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PRIMOLUT NOR
Una compressa contiene: noretisterone acetato 10 mg.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compresse ad uso orale.
- Metrorragie funzionali e profilassi delle recidive.
- Amenorrea primaria e secondaria.
- Sindrome premestruale.
- Endometriosi.
- Trattamento conservativo del carcinoma mammario.
- Polimenorrea.
- Ipoplasia uterina.
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Prima di iniziare il trattamento con Primolut Nor si consiglia di effettuare un accurato esame generale e ginecologico, compresa la palpazione delle ghiandole mammarie e lo striscio secondo Papanicolau si deve inoltre escludere la presenza di una gravidanza. A scopo precauzionale dovrebbero essere eseguiti dei controlli ad intervalli di circa 6 mesi durante trattamenti prolungati. Le compresse devono essere inghiottite con un pò di liquido.
Si consigliano i seguenti schemi terapeutici:
Metrorragie funzionali
Con la somministrazione giornaliera di 1 compressa di Primolut-Nor per 10 giorni si ottiene l’arresto di un’emorragia uterina in assenza di lesioni organiche entro 1-4 giorni. In alcuni casi l’emorragia si riduce nei primi giorni di terapia e si arresta dopo 5-7 giorni. Per il pieno successo del trattamento è necessario che il Primolut Nor venga assunto regolarmente anche dopo la cessazione dell’emorragia (in totale 10 compresse di Primolut Nor).
Circa 2-4 giorni dopo la fine del trattamento si ha una emorragia da privazione corrispondente, per quantità e durata, ad un normale flusso mestruale.
Lievi emorragie durante l’assunzione delle compresse
Talora, dopo l’iniziale arresto dell’emorragia, si verificano lievi perdite ematiche con carattere di stillicidio. In questi casi l’assunzione delle compresse non deve essere interrotta.
Mancato arresto dell’emorragia, forti emorragie da rottura
Se, malgrado la regolare assunzione delle compresse, l’emorragia non si arresta, si deve pensare ad una causa organica o ad un fattore extra-genitale (per esempio polipi, carcinoma della parte alta della cervice uterina o dell’endometrio, miomi, residui di aborto, gravidanza extra-uterina, trombocitopenia, tromboastenia). Il medico curante ne deve essere immediatamente informato perchè in genere si rendono necessarie altre misure terapeutiche. Lo stesso dicasi nel caso che, dopo un arresto iniziale dell’emorragia, ricompaiono entro pochi giorni, nel corso dell’assunzione delle compresse, emorragie più intense.
Profilassi delle recidive
Per la profilassi delle recidive, è opportuna l’assunzione del Primolut Nor durante i successivi 3 cicli mestruali e precisamente 1 compressa al giorno dal 19° al 26° giorno del ciclo (1° giorno del ciclo = 1° giorno della ultima mestruazione). L’emorragia da privazione comparirà pochi giorni dopo l’assunzione dell’ultima compressa
Questo trattamento è valido solo nei casi in cui l’andamento della temperatura basale, che dovrà essere rilevata giornalmente, indichi l’esistenza di un ciclo monofasico (mancato aumento della temperatura basale nella seconda fase del ciclo mestruale, come normalmente avviene) e quindi il rischio di una persistenza follicolare, con ciò che ne consegue
Amenorrea primaria e secondaria
In caso di amenorrea secondaria, un trattamento ormonale non dovrà essere iniziato prima che siano trascorse 8 settimane dall’ultima emorragia mestruale.
Per ottenere la comparsa di un’emorragia simil-mestruale si dovrà somministrare, prima del Primolut-Nor, un estrogeno (per es. Progynon Depot 10 mg). In ogni caso, prima di iniziare il trattamento dovrebbe essere esclusa la presenza di un tumore ipofisario prolattino-secernente, in quanto, alla luce delle attuali conoscenze, non può essere esclusa la possibilità di crescita dei macroadenomi, se esposti ad elevate dosi di estrogeni per periodi prolungati di tempo.
Inizio del trattamento
· 1° giorno: Progynon Depot 2 fiale da 10 mg i.m.
· 14° giorno: Progynon Depot 1 fiala da 10 mg i.m.
· dal 19° al 26° giorno: Primolut-Nor 1 compressa al giorno.
Verso il 28° giorno si verificherà un’emorragia da privazione.
Prosecuzione del trattamento (almeno per 2-3 cicli)
6° e 16° giorno del ciclo artificialmente provocato: Progynon Depot 1 fiala da 10 mg i.m.; dal 19° al 26° giorno: Primolut-Nor ½ compressa al giorno.
· (1° giorno del ciclo = 1° giorno dell’emorragia).
Successivamente si può cercare di sospendere l’estrogeno e di provocare l’emorragia ciclica mediante la somministrazione di ½ compressa al giorno di Primolut-Nor dal 19° al 26° giorno del ciclo.
Eccezioni
Pazienti che presentano con sicurezza un’insufficiente produzione endogena di estrogeni (amenorrea primaria in presenza di disgenesia gonadica).
Precauzioni necessarie
Quali misure contraccettive dovranno essere utilizzati i metodi non ormonali (con esclusione del metodo del ritmo e di quello della temperatura basale). Se durante il trattamento non dovesse verificarsi l’emorragia da privazione ad intervalli regolari di circa 28 giorni, si dovrà prendere in considerazione, nonostante l’adozione di misure anticoncezionali, l’eventualità di una gravidanza. In questo caso il trattamento deve essere sospeso finchè una diagnosi differenziale non abbia escluso tale eventualità.
Polimenorrea
Nel caso di flussi mestruali troppo frequenti il trattamento va iniziato 2-3 giorni prima della data presunta della mestruazione, con 1 compressa al dì, per un numero di giorni sufficiente a raggiungere in totale la durata del ciclo normale; va tenuto presente che il flusso mestruale compare circa 3 giorni dopo la sospensione del trattamento.
Per questa indicazione valgono le “Precauzioni necessarie”, riportate al paragrafo relativo ad “Amenorrea primaria e secondaria”.
Sindrome premestruale
Con la somministrazione di ½ -1 compressa al giorno di Primolut-Nor dal 19° al 26° giorno del ciclo scompaiono o si riducono le turbe premestruali come cefalea, stati depressivi dell’umore, ritenzione idrica, mastodinia.
Per questa indicazione valgono le “Precauzioni necessarie” riportate al paragrafo relativo ad “Amenorrea primaria e secondaria”.
Endometriosi
Il trattamento va iniziato il 5° giorno del ciclo con una compressa al giorno di Primolut-Nor (10 mg), aumentando eventualmente a 2 compresse al giorno in caso di lievi perdite ematiche, scomparse le quali si potrà tornare alla posologia iniziale di 1 compressa/die.
La durata del trattamento, durante il quale verranno a mancare la ovulazione e la mestruazione, è di almeno 4-6 mesi. Al termine del trattamento ormonale si verificherà un’emorragia da privazione.
Ipoplasia uterina
Il trattamento verrà iniziato dopo la mestruazione il 5° giorno del ciclo.
| | Proginon Depot | PRIMOLUT-NOR |
| 1a e 2a settimana | 1-2 fiale i.m. la settimana | 1 compressa al dì |
| 3a-7a settimana | 1-2 fiale i.m. la settimana | 1 compressa 2 volte al dì |
| 8a settimana | --- | 1 compressa 2 volte al dì |
Trattamento conservativo del carcinoma mammario
Studi clinici hanno dimostrato che Primolut-Nor può avere un effetto benefico sul carcinoma mammario in fase evolutiva.
Come dose di attacco si consiglia 1 compressa di Primolut-Nor 10 mg 3 volte al giorno per un periodo di 6 settimane.
Nel caso non si ottenga la remissione, il dosaggio può essere aumentato fino a 2 compresse di Primolut Nor 10 mg 3 volte al giorno.
Primolut Nor non deve essere utilizzato in presenza di una qualsiasi delle condizioni elencate di seguito, che sono derivate anche da informazioni su altri prodotti a base di solo progestestinico. La comparsa di una delle seguenti condizioni durante l’uso di Primolut Nor richiede l’immediata sospensione dell’impiego del preparato:
- gravidanza nota o sospetta;
- allattamento;
- disturbi tromboembolici venosi in atto;
- patologie arteriose e cardiovascolari in atto o pregresse (per esempio infarto del miocardio, ictus, cardiopatia ischemica);
- diabete mellito con complicazione vascolare;
- grave malattia epatica in atto o pregressa, fino a quando i valori della funzionalità epatica non sono tornati nella norma;
- tumori epatici pregressi o in atto (benigni o maligni);
- accertati o presunti tumori agli organi sessuali ormono-dipendenti;
- ipersensibilità al principi o attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti;
- sindrome di Dubin-Johnson;
- sindrome di Rotor;
- ittero o intenso prurito nel corso di precedenti gravidanze;
- herpes gestationis nell’anamnesi.
In caso di comparsa o peggioramento di una qualsiasi delle condizioni/dei fattori di rischio menzionati sopra, un’analisi individuale del rapporto rischio/beneficio deve essere eseguita prima che il trattamento con Primolut Nor sia iniziato o continuato.
Disturbi circolatori
Dai risultati di studi epidemiologici si è concluso che l’uso di inibitori dell’ovulazione contenenti estrogeno/progestinico, può aumentare l’incidenza di malattie tromboemboliche. Quindi, bisognerebbe tenere conto della possibilità di un aumentato rischio di queste patologie in particolare in presenza di malattie tromboemboliche nell’anamnesi.
I fattori di rischio generalmente riconosciuti per il tromboembolismo venoso (TEV) includono un’anamenesi personale o familiare positiva (presenza di TEV in un fratello/sorella o un genitore in età relativamente precoce), età, obesità, immobilizzazione prolungata, importanti interventi chirurgici o un importante trauma.
Si deve tenere in considerazione l’aumentato rischio di tromboembolismo durante il puerperio.
Il trattamento deve essere interrotto immediatamente in presenza di sintomi accertati o presunti di evento trombotico a livello arterioso o venoso.
Tumori
Nelle donne che assumono sostanze ormonali, come quella contenuta in Primolut Nor, sono stati riportati raramente tumori epatici benigni e, ancor più raramente, tumori epatici maligni. In casi isolati, questi tumori hanno provocato emorragie intraddominali che hanno messo la paziente in pericolo di vita. Se una donna che assume Primolut Nor dovesse presentare forte dolore nella parte alta dell’addome, ingrossamento epatico o segni indicativi di emorragia intraddominale, nel porre diagnosi deve essere presa in considerazione la possibilità che si tratti di un tumore epatico.
Altre condizioni
Nei soggetti diabetici è necessaria una particolare attenzione da parte del medico.
Occasionalmente può comparire cloasma, in particolare in donne con una storia di cloasma gravidico. Donne con tendenza al cloasma devono evitare l’esposizione al sole o ai raggi ultravioletti durante l’uso di Primolut Nor.
Si raccomanda di tenere sotto attenta osservazione le pazienti con anamnesi di depressione psichica, interrompendo la somministrazione del farmaco qualora la depressione si ripresenti in forma grave.
Il noretisterone ha anche proprietà estrogeniche dovute alla sua parziale conversione nell’estrogeno etinilestradiolo (vedere paragrafo 5.2 “Proprietà farmacologiche”). Non ci sono state rilevanti informazioni di sicurezza correlati agli estrogeni durante il lungo periodo di osservazione dopo l’immissione in commercio.
Esame medico
Prima di iniziare o di riprendere l’uso di Primolut Nor, è necessario eseguire un esame fisico e ginecologico completo, alla luce delle controindicazioni (vedere paragrafo 4.3) e delle avvertenze (vedere paragrafo 4.4), e deve essere ripetuto durante l’uso di Primolut Nor. La frequenza e il tipo dei controlli devono essere adattati alla singola paziente, ma devono generalmente includere speciale riferimento alla pressione sanguigna, al seno, all’addome e agli organi pelvici e deve anche includere l’esame citologico della cervice.
Ragioni per l’immediata interruzione delle compresse sono
Insorgenza per la prima volta d’emicranie o aumento della frequenza di mal di testa di intensità insolita, improvvisi disturbi della percezione (per esempio disturbi della visione o dell’udito), primi segni di tromboflebite o sintomi tromboembolici (per esempio, dolore insolito o gonfiore alle gambe, dolore acuto respirando o colpo di tosse senza ragione), una sensazione di dolore al torace e difficoltà di respiro, interventi chirurgici programmati (sei settimane prima), immobilizzazione (per esempio a seguito d’incidenti), insorgenza di ittero o di epatite anitterica, prurito generalizzato, aumento significativo della pressione arteriosa, gravidanza, aumento delle crisi epilettiche, ipercalcemia (in donne affette da carcinoma mammario).
Particolare attenzione deve essere indirizzata ai pazienti diabetici, ai pazienti con epilessia, asma ed insufficienza cardiaca e renale.
In caso di alterazioni del test di funzionalità endocrina ed epatica il trattamento dovrebbe essere interrotto ed i tests ripetuti, dopo 2 mesi circa.
Il medicinale contiene Lattosio, quindi i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp-lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
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L’interazione con altri farmaci che determina un aumento della clearance degli ormoni sessuali può ridurre l’efficacia terapeutica. È stata stabilita interazione con numerosi farmaci che induco gli enzimi epatici (tra cui fenitoina, barbiturici, primidone, carbamazepina, rifampicina, oxcarbamazepina, Hypericum perforatum e rifabutina); si presume l’interazione anche con griseofulvina.
I progestinici possono interferire con il metabolismo di altri farmaci, con conseguente alterazione delle concentrazioni nel plasma e nei tessuti (ad esempio la ciclosporina).
Nota: si consiglia di consultare i foglietti illustrativi di farmaci concomitanti per identificarne le potenziali interazioni.
Esami di laboratorio
L’uso dei progestinici può influire sui risultati di determinati esami di laboratorio, che includono i parametri biochimici del fegato, della tiroide, delle funzioni renali e surrenali, dei livelli sierici delle proteine (trasportatrici), come la globulina legante i corticosteroidi e le frazioni lipidi/lipoproteine, i parametri del metabolismo dei carboidrati e i parametri della coagulazione e della fibrinolisi. I cambiamenti generalmente rimangono entro l’intervallo dei valori normali di laboratorio.
L’uso di Primolut Nor durante la gravidanza è controindicato.
Primolut Nor non deve essere utilizzato durante l’allattamento (vedere anche paragrafo 5.2 “Distribuzione”).
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Gli effetti indesiderati sono più comuni durante i primi mesi dall’inizio dell’assunzione di Primolut Nor e diminuiscono con la prosecuzione del trattamento. Oltre agli effetti indesiderati elencati nel paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”, sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati in donne che utilizzano Primolut Nor, sebbene non si possa sempre confermare una relazione causale con questo farmaco.
Nella tabella sottostante sono riportate le reazioni avverse in accordo alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (MedDRA SOC). Le frequenze si basano su dati ricavati dopo l’immissione in commercio e dalla letteratura.
| Classificazione per sistemi e organi | Molto Comune (≥1/10) | Comune (≥1/100, <1/10) | Non Comune (≥1/1000, <1/100) | Raro (≥1/10000, <1/1000) | Molto Raro (<1/10000) |
| Disturbi del sistema immunitario | | | | Reazioni di ipersensibilità | |
| Patologie del sistema nervoso | | Mal di testa | Emicrania | | |
| Patologie dell’occhio | | | | | Disturbi visivi |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | | | | | Dispnea |
| Patologie gastrointestinali | | Nausea | | | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | | | Orticaria, rash | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Emorragia uterina/vaginale, tra cui sanguinamenti intermestruali ipomenorrea* | Amenorrea* | | | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | | Edema | | | |
* nell’indicazione Endometriosi.
L’elenco contiene il termine MedDRA più adeguato a descrivere una determinata reazione, nonché il suoi sinonimi e le condizione correlate.
Per dosi molto elevate (come trattamento del carcinoma mammario) possono comparire in casi isolati, disturbi epatici di tipo colestatico.
Altre reazioni secondarie segnalate sono variazioni della libido, vertigini, fenomeni di irritazione nervosa, irsutismo, variazioni dei test di funzionalità epatica e delle prove di emoagglutinazione.
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Studi di tossicità acuta eseguiti con noretisterone acetato non indicano rischi di effetti indesiderati acuti dopo assunzione accidentale di una dose anche di molte volte superiore a quella terapeutica.
Categoria farmacoterapeutica: progestinici.
Codice ATC: G03D.
Il noretisterone è un potente progestinico. La completa trasformazione dell’endometrio da uno stato proliferativo ad uno secretivo è raggiunto dopo impregnazione estrogena con la somministrazione orale di 100-150 mg di noretisterone per ciclo. Gli effetti progestinici del noretisterone sull’endometrio sono alle basi del trattamento della metrorragia funzionale, dell’amenorrea primaria e secondaria e dell’endometriosi con Primolut Nor.
L’inibizione della secrezione della gonadotropina e la soppressione dell’ovulazione può essere raggiunta con un’assunzione giornaliera di 0.5 mg di noretisterone acetato. Gli effetti positivi di Primolut Nor sui sintomi premestruali possono essere ricondotti alla soppressione della funzione ovarica.
Come il progesterone, il noretisterone è termogenico e altera la temperatura corporea basale.
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Assorbimento
Il noretisterone acetato (NETA), somministrato per via orale, è rapidamente e completamente assorbito. Già durante l’assorbimento e il primo passaggio nel fegato il noretisterone acetato è idrolizzato a noretisterone, il principio attivo del farmaco, ed acido acetico. Le massime concentrazioni siericche di noretisterone di circa 18 ng/ml (dopo assunzione di 5 mg di NETA) e 25 ng/ml (dopo assunzione di 10 mg di NETA) sono raggiunte entro 2 ore dalla somministrazione orale di una compressa di Primolut Nor. Sulla base di un relativo studio di biodisponibilità, il farmaco è completamente rilasciato dalla compressa.
Distribuzione
Il noretisterone è legato all’albumina sierica e alla globulina legante l’ormone sessuale (SHBG). Solo circa il 3-4% delle concentrazioni del farmaco sierico totale sono presenti come steroide libero, circa il 35% e il 61% sono legati rispettivamente a SHBG e a all’albumina. Il volume apparente di distribuzione del noretisterone è 4,4±1,3 l/kg. A seguito di somministrazione orale, la distribuzione delle concentrazioni sieriche del farmaco segue un modello bifasico. Entrambi le fasi sono caratterizzate da un’emivita di 1-3 e circa 5-13 ore, rispettivamente.
Il noretisterone è trasferito nel latte e i livelli di farmaco sono circa il 10% di quelli ritrovati nel plasma materno, senza tener conto della via di somministrazione. Sulla base del livello di farmaco massimo mediamente presente nel siero materno di circa 16 ng/ml e di un’assunzione giornaliera stimata di 600 ml di latte del neonato, un massimo di circa 1 mcg (0.02% della dose materna) può raggiungere il neonato.
Metabolismo
Il noretisterone è principalmente metabolizzato dalla saturazione del doppio legame nell’anello A e dalla riduzione del gruppo 3-cheto a gruppo idrossile seguito dalla coniugazione dei corrispondenti solfati e glucoronidi. Alcuni di questi metaboliti sono eliminati piuttosto lentamente dal plasma, con un’emivita di circa 67 ore. Quindi, durante il trattamento a lungo termine con somministrazione giornaliera di noretisterone, alcuni di questi metaboliti si accumulano nel plasma.
Il noretisterone è parzialmente metabolizzato ad etinilestradiolo, per esempio, per un milligrammo di noretisterone somministrato per via orale, si forma etinilestradiolo equivalente ad una dose orale di circa 4 mcg nell’uomo.
Eliminazione
Il noretisterone non viene escreto non modificato ad un grado rilevante. Principalmente, l’anello-A ridotto e i metaboliti idrossilati così come i loro coniugati (glucuronidi e solfati) sono escreti tramite le urine e le feci con un rapporto di circa 7:3. La maggior parte dei metaboliti escreti per via renale sono eliminati entro le 24 ore con un’emivita di circa 19 ore.
Condizioni allo stato stazionario
Durante la somministrazione giornaliera della dose multipla con noretisterone, un accumulo del farmaco è improbabile dovuto alla relativa breve emivita del farmaco. Se, tuttavia, gli agenti inducenti le SHBG come l’etinilestradiolo sono somministrati insieme, si può verificare un aumento dei livelli sierici di noretisterone dovuti al legame del noretisterone alle SHBG.
I dati non-clinici relativi al noretisterone o ai suoi esteri non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno che non siano già inclusi in altre importanti sezioni. Tuttavia, si dovrebbe ricordare che gli steroidi sessuali possono stimolare la crescita di tessuti e tumori ormono-dipendenti.
Studi in merito alla tossicità di riproduzione hanno evidenziato il rischio di mascolinizzazione nei feti femmine se il farmaco viene somministrato ad alte dosi nel periodo di formazione dei genitali esterni.
Poichè gli studi epidemiologici hanno dimostrato che questo effetto riguarda anche l’uomo dopo assunzione dei dosaggi più elevati, si può affermare che il Primolut Nor può causare segni di virilizzazione nei feti femmine se somministrato durante la fase di sviluppo ormonosensibile dei caratteri sessuali secondari (ciò dal 45° giorno di gravidanza in poi).
A parte questo non sono stati individuati effetti teratogeni. Non sono stati eseguiti studi sul potenziale sensibilizzante del farmaco perché non ritenuti necessari.
Lattosio monoidrato; amido di mais; povidone 25; talco; magnesio stearato.
Non sono note incompatibilità.
5 anni.
Conservare il farmaco propriamente e tenerlo fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.
Blister in PVC/alluminio
Confezione: 30 compresse da 10 mg.
Nessuna istruzione particolare.
Bayer Schering Pharma AG, Muellerstrasse, 178 - 13342 Berlino (Germania)
Rappresentante Locale
Bayer S.p.A. - Viale Certosa, 130 - 20156 Milano (MI)
A.I.C. n. 021053018
03.05.1968 / 01 Giugno 2005
Luglio 2008