e non comune (≥1/1.000 a <1/100).
| Classificazione per sistemi e organi Categoria di frequenza | Reazione avversa* Tutti i gradi | Reazione avversa** Grado 2-4 |
| Infezioni ed infestazioni |
| Non comune | Herpes simplex | |
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
| Non comuni | Trombocitopenia, neutropenia, anemia, aumento degli eosinofili, leucopenia | Trombocitopenia, neutropenia, anemia |
| Disturbi del sistema immunitario |
| Non comune | Sindrome da immunoricostituzione | Sindrome da immunoricostituzione |
| Patologie endocrine |
| Non comune | Ipotiroidismo, aumento dei livelli plasmatici dell’ormone stimolatore della tiroide | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
| Comune | Lipodistrofia (incluse lipoipertrofia, lipodistrofia, lipoatrofia), ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, iperlipidemia | Ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, iperlipidemia |
| Non comune | Diabete mellito, gotta, anoressia, inappetenza, perdita di peso, aumento di peso, iperglicemia, insulino-resistenza, diminuzione di lipoproteine ad alta densità, aumento dell’appetito, polidipsia, aumento della lattato deidrogenasi plasmatica | Diabete mellito, Lipodistrofia (incluse lipoipertrofia, lipodistrofia, lipoatrofia), gotta, anoressia, inappetenza, perdita di peso, aumento di peso, iperglicemia, insulino-resistenza |
| Disturbi psichiatrici |
| Comune | Insonnia | |
| Non comune | Depressione, stato confusionale, disorientamento, ansia, disturbi dell’umore, disturbi del sonno, sogni anormali, incubi, diminuzione della libido, irrequietezza | Depressione, stato confusionale, disorientamento, ansia, disturbi dell’umore, insonnia, disturbi del sonno, sogni anormali |
| Patologie del sistema nervoso |
| Comune | Cefalea, neuropatia periferica, capogiri | Cefalea |
| Non comune | Sincope, convulsioni, letargia, parestesia, ipoestesia, ageusia, disgeusia, disturbi dell’attenzione, compromissione della memoria, disturbi del ritmo delle fasi del sonno | Neuropatia periferica, capogiri, letargia, parestesia, ipoestesia, sonnolenza |
| Patologie dell’occhio |
| Non comune | Disturbi visivi, iperemia congiuntivale, occhio secco | Iperemia congiuntivale |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto |
| Non comune | Vertigini | Vertigini |
| Patologie cardiache |
| Non comuni | Infarto acuto del miocardio, angina pectoris, prolungamento del QT all’elettrocardiogramma, bradicardia sinusale, tachicardia, palpitazioni | Infarto acuto del miocardio, infarto del miocardio, angina pectoris, prolungamento del QT all’elettrocardiogramma |
| Patologie vascolari |
| Non comune | Ipertensione, vampate | Ipertensione |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
| Non comune | Dispnea, tosse, epistassi, rinorrea, irritazione della gola | Dispnea, tosse |
| Patologie gastrointestinali |
| Molto Comune | Diarrea | |
| Comune | Vomito, nausea, dolore addominale, aumento dell’amilasi ematica, dispepsia, distensione addominale, flatulenza | Vomito, diarrea, nausea, dolore addominale, aumento dell’amilasi ematica |
| Non comune | Pancreatite, gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, stomatite aftosa, stomatite, conato di vomito, ematemesi, bocca secca, malessere addominale, stipsi, aumento della lipasi, eruttazione, disestesia orale, cheilite, labbra secche, lingua patinata | Pancreatite, gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, stomatite aftosa, conato di vomito, secchezza delle fauci, distensione addominale, malessere addominale, flatulenza, dispepsia, stipsi, aumento della lipasi |
| Patologie epatobiliari |
| Comune | Aumento di alanina aminotransferasi, aumento di aspartato aminotrasferasi | Aumento di alanina aminotransferasi |
| Non comune | Epatite, epatite citolitica, steatosi epatica, epatomegalia, aumento delle transaminasi, aumento della bilirubina plasmatica, aumento della fosfatasi alcalina plasmatica, aumento della gamma-glutamil trasferasi | Epatite, epatite citolitica, steatosi epatica, aumento delle transaminasi, aumento di aspartato aminotrasferasi, aumento della fosfatasi alcalina plasmatica, aumento della gamma-glutamil trasferasi |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
| Comune | Eruzione cutanea (comprendente esantema maculare, maculo-papulare, papulare, eritematoso ed esantema pruriginoso), prurito | Esantema (comprendente esantema maculare, maculopapulare, papulare, eritematoso ed esantema pruriginoso) |
| Non comune | Eruzione cutanea generalizzata, dermatite allergica, edema facciale, orticaria, dermatite, eczema, eritema, iperidrosi, sudorazione notturna, alopecia, acne, dermatite seborroica, lesioni cutanee, xeroderma, secchezza cutanea, pigmentazione delle unghie | Esantema generalizzato, dermatite allergica, orticaria, prurito, iperidrosi, sudorazione notturna alopecia |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
| Non comune | Mialgia, spasmi muscolari, debolezza muscolare, irrigidimento muscoloscheletrico, artrite, artralgia, rigidezza delle articolazioni, dolore alle estremità, osteoporosi, aumento della creatinfosfochinasi plasmatica | Mialgia, artralgia, dolore alle estremità, osteoporosi, aumento della creatinfosfochinasi plasmatica |
| Patologie renali ed urinarie |
| Non comune | Insufficienza renale acuta, insufficienza renale, nefrolitiasi, aumento della creatinina plasmatica, diminuzione della clearance renale della creatinina, proteinuria, bilirubinuria, disuria, nocturia, pollachiuria | Insufficienza renale acuta, insufficienza renale, nefrolitiasi, aumento della creatinina plasmatica, diminuzione della clearance renale della creatinina, proteinuria, bilirubinuria |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
| Non comune | Disfunzione erettile, ginecomastia | Disfunzione erettile, ginecomastia |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
| Comune | Astenia, affaticamento | Affaticamento |
| Non comune | Piressia, dolore toracico, edema periferico, malessere, brividi, sensazioni anomale, sensazione di caldo, irritabilità, dolore, xerosi | Piressia, dolore toracico, astenia, edema periferico, malessere |
| | * eventi avversi considerati dallo sperimentatore almeno possibilmente correlati a PREZISTA co-somministrato con bassa dose di ritonavir, verificatisi in più di 1 paziente | ** eventi avversi almeno di grado 2 di gravità e considerati dallo sperimentatore almeno possibilmente correlati a PREZISTA co-somministrato con bassa dose di ritonavir, verificatisi in più di 1 paziente |
Negli studi clinici (n=1.968), le eruzioni cutanee (di qualsiasi grado, almeno possibilmente correlate) sono avvenute nel 5,6% dei pazienti trattati con PREZISTA. Le eruzioni cutanee sono state per la maggior parte lievi o moderate, spesso occorse entro le prime quattro settimane di trattamento e si sono risolte continuando la somministrazione. Eruzioni cutanee di Grado 2‑4 sono state riportate nel 2,9% dei pazienti. L’indice di abbandono del trattamento a causa di eruzioni cutanee in pazienti che utilizzavano PREZISTA co-somministrato con 100 mg di ritonavir è stato dello 0,5%.
Casi gravi di eruzione cutanea, compreso l’eritema multiforme e la Sindrome di Stevens‑Johnson (entrambi rari) sono stati riportati negli studi clinici condotti con PREZISTA in associazione a ritonavir 100 mg.
La valutazione della sicurezza in pazienti adulti naïve al trattamento antiretrovirale (n=343) è basata su tutti i dati di sicurezza derivanti dallo studio di Fase III ARTEMIS che ha confrontato PREZISTA/rtv 800/100 mg q.d. con lopinavir/ritonavir 800/200 mg al giorno. L’esposizione mediana nel gruppo PREZISTA/ritonavir è stata di 56,3 settimane.
Lo 0,6% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse da farmaco.
In questi pazienti naïve al trattamento, sono state identificate le seguenti reazioni avverse:
Reazioni Avverse correlate al Farmaco (ADR) di intensità almeno moderata e riportate in più di un paziente
Comune: ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, cefalea, diarrea, nausea, aumento di alanina aminotransferasi.
Non comune: iperlipidemia, vomito, dolore addominale, aumento di aspartato aminotransferasi, eruzioni cutanee (incluse eruzioni cutanee maculopapulari), dermatite allergica, prurito.
ADR di qualunque grado di gravità e riportate in più di un paziente
Molto comuni: diarrea, nausea.
Comuni: ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, anoressia, insonnia, cefalea, capogiri, disgeusia, vomito, dolore addominale, malessere addominale, distensione addominale, flatulenza, aumento di alanina aminotrasferasi, eruzioni cutanee (incluse eruzioni cutanee maculopapulari e papulari), alopecia, secchezza della pelle, prurito, affaticamento.
Non comuni: infezioni delle vie aeree superiori, diabete mellito, iperlipidemia, sogni anormali, ipoestesia, disturbi dell’attenzione, sonnolenze, dispepsia, eruttazione, aumento di aspartato aminotrasferasi, dermatite allergica, orticaria, dermatite, sudorazione notturna, mialgia, spasmi muscolari, astenia.
La terapia antiretrovirale combinata è stata associata a una ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, compresi perdita di grasso periferico e facciale sottocutaneo, aumento del grasso intra-addominale e viscerale, ipertrofia mammaria e accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo) (vedere paragrafo 4.4).
La terapia antiretrovirale combinata è stata anche associata ad anomalie metaboliche, quali ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, resistenza all’insulina, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4.4).
Aumento di CPK (creatinfosfochinasi), mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi sono stati riportati con l’impiego degli inibitori della proteasi, in particolare in associazione ai NRTI.
Sono stati riferiti casi di osteonecrosi, particolarmente in pazienti con fattori di rischio noti, avanzato stadio di HIV o esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di questi casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).
Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale combinata, è possibile che insorga una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue (vedere paragrafo 4.4).
Sono stati segnalati casi di emorragia spontanea in pazienti emofiliaci trattati con gli inibitori della proteasi antiretrovirali (vedere paragrafo 4.4).
Bambini ed adolescenti
La valutazione della sicurezza in bambini ed adolescenti è basata sui dati di sicurezza derivanti dallo studio di fase II DELPHI in cui 80 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni, di peso corporeo pari ad almeno 20 kg, infetti da HIV-1 e pre-trattati con terapie antiretrovirali hanno ricevuto PREZISTA con basse dosi di ritonavir in combinazione con altri farmaci antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1).
Complessivamente, il profilo di sicurezza in questi 80 pazienti pediatrici era simile a quello osservato nella popolazione adulta.
Pazienti affetti da coinfezione con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C
Fra i 1.968 pazienti pre-trattati, che hanno ricevuto con PREZISTA in associazione a ritonavir 600/100 mg b.i.d., 236 pazienti erano coinfetti con epatite B o C. I pazienti coinfetti avevano maggiore probabilità di presentare aumentati livelli di transaminasi epatiche al basale e incrementi farmaco-correlati più elevati di quelli dei pazienti senza epatite virale (vedere paragrafo 4.4.).
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I casi di sovradosaggio acuto nell’uomo con l’impiego di PREZISTA in co-somministrazione con basse dosi di ritonavir sono limitati. Sono state somministrate a volontari sani dosi singole fino a 3.200 mg di solo darunavir come soluzione orale e fino a 1.600 mg della formulazione in compresse di darunavir in associazione a ritonavir, senza che si verificassero effetti avversi sintomatici.
Non esiste alcun antidoto specifico per il sovradosaggio da PREZISTA. Il trattamento del sovradosaggio da PREZISTA consiste nell’attuazione delle misure generali di supporto, compresi il monitoraggio dei segni vitali e l’osservazione della condizione clinica del paziente. Se indicato, è necessario eliminare il principio attivo non assorbito mediante emesi o lavanda gastrica. Si può anche ricorrere alla somministrazione di carbone vegetale attivo per favorire l’eliminazione del principio attivo non assorbito. Poiché darunavir è fortemente legato alle proteine, è improbabile che la dialisi sia utile per l’eliminazione significativa del principio attivo.
Categoria farmacoterapeutica: antivirale per uso sistemico, codice ATC: J05AE10.
Meccanismo d’azione
Darunavir è un inibitore della dimerizzazione e dell’attività catalitica della proteasi dell’HIV-1 (KD of 4.5 x 10-12M). Inibisce selettivamente il clivaggio delle poliproteine Gag‑Pol codificate dall’HIV nelle cellule infettate dal virus, prevenendo in questo modo la formazione di particelle mature virali infette.
Attività antivirale in vitro
Darunavir evidenzia un’attività contro i ceppi di laboratorio e gli isolati clinici di HIV‑1 e i ceppi di laboratorio di HIV‑2 nelle linee cellulari delle cellule T con infezione acuta, nelle cellule del sangue mononucleate umane periferiche e nei monoliti/macrofagi umani con valori medi di EC50 che variano da 1,2 a 8,5 nM (da 0,7 a 5,0 ng/ml). Darunavir dimostra di possedere un’attività antivirale in vitro contro un ampio spettro di isolati primari di HIV‑1 gruppo M (A, B, C, D, E, F, G) e gruppo O con valori di EC50 che variano da < 0,1 a 4,3 nM.
Questi valori di EC50 sono ben al di sotto del 50% del range di concentrazione della tossicità cellulare pari a 87 mcM per > 100 mcM.
Il valore di EC50 di darunavir aumenta di un fattore mediano di 5,4 in presenza di siero umano.
Darunavir ha evidenziato un’attività antivirale sinergica quando è stato studiato in associazione agli inibitori della proteasi, ritonavir, nelfinavir o amprenavir ed un’attività antivirale additiva quando è stato studiato in associazione agli inibitori della proteasi indinavir, saquinavir, lopinavir, atazanavir, o tipranavir, agli N(t)RTI zidovudina, lamivudina, zalcitabina, didanosina, stavudina, abacavir, emtricitabina o tenofovir, agli NNRTI nevirapina, delavirdina o efavirenz e all’inibitore della fusione, enfuvirtide. Fra darunavir e ciascuno di questi antiretrovirali non è stato osservato alcun antagonismo.
Resistenza
La selezione in vitro dei virus resistenti a darunavir derivanti dal ceppo di riferimento HIV‑1 è stata protratta nel tempo (> 3 anni). I virus selezionati non sono stati in grado di crescere in presenza di concentrazioni di darunavir superiori a 400 nM. I virus selezionati in queste condizioni che mostravano un calo della sensibilità a darunavir (range: 23 – 50 volte), ospitavano da 2 a 4 sostituzioni di amminoacidi nel gene della proteasi. L’identificazione dei determinanti del calo di sensibilità a darunavir in quei virus, è in fase di sperimentazione.
La selezione in vitro di HIV‑1 resistente a darunavir (range: fold change di 53 – 641 dei valori di EC50 [FC]) derivanti dai 9 ceppi HIV‑1 che ospitavano Mutazioni multiple Associate alla Resistenza agli IP (RAMs), hanno rivelato che un minimo di 8 mutazioni selezionate in vitro da darunavir, erano necessarie nella proteasi dell’HIV‑1 per rendere il virus resistente (FC > 10) a darunavir.
Nell’analisi combinata degli studi POWER 1, 2 e 3 (vedere sotto-paragrafo Esperienza Clinica) e degli studi DUET 1 e 2 (TMC-125-C206 e TMC 125-C216) le sostituzioni aminoacidiche identificate che si sono sviluppate durante il trattamento con darunavir co-somministrato con ritonavir (600/100 bid) in ≥ 20% degli isolati da soggetti che avevano sperimentato fallimento virologico con re-innalzamento della carica virale erano la V32I, la I54L e la L89V. Le sostituzioni aminoacidiche che si sono sviluppate nel 10-20% degli isolati erano la V11I, la I13V, la L33F, la I50V e la F53L. Le sostituzioni aminoacidiche che si sono sviluppate nel 5-10% degli isolati erano la L10F, la I15V, la M36L, la K43T, la M46I, la I47V, la A71I, la G73S, la T74P, la L76V, la V82I e la I84V.
Prendendo in considerazione i virus isolati dai pazienti che avevano sperimentato fallimento virologico con re-innalzamento della carica virale nel gruppo di trattamento con PREZISTA in co-somministrazione con ritonavir 600/100 mg b.i.d. negli studi POWER e DUET, nell’85% di quelli che erano sensibili a darunavir al basale, si è avuto un decremento di suscettibilità a darunavir durante il trattamento. Nello stesso gruppo di pazienti, il 71% dei virus che erano sensibili a tipranavir al basale, lo sono rimasti dopo il trattamento.
Resistenza crociata
Darunavir ha una sensibilità diminuita < 10 volte rispetto al 90% dei 3.309 isolati clinici resistenti ad amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e/o tipranavir, che evidenziano che i virus resistenti alla maggior parte degli IP, restano sensibili a darunavir.
Esperienza clinica
Pazienti adulti
Efficacia di PREZISTA co-somministrato con 100 mg di ritonavir in pazienti naïve
Non ci sono dati sull’efficacia di darunavir co-somministrato con 100 mg di ritonavir in pazienti affetti da HIV-1 naïve al trattamento.
Efficacia di PREZISTA co-somministrato con 100 mg di ritonavir in pazienti pre-trattati
L’evidenza dell’efficacia di PREZISTA in co-somministrazione con ritonavir (600/100 mg b.i.d.) in pazienti pre-trattati si basa sull’analisi dei dati a 48 settimane dello studio di fase III TITAN in pazienti già trattati e naïve a lopinavir e sulle analisi dei dati a 96 settimane degli studi clinici di fase IIb POWER 1, 2 e 3, in pazienti con elevato livello di resistenza agli IP.
TITAN è uno studio clinico di Fase III attualmente in corso, controllato, randomizzato, in aperto che confronta PREZISTA co‑somministrato con ritonavir (600/100 mg b.i.d.) con il trattamento lopinavir/ritonavir (400/100 mg b.i.d.) in pazienti adulti affetti da HIV‑1 già trattati e naïve a lopinavir. Entrambi i bracci di trattamento utilizzavano un regime di base ottimizzato (optimised background regimen - OBR) contenente almeno 2 farmaci antiretrovirali (NRTI con o senza NNRTI). Nel braccio PREZISTA/ritonavir, il valore medio al basale di HIV‑1 RNA plasmatico era pari a 4.33 log10 copie/ml e il valore mediano al basale della conta delle cellule CD4+ era pari a 235 x 106 cell/l (range 3 – 831 x 106 cell/l).
La tabella di seguito riportata mostra i dati dell’analisi a 48 settimane dello studio TITAN relativi al profilo d’efficacia.
| | TITAN |
| Risultati | PREZISTA/rtv 600/100 mg b.i.d. + OBR N=298 | lopinavir/rtv 400/100 mg b.i.d. + OBR N=297 | Differenza nel trattamento (95% IC di differenza) |
| HIV RNA < 400 copie/mla | 228 (76,5%) | 199 (67,0%) | 9,5% (2,3; 16,7)b |
| HIV RNA < 50 copie/mla | 211 (70,8%) | 179 (60,3%) | 10,5% (2,9; 18,1)b |
| HIV‑1 RNA Log10 variazione media rispetto al basale (log10 copie/ml)c | ‑1,95 | ‑1,72 | ‑0,23d (‑0,44; ‑0,02)b |
| Conta delle cellule CD4+ variazione mediana rispetto al basale (x 106/l)b | 88 | 81 | |
| a Imputato secondo l’algoritmo TLOVR (Time to Loss Of Virological Response, tempo al alla perdita della risposta virologica); b Basato su una approssimazione normale della differenza in % di risposta; c NC=F (Non Completi=Fallimento); d Differenza delle medie |
La non inferiorità nella risposta virologica, definita come percentuale di soggetti con livello plasmatico di HIV RNA < 400 copie/ml, è stata dimostrata (al margine di non inferiorità scelto del 12%) per entrambe le popolazioni Intent–To–Treat e On–Protocol.
POWER 1 e POWER 2 sono studi clinici controllati, randomizzati, costituiti da una parte iniziale di individuazione del dosaggio e una seconda parte a lungo termine in cui tutti i pazienti randomizzati a PREZISTA in co-somministrazione con ritonavir 100 mg hanno ricevuto la dose raccomandata di 600/100 mg b.i.d.
I pazienti con infezione da HIV-1 che erano eleggibili per questi studi clinici, avevano fallito più di un regime contenente un IP in precedenza.
PREZISTA in co-somministrazione con ritonavir 100 mg più un regime di base ottimizzato (optimised background regimen - OBR) è stato confrontato con un gruppo di controllo in terapia con un regime di IP selezionato dallo sperimentatore più un OBR. L’OBR era costituito da almeno 2 NRTI con o senza enfuvirtide (ENF).
POWER 3: sono stati ottenuti ulteriori dati sull’efficacia di PREZISTA in co-somministrazione con ritonavir 600/100 mg b.i.d. con un OBR in pazienti simili pre-trattati che hanno preso parte allo studio clinico non randomizzato TMC114‑C215. I criteri d’inclusione erano gli stessi e le caratteristiche basali erano paragonabili a quelle degli studi clinici POWER 1 e POWER 2.
La tabella di seguito riportata mostra i dati relativi al profilo d’efficacia dell’analisi a 48 settimane sulla dose raccomandata di 600 mg di PREZISTA in co-somministrazione con ritonavir 100 mg b.i.d. derivante dagli studi unificati POWER 1 e POWER 2, nonché dell’analisi dello studio POWER 3.
| | POWER 1 e POWER 2 dati aggregati | POWER 3 |
| | Risultati a 48 settimane | |
| Caratteristiche basali | | |
| HIV‑1 RNA plasmatici, valore medio | 4.61 log10 copie/ml (PREZISTA/ritonavir) 4.49 log10 copie/ml (controllo) | 4.58 log10 copie/ml |
| Conta delle cellule CD4+ valore mediano | 153 x 106 cells/l (PREZISTA/ritonavir) 163 x 106 cells/l (controllo) | 120 x 106 cells/l |
| Risultati | PREZISTA/ritonavir 600/100 mg b.i.d. n=131 | Controllo n=124 | Differenza nel trattamento | PREZISTA/ritonavir 600/100 mg b.i.d. n=334 |
| HIV‑1 RNA Log10 variazione media rispetto al basale (log10 copie/ml)a | ‑1,69 | ‑0,37 | 1,32 (1,58; 1,05)d | ‑1,62 |
| Conta delle cellule CD4+ variazione media rispetto al basale (x 106/l)b | 103 | 17 | 86 (57; 114)d | 105 |
| HIV RNA ≥ 1 log10 sotto il basalec | 81 (61,8%) | 20 (16,1%) | 45,7% (35,0%; 56,4%)d | 196 (58,7%) |
| HIV RNA < 400 copie/mlc | 72 (55,0%) | 18 (14,5%) | 40,4% (29,8%; 51,1%)d | 183 (54,8%) |
| HIV RNA < 50 copie/mlc | 59 (45,0%) | 14 (11,3%) | 33,7% (23,4%; 44,1%)d | 155 (46,4%) |
| a Ai Non‑completanti è stato imputato il fallimento: ai pazienti che sono usciti dallo studio prematuramente è stato attribuito un cambiamento uguale a 0; b Imputato come ultima osservazione portata avanti, (Last Observation Carried Forward); c imputato secondo l’algoritmo TLOVR (Time to Loss of Virologic Response, tempo alla perdita della risposta virologica); d intervallo di confidenza al 95% |
L’analisi dei dati a 96 settimane di trattamento nei tre studi POWER ha dimostrato efficacia antiretrovirale sostenuta e beneficio immunologico. Il trattamento con PREZISTA co-somministrato con ritonavir (600/100 mg b.i.d.) è risultato nel 56.5% (POWER 1 e 2) e 52.2% (POWER 3) di risposta definita come una diminuzione di almeno 1 log10 in HIV RNA rispetto al basale, 38.9% (POWER 1 e 2) e 42.1% (POWER 3) di soggetti con valori di HIV RNA < 50 copie/ml e 49.6% (POWER 1 e 2) e 50.0% (POWER 3) rispettivamente, di soggetti con valori di HIV RNA inferiori a 400 copie/ml. La diminuzione media dei valori di HIV RNA in confronto al basale è stata di 1.58 (POWER 1 e 2) e 1.43 (POWER 3) log10 copie/ml ed inoltre è stato osservato un incremento medio nella conta di cellule CD4+ di 133 x 106 cell/l (POWER 1 e 2) e 103 x 106 cell/l (POWER 3).
Dei 206 soggetti con soppressione virale completa (< 50 copie/ml) alla settimana 48, 177 soggetti (86% di coloro che avevano risposto alla settimana 48) continuavano a rispondere alla settimana 96.
Genotipo o fenotipo basali e risultato virologico
In una analisi combinata dei gruppi di trattamento con 600/100 mg b.i.d. negli studi POWER e DUET la presenza al basale di 3 o più mutazioni V11I, V32I, L33F, I47V, I50V I54L o M, T74P, L76V, I84V or L89V è stata associata a una riduzione della risposta virologica a PREZISTA co-somministrato con 100 mg di ritonavir. La presenza di queste mutazioni individuali è stata associata con una mediana di 13-15 mutazioni associate alla resistenza ai PI appartenenti alla lista di mutazioni del IAS‑USA.
In pazienti poco pre‑trattati (TITAN), la presenza al basale di 3 o più di queste mutazioni è stata riscontrata in solo il 4% dei pazienti.
Risposta (HIV-1 RNA < 50 copie/ml alla settimana 24) a PREZISTA co-somministrato con ritonavir 600/100 mg b.i.d. per genotipo basale* e per uso di enfuvirtide (ENF):
Analisi as treated (AT) degli studi POWER e DUET
| Numero di mutazioni al basale* | Tutti i soggetti % n/N | Soggetti che non hanno utilizzato o non-naïve all’uso di ENF % n/N | Soggetti naïve all’uso di ENF % n/N |
| Tutti i range | 45% 455/1.014 | 39% 290/741 | 60% 165/273 |
| 0–2 | 54% 359/660 | 50% 238/477 | 66% 121/183 |
| 3 | 39% 67/172 | 29% 35/120 | 62% 32/52 |
| ≥ 4 | 12% 20/171 | 7% 10/135 | 28% 10/36 |
| * Numero di mutazioni della lista di mutazioni associate a una risposta ridotta a PREZISTA/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V o L89V) |
Il fenotipo basale di darunavir (alterazione della sensibilità relativa al riferimento) si è dimostrato un fattore predittivo del risultato virologico.
Risposta (HIV-1 RNA < 50 copie/ml alla settimana 24) a PREZISTA co-somministrato con ritonavir 600/100 mg b.i.d. per fenotipo basale di darunavir e per uso di enfuvirtide: analisi as treated degli studi clinici POWER e DUET
| Fenotipo di darunavir basale | Tutti i soggetti % n/N | Soggetti che non hanno utilizzato o non-naïve all’uso di ENF % n/N | Soggetti naïve all’uso di ENF % n/N |
| Tutti i range | 45% 455/1.014 | 39% 290/741 | 60% 165/273 |
| ≤ 10 | 55% 364/659 | 51% 244/477 | 66% 120/182 |
| 10‑40 | 29% 59/203 | 17% 25/147 | 61% 34/56 |
| > 40 | 8% 9/118 | 5% 5/94 | 17% 4/24 |
Bambini dall’età di 6 anni ed adolescenti
DELPHI è uno studio clinico di fase II, in aperto, che valuta farmacocinetica, sicurezza, tollerabilità ed efficacia di PREZISTA associato a basse dosi di ritonavir in 80 pazienti pediatrici, di età compresa tra 6 e 17 anni e peso corporeo di almeno 20 kg, affetti da HIV-1 e pre-trattati con terapie antiretrovirali. Questi pazienti hanno ricevuto PREZISTA/ritonavir in combinazione con altri farmaci antiretrovirali (vedere paragrafo 4.2 per le raccomandazioni riguardanti il peso corporeo). La risposta virologica è stata definita come diminuzione dei livelli plasmatici della carica virale di RNA HIV-1 di almeno 1,0 log10 rispetto al basale.
Nello studio ai pazienti che erano a rischio di interruzione del trattamento a causa di intolleranza nei confronti di ritonavir soluzione orale (ad es. avversione al sapore) è stato permesso il passaggio alla formulazione di ritonavir in capsule. Dei 44 pazienti in terapia con ritonavir soluzione orale, 27 sono passati all’assunzione della formulazione da 100 mg in capsule ed hanno superato la dose di ritonavir raccomandata per il loro peso corporeo senza che venissero osservati cambiamenti nel profilo di sicurezza.
| DELPHI |
| Caratteristiche della patologia al basale |
| Livelli plasmatici medi di HIV‑1 RNA | 4,64 log10 copie/ml |
| Mediana della conta delle cellule CD4+ | 330 x 106 cellule/l (range: 6 to 1.505 x 106 cellule/l) |
| Risultati alla settimana 48 | PREZISTA/ritonavir N=80 |
| HIV‑1 RNA ≥ 1 log10 sotto il basalea | 52 (65,0%) |
| HIV‑1 RNA < 50 copie/mla | 38 (47,5%) |
| HIV‑1 RNA < 400 copie/mla | 47 (58,8%) |
| HIV‑1 RNA log10 variazione media rispetto al basaleb | ‑1,81 |
| Variazione media rispetto al basaleb della conta delle cellule CD4+ | 147 |
| a Imputato secondo l’algoritmo TLOVR (Time to Loss Of Virological Response, tempo alla perdita della risposta virologica). b Ai Non-completanti è stato imputato il fallimento: ai pazienti che sono usciti dallo studio prematuramente è stato attribuito una variazione uguale a 0. |
In accordo all’algoritmo del tempo alla perdita della risposta virologica (TLOVR, Time to Loss Of Virological Response) escludente i fallimenti non-virologici della terapia, 24 pazienti (30,0%) hanno mostrato fallimento virologico; di questi 17 (21,3%) erano rebounders e 7 (8,8%) non-responders.
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Le proprietà farmacocinetiche di darunavir, somministrato in associazione a ritonavir, sono state valutate in volontari sani adulti e in pazienti con infezione da HIV‑1. L’esposizione a darunavir è stata maggiore nei pazienti con infezione da HIV‑1 rispetto a quella dei soggetti sani. L’aumento dell’esposizione a darunavir nei pazienti con infezione da HIV‑1 rispetto ai soggetti sani, può essere spiegato da una maggiore concentrazione dell’alfa-1-glicoproteina acida (AAG) nei pazienti con infezione da HIV‑1, che ha causato un maggiore legame di darunavir all’AAG plasmatica e quindi, concentrazioni plasmatiche più elevate.
Darunavir è principalmente metabolizzato dal CYP3A. Ritonavir inibisce il CYP3A, aumentando quindi notevolmente le concentrazioni plasmatiche di darunavir.
Assorbimento
Darunavir è rapidamente assorbito dopo la somministrazione orale. La concentrazione massima plasmatica di darunavir in presenza di ritonavir a basso dosaggio è generalmente raggiunta entro 2,5 ‑ 4,0 ore.
La biodisponibilità orale assoluta di una dose singola del solo darunavir da 600 mg è stata di circa il 37% aumentando a quasi l’82% in presenza di una dose di ritonavir da 100 mg b.i.d. L’effetto di potenziamento farmacocinetico complessivo di ritonavir è stato un aumento di circa 14 volte dell’esposizione sistemica di darunavir, quando è stata somministrata per via orale una singola dose di darunavir da 600 mg in associazione con una dose di ritonavir da 100 mg b.i.d. (vedere paragrafo 4.4).
Se la somministrazione non è accompagnata dal cibo, la biodisponibilità relativa di darunavir in presenza di ritonavir a basso dosaggio è del 30% inferiore a quella relativa alla somministrazione accompagnata da cibo. Quindi, PREZISTA compresse deve essere assunto con ritonavir e accompagnato da cibo. Il tipo di alimenti non esercita alcun effetto sull’esposizione a darunavir.
Distribuzione
Darunavir è legato per circa il 95% alle proteine plasmatiche. Darunavir si lega principalmente all’alfa‑1-glicoproteina acida plasmatica.
Dopo la somministrazione per via endovenosa, il volume di distribuzione del solo darunavir era di 88,1 ± 59,0 l (mediana ± DS), salita a 131 ± 49,9 l (mediana ± DS) in presenza di ritonavir 100 mg due volte al dì.
Metabolismo
Gli esperimenti in vitro condotti sui microsomi epatici umani (human liver microsomes - HLM) indicano che darunavir è principalmente sottoposto a un metabolismo ossidativo. Darunavir è ampiamente metabolizzato dal sistema epatico CYP e quasi esclusivamente dall’isozima CYP3A4. Uno studio clinico con darunavir 14C nei volontari sani ha dimostrato che la maggior parte della radioattività nel plasma dopo una singola dose di darunavir con ritonavir da 400/100 mg, era dovuta al al principio attivo parentale. Sono stati identificati nell’uomo almeno 3 metaboliti ossidativi di darunavir. Tutti hanno mostrato un’attività che era almeno 10 volte inferiore a quella di darunavir contro l’HIV del ceppo di riferimento.
Eliminazione
Dopo una dose da 400/100 mg di darunavir 1 4C e ritonavir, è stato possibile individuare il 79,5% e il 13,9% della dose somministrata di darunavir 1 4C rispettivamente nelle feci e nelle urine. Darunavir invariato ha inciso per circa il 41,2% e il 7,7% della dose somministrata, riscontrati rispettivamente nelle feci e nelle urine. L’emivita di eliminazione finale di darunavir è stata di circa 15 ore, se somministrato in associazione a ritonavir.
La clearance del solo darunavir (150 mg) dopo somministrazione per via endovenosa e in presenza di ritonavir a basso dosaggio, è stata rispettivamente del 32,8 l/h e di 5,9 l/h.
Popolazioni particolari di pazienti
Pazienti pediatrici
I dati di farmacocinetica di darunavir in combinazione con ritonavir in 74 pazienti pre-trattati, di età compresa tra 6 e 17 anni e con peso corporeo di almeno 20 kg, mostrano che la somministrazione di dosi di PREZISTA/ritonavir calcolate in base al peso corporeo risultano in un’esposizione a darunavir comparabile a quella degli adulti in terapia con PREZISTA/ritonavir 600/100 mg b.i.d. (vedere paragrafo 4.2).
Pazienti anziani
L’analisi farmacocinetica di popolazione nei pazienti con infezione da HIV, ha evidenziato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è così differente nel range di età (da 18 a 75 anni) valutato nei pazienti con infezione da HIV (n=12, età ≥ 65) (vedere paragrafo 4.4). Tuttavia, per i pazienti con età superiore ai 65 anni, i dati a disposizione erano limitati.
Genere
L’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato un’esposizione lievemente maggiore a darunavir (16,8%) nelle donne con infezione da HIV rispetto agli uomini. Questa differenza non è clinicamente rilevante.
Insufficienza renale
I risultati derivanti da uno studio clinico sui bilanci di massa condotto con darunavir14C con ritonavir, hanno evidenziato che circa il 7,7% della dose di darunavir somministrata, è escreta nelle urine come immodificata.
Benché darunavir non sia stato studiato in pazienti con insufficienza renale, l’analisi farmacocinetica della popolazione ha dimostrato che il profilo farmacocinetico di darunavir non è stato influenzato in modo significativo nei pazienti con infezione da HIV con una moderata insufficienza renale (CrCl fra 30 ‑ 60 ml/min, n=20) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Insufficienza epatica
Darunavir è metabolizzato ed eliminato principalmente a livello epatico. In uno studio clinico sulla somministrazione di una dose multipla di PREZISTA/ co-somministrato con ritonavir 600/100 mg due volte al dì, è stato dimostrato che le concentrazioni plasmatiche totali di darunavir in soggetti con insufficienza epatica di grado lieve (Classe A di Child‑Pugh, n=8) e di grado moderato (Classe B di Child‑Pugh, n=8), erano paragonabili a quelle dei soggetti sani. Comunque, le concentrazioni di darunavir libero erano più alte circa del 55% (Classe A di Child‑Pugh) e del 100% (Classe B di Child‑Pugh), rispettivamente. La rilevanza clinica di tale aumento non è nota, quindi PREZISTA deve essere utilizzato con cautela. Non è stato ancora studiato l’effetto della insufficienza epatica grave sulla farmacocinetica di darunavir (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).
Gli studi di tossicità negli animali sono stati effettuati esponendo gli animali fino ai livelli clinici di esposizione con il solo darunavir nei topi, nei ratti e nei cani e in associazione a ritonavir nei ratti e nei cani.
Negli studi tossicologici a dosi ripetute condotti nei topi, nei ratti e nei cani, sono stati osservati solo effetti limitati del trattamento con darunavir. Nei roditori, gli organi bersaglio identificati erano il sistema ematopoietico, il sistema di coagulazione del sangue, il fegato e la tiroide. È stata riscontrata una diminuzione variabile ma limitata dei parametri correlati ai globuli rossi, unitamente ad aumenti del tempo di tromboplastina parziale attivata. Sono state osservate variazioni a carico di fegato (ipertrofia degli epatociti, vacuolizzazione, aumento degli enzimi epatici) e tiroide (ipertrofia follicolare). Nel ratto, l’associazione di darunavir e ritonavir ha prodotto un lieve aumento dell’effetto sui parametri eritrocitari, su fegato e tiroide e un incremento dell’incidenza di fibrosi delle isole pancreatiche (solo nei topi maschi), rispetto al trattamento con il solo darunavir. Nel cane, non è stato individuata alcuna evidenza di tossicità maggiore, né organi bersaglio fino a esposizioni equivalenti all’esposizione clinica alla dose raccomandata.
In uno studio condotto nei ratti, il numero di corpi lutei e impianti sono diminuiti in presenza di tossicità materna. Altrimenti, non sono stati osservati effetti sull’accoppiamento o sulla fertilità con il trattamento con darunavir fino a 1.000 mg/kg/day e livelli di esposizione al di sotto (AUC – 0,5 volte) di quelli riscontrati negli uomini alla dose clinicamente raccomandata. Fino agli stessi livelli di dosaggio, non è stata osservata alcuna teratogenicità con l’impiego di darunavir nei ratti e nei conigli, in caso di monosomministrazione, né nei topi quando è stato somministrato in associazione a ritonavir. I livelli di esposizione erano più bassi di quelli relativi alla dose clinica raccomandata per l’uso nell’uomo. In una valutazione dello sviluppo pre- e post-natale dei ratti, darunavir con e senza la co-somministrazione di ritonavir, ha provocato un temporaneo calo dell’aumento ponderale dei piccoli prima dello svezzamento ed è stato riscontrato un lieve ritardo nell’apertura di occhi e orecchie. Darunavir in associazione a ritonavir ha provocato una riduzione del numero di piccoli che hanno manifestato il riflesso di trasalimento al giorno 15 dell’allattamento e una ridotta sopravvivenza dei piccoli durante l’allattamento. Questi effetti possono essere secondari all’esposizione dei piccoli alla sostanza attiva attraverso il latte materno e/o la tossicità materna. Nessuna funzione post-svezzamento è stata influenzata da darunavir somministrato da solo o in associazione a ritonavir. Nei giovani ratti che hanno ricevuto darunavir fino ai giorni 23‑26, è stato osservato un aumento della mortalità con convulsioni in alcuni animali. L’esposizione nel plasma, fegato e cervello è stata significativamente più alta che nei ratti adulti dopo somministrazione di dosi paragonabili in mg/kg tra i giorni 5 e 11 di età. Dopo il giorno 23 di vita, l’esposizione è risultata comparabile a quella dei ratti adulti. E’ probabile che tale esposizione incrementata fosse dovuta almeno parzialmente alla immaturità degli enzimi metabolizzanti il farmaco nei giovani ratti. Nessun decesso correlato al trattamento è stato osservato nei ratti giovani cui è stato somministrato il dosaggio di 1.000 mg/kg di darunavir (dose singola) al giorno di vita 26 e il dosaggio di 500 mg/kg (dose ripetuta) dal giorno 23 al giorno 50 di età, e le esposizioni ed il profilo di tossicità erano paragonabili a quelli osservati nei ratti adulti.
A causa delle conoscenze incomplete sullo sviluppo della barriera ematoencefalica e del corredo enzimatico epatico negli esseri umani, PREZISTA associato a basse dosi di ritonavir non deve essere usato in pazienti pediatrici al di sotto dei 3 anni di età.
Il potenziale cancerogeno di darunavir è stato valutato in uno studio durato fino a 104 settimane somministrando il farmaco con sondino orale a topi e ratti. Sono stati somministrati dosaggi giornalieri di 150, 400 e 1.000 mg/kg ai topi e di 50, 150 e 500 mg/kg ai ratti. Sono stati osservati aumenti dose dipendenti dell’incidenza di adenoma e carcinoma epatocellulare sia nei maschi che nelle femmine di entrambe le specie.
Sono stati osservati adenomi delle cellule follicolari tiroidee nei ratti maschi. La somministarzione di darunavir non ha causato un aumento statisticamente significativo dell’incidenza di alcuna altra neoplasia maligna o benigna nè nei topi nè nei ratti. I tumori epatocellulari e tiroidei osservati nei roditori sono considerati di scarsa rilevanza negli uomini. La somministrazione ripetuta di darunavir ai ratti ha causato induzione degli enzimi microsomiali epatici ed aumento dell’eliminazione di ormone tiroideo, cosa che è predittiva nei ratti, ma non negli uomini, di neoplasia tiroidea. Alle dosi più alte testate, l’esposizione (calcolata come AUC) a darunavir era compresa tra 0,4 e 0,7 volte nei topi, 0,7 e 1 volta nei ratti, rispetto a quella osservata negli uomini alla dose terapeutica raccomandata.
Dopo 2 anni di somministrazione di darunavir con esposizione uguale o inferiore a quella umana, sono state osservate variazioni a livello renale nei topi (nefrosi) e nei ratti (nefropatia cronica progressiva).
Darunavir non si è rivelato mutageno o genotossico in una serie di test in vitro e in vivo inclusi la mutazione inversa batterica (test di Ames), l’aberrazione cromosomica nei linfociti umani e il test del micronucleo in vivo nei topi.
Nucleo della compressa
Cellulosa microcristallina
Silice colloidale anidra
Crospovidone
Magnesio stearato
Rivestimento della compressa
Alcol polivinilico – parzialmente idrolizzato
Macrogol 3350
Titanio biossido (E171)
Talco
Giallo tramonto FCF (E110)
Non pertinente.
2 anni
Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
Flacone bianco opaco di polietilene ad alta densità (HDPE) da 160 ml contenente 120 compresse, dotato di chiusura in polipropilene (PP) a prova di bambino.
Un flacone.
Nessuna istruzione particolare.
Janssen‑Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B‑2340 Beerse
Belgio
EU/1/06/380/001 AIC N. 037634019
Data della prima autorizzazione: 12 Febbraio 2007
Data di ultimo rinnovo dell’autorizzazione: 12 Febbraio 2009
23 giugno 2009