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PRIMOVIST
1 ml di soluzione iniettabile contiene 181,43 mg di acido gadoxetico disodio (disodio Gd-EOB-DTPA), equivalente a 0,25 mmol di disodio Gd-EOB-DTPA.
• 1 flaconcino con 5,0 ml di soluzione contiene 907 mg di acido gadoxetico di sodio.
• 1 flaconcino con 7,5 ml di soluzione contiene 1361 mg di acido gadoxetico disodio.
• 1 flaconcino con 10,0 ml di soluzione contiene 1814 mg di acido gadoxetico di sodio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Soluzione iniettabile.
Liquido trasparente da incolore a giallo pallido privo di particelle visibili.
Primovist è indicato per il rilevamento di lesioni epatiche focali e fornisce informazioni sulla caratterizzazione delle lesioni nelle immagini T1 pesate in risonanza magnetica (RM).
Medicinale per uso diagnostico solo per somministrazione endovenosa.
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Primovist è una soluzione acquosa pronta per l’uso che deve essere somministrata non diluita mediante iniezione in bolo per via endovenosa alla velocità di circa 2 ml/sec. Dopo l’iniezione del mezzo di contrasto, la cannula endovenosa deve essere lavata con soluzione salina sterile 9 mg/ml (0,9%).
La dose raccomandata di Primovist è:
Adulti
0,1 ml/kg di peso corporeo di Primovist.
Per maggiori informazioni, vedere paragrafo 5.1.
Neonati, lattanti, bambini e adolescenti
Non è raccomandato l’uso in neonati, lattanti, bambini e adolescenti, non essendo disponibili esperienze cliniche per pazienti di età inferiore a 18 anni.
Pazienti di 65 anni o superiori
Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Pazienti con insufficienza renale
Non è necessario alcun aggiustamento della dose, ma si raccomanda cautela nei pazienti con grave insufficienza renale (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 5.2).
Pazienti con insufficienza epatica
Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Uso ripetuto
Non sono disponibili informazioni cliniche per un uso ripetuto di Primovist.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Devono essere adottate le usuali precauzioni seguite in corso d’esame con risonanza magnetica, come l’esclusione di pazienti portatori di pacemaker e impianti ferromagnetici.
Le procedure diagnostiche che richiedono l’uso di mezzi di contrasto devono essere eseguite sotto la direzione di un medico precedentemente addestrato e con la conoscenza della procedura da eseguire.
Il paziente deve essere a digiuno da due ore prima dell’esame, in modo da ridurre il rischio di aspirazione, essendo nausea e vomito tra i possibili effetti avversi noti.
Ove possibile, si deve somministrare il mezzo di contrasto con il paziente in decubito orizzontale. Al termine dell’iniezione, il paziente deve essere tenuto in osservazione per almeno 30 minuti, poiché l’esperienza con i mezzi di contrasto mostra che la maggior parte degli effetti indesiderati si manifesta entro questo periodo.
Funzionalità renale compromessa
Sono stati riportati casi di fibrosi sistemica nefrogenica (NSF) associati all’uso di alcuni mezzi di contrasto contenenti gadolinio in pazienti con:
- grave insufficienza renale acuta o cronica (GFR < 30ml/min/1,73m²) o
- insufficienza renale acuta di qualsiasi gravità dovuta alla sindrome epato-renale o nel periodo perioperatorio nel trapianto di fegato.
Poiché esiste la possibilità che si manifesti NSF in seguito all’utilizzo di Primovist, il prodotto deve pertanto essere somministrato a questi pazienti soltanto dopo attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio e se l’informazione diagnostica è essenziale e non disponibile con Risonanza Magnetica senza mezzo di contrasto.
Tutti i pazienti, in particolare quelli di età superiore ai 65 anni, devono essere sottoposti a screening per la disfunzione renale mediante anamnesi e/o esami di laboratorio.
L’emodialisi poco dopo la somministrazione di Primovist, nei pazienti già in emodialisi, può essere utile nel rimuovere Primovist dall’organismo.
Non vi sono evidenze circa l’utilità di iniziare l’emodiliasi per la prevenzione o il trattamento della NSF nei pazienti non ancora in emodialisi.
Si raccomanda di usare cautela in pazienti affetti da grave insufficienza renale, a causa della ridotta capacità di eliminazione del Gd-EOB-DTPA (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti con patologie cardiovascolari
Si raccomanda di usare cautela quando Primovist viene somministrato a pazienti con gravi problemi cardiovascolari poichè sono disponibili per il momento solo dati limitati.
Il Gd-EOB-DTPA non deve essere usato in pazienti con ipopotassiemia non corretta.
Il Gd-EOB-DTPA deve essere usato con particolare attenzione in pazienti:
- con sindrome congenita nota del QT lungo o storia familiare di sindrome congenita del QT lungo;
- con aritmie precedenti note in seguito all’uso di farmaci che prolungano la ripolarizzazione cardiaca;
- che stanno attualmente prendendo un farmaco per la ripolarizzazione prolungata cardiaca, ad esempio, un antiaritmico di classe III (cioè amiodarone, sotalolo).
Primovist può causare un prolungamento transitorio dell’intervallo QT nei singoli pazienti (vedere paragrafo 5.3).
Ipersensibilità
Le reazioni di tipo allergico, incluso lo shock anafilattico, rientrano tra i rari casi che si manifestano dopo la somministrazione di mezzi di contrasto per RM a base di gadolinio La maggior parte di queste reazioni si manifestano entro mezz’ora dalla somministrazione del mezzo di contrasto. Tuttavia, come per altri mezzi di contrasto di questa classe, in rari casi possono verificarsi reazioni ritardate dopo alcune ore o giorni. Si raccomanda di rendere prontamente disponibili farmaci per il trattamento di reazioni di ipersensibilità e di essere pronti ad intraprendere misure di emergenza.
Il rischio di reazioni di ipersensibilità è maggiore in caso di:
- precedente reazione ai mezzi di contrasto,
- storia di asma bronchiale,
- storia di disturbi allergici.
Le reazioni di ipersensibilità possono essere più intense in pazienti sottoposti a trattamento con beta-bloccanti, in particolare in presenza di asma bronchiale. Si deve tenere conto che tali pazienti possono essere refrattari al trattamento standard delle reazioni di ipersensibilità con beta-agonisti.
In caso di reazioni di ipersensibilità, si deve sospendere immediatamente l’iniezione del mezzo di contrasto.
Intolleranza locale
La somministrazione intramuscolare può causare reazioni di intolleranza locale, tra cui necrosi focale, e deve essere pertanto assolutamente evitata (vedere paragrafo 5.3).
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Pur non essendo stati condotti studi di interazione sull’uomo, in generale i farmaci anionici escreti primariamente nella bile (come la rifampicina) possono competere con l’intensificazione del contrasto epatico e l’escrezione biliare di Primovist. Studi condotti su animali hanno dimostrato che i composti appartenenti alla classe delle rifamicine bloccano la captazione a livello epatico di Primovist, riducendone l’effetto di contrasto. In questo caso il beneficio previsto dall’iniezione di Primovist potrebbe risultare limitato. Non sono note ulteriori interazioni con altri medicinali.
Interferenza causata da livelli elevati di bilirubina o ferritina nei pazienti
Livelli elevati di bilirubina o ferritina possono ridurre l’effetto di contrasto a livello epatico di Primovist.
Interferenza con test diagnostici
La sideremia determinata con metodi complessometrici (ad esempio il metodo di complessazione della trasferrina) può produrre risultati errati nelle 24 ore successive all’indagine con Primovist, a causa della presenza dell’agente complessante libero nella soluzione del mezzo di contrasto.
Gravidanza
Non vi sono dati adeguati provenienti dall’uso di Gd-EOB-DPTA in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità sulla riproduzione a dosi elevate ripetute (vedere paragrafo 5.3). Di conseguenza, nelle donne in gravidanza si deve utilizzare Primovist soltanto previa attenta analisi del rapporto rischio-beneficio.
Allattamento
Non è noto se il Gd-EOB-DPTA è escreto nel latte materno umano. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato l’escrezione di Gd-EOB-DTPA nel latte materno. Si raccomanda di interrompere l’allattamento al seno per le 24 ore successive alla somministrazione di Primovist.
Non pertinente.
Durante la fase di sviluppo clinico, la totalità dell’incidenza degli effetti indesiderati che sono stati classificati come correlati è stata inferiore al 5%. La maggior parte degli effetti indesiderati registrati sono stati transitori e di intensità da lieve a moderata.
Frequenza degli effetti indesiderati da dati di studi clinici: nella tabella sottostante sono riportati gli effetti indesiderati secondo la classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (MedDRA SOCs).
Nessun effetto indesiderato ha raggiunto una frequenza superiore a 1/100. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
| Effetti indesiderati |
| Classificazione per sistemi e organi (MedDRA) | Non comune (da > 1/1.000 a < 1/100) | Raro (da > 1/10.000 a < 1/1.000) |
| Patologie del sistema nervoso | cefalea, capogiri, disgeusia, parestesia, parosmia | vertigini, acatisia, tremore |
| Patologie cardiache | | blocco di branca, palpitazioni |
| Patologie vascolari | aumento della pressione arteriosa, vampate | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | disturbi respiratori (dispnea, difficoltà respiratoria) | |
| Patologie gastrointestinali | vomito, nausea | secchezza delle fauci, disturbi della cavità orale, ipersecrezione salivare |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | rash, prurito* | eritema maculopapillare, iperidrosi |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | | dolore alla schiena |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | dolore toracico, reazioni nel sito d’iniezione (di vario tipo)**, sensazione di calore | brividi, sensazione di disagio, stanchezza, malessere, sensazione di anormalità |
* Prurito (prurito generalizzato, prurito agli occhi)
** Reazioni nel sito d’iniezione (di vario tipo) comprende le seguenti: extravasazione nel sito d’iniezione, bruciore nel sito d’iniezione, senso di freddo nel sito d’iniezione, irritazione nel sito d’iniezione, dolore nel sito d’iniezione.
Viene usato il termine MedDRA più adatto per descrivere una determinata reazione, i suoi sinonimi e le patologie correlate.
In studi clinici sono state riportate alterazioni degli esami di laboratorio, come valori elevati di sideremia, bilirubinemia e delle transaminasi epatiche, riduzione dell’emoglobina, incremento dell’amilasi, leucocituria, iperglicemia, livelli elevati di albumina nelle urine, iponatremia, aumento del fosfato inorganico, riduzione delle proteine sieriche, leucocitosi, ipokalemia, valori elevati dell’LDH. Gli ECG sono stati regolarmente monitorati durante gli studi clinici e in alcuni pazienti si è osservato un transitorio prolungamento dell’intervallo QT senza alcun effetto clinico indesiderato associato.
In casi molto rari possono verificarsi reazioni anafilattiche fino allo shock.
Ulteriori effetti indesiderati da segnalazioni spontanee dopo l’immissione in commercio.
Patologie cardiache, patologie del sistema nervoso
In rari casi sono state riportate tachicardia e agitazione.
Essendo dati ottenuti da segnalazioni spontanee, non è possibile calcolare l’incidenza delle reazioni.
Tuttavia, poiché tali eventi non sono stati osservati durante gli studi clinici con più di 1.700 pazienti, la stima migliore è che si verifichino raramente (< 1/1.000).
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Non sono stati riportati casi di sovradosaggio e non si è potuto caratterizzare alcun sintomo.
Nel corso di studi clinici, un numero limitato di pazienti è stato studiato con una dose di 2,0 ml/kg (500 micromol/kg) di peso corporeo, rilevando una maggiore frequenza di effetti indesiderati, ma senza registrare nessun nuovo effetto.
In caso di sovradosaggio accidentale, si deve tenere sotto attenta osservazione il paziente, anche mediante monitoraggio cardiaco. In questo caso è possibile un’induzione del prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 5.3).
Primovist può essere eliminato per emodialisi.
Categoria farmacoterapeutica: mezzo di contrasto paramagnetico, codice ATC: V08 C A10
Primovist è un mezzo di contrasto paramagnetico per la diagnostica per immagini in risonanza magnetica. L’effetto di intensificazione del contrasto è mediato dal complesso stabile del gadolinio, Gd-EOB-DTPA. L’efficacia paramagnetica, cioè la relassività (determinata dall’influenza sul tempo di rilassamento dei protoni nel plasma), è di circa 8,7 l/mmol/sec a pH 7, 39°C a 0,47 T e dipende solo scarsamente dalla potenza del campo magnetico. Nelle scansioni T1 pesate, lo ione gadolinio induce un accorciamento del tempo di rilassamento spin-reticolo dei nuclei eccitati, causando un aumento dell’intensità del segnale e, quindi, un incremento del contrasto d’immagine di tessuti specifici.
L’EOB-DTPA forma con lo ione paramagnetico gadolinio un complesso stabile con stabilità termodinamica estremamente elevata (log KGdl = -23,46). Il Gd-EOB-DTPA è un composto idrofilo e altamente solubile in acqua, con una frazione lipofila dovuta al gruppo etossibenzile.
Lesioni con funzione degli epatociti nulla o minima (cisti, metastasi, la maggior parte dei carcinomi epatocellulari) non accumuleranno Primovist. Carcinomi epatocellulari ben differenziati possono contenere epatociti funzionanti e possono evidenziare una certa intensificazione nella fase epatocitaria. Sono pertanto necessari ulteriori dati clinici a supporto della corretta resa diagnostica dell’esame.
Diagnostica per immagini
Dopo l’iniezione in bolo di Primovist, l’imaging dinamico durante le fasi arteriosa, portale e di equilibrio utilizza il diverso pattern di intensificazione temporale di differenti lesioni epatiche come base per la caratterizzazione radiologica della lesione.
L’intensificazione del parenchima epatico durante la fase epatocitaria rappresenta un valido ausilio per l’identificazione del numero, della distribuzione segmentale, della visualizzazione e della delineazione di lesioni del fegato, migliorandone anche il rilevamento. Il modello differenziale enhancement/washout delle lesioni epatiche contribuisce ad acquisire informazioni dalla fase dinamica.
La fase ritardata (epatocitaria) può essere effettuata 20 minuti dopo l’iniezione con una finestra di imaging della durata di almeno 120 minuti. I risultati degli studi clinici relativi all’efficacia diagnostica e tecnica evidenziano un minimo miglioramento a 20 minuti dopo l’iniezione rispetto a quello a 10 minuti dopo l’iniezione.
La finestra di imaging si riduce a 60 minuti in pazienti che richiedono emodialisi e in pazienti con valori elevati di bilirubina (> 3 mg/dl).
L’escrezione epatica di Primovist comporta l’enhancement delle strutture biliari.
Le caratteristiche fisico-chimiche della soluzione pronta per l’uso di Primovist sono le seguenti:
| Osmolalità a 37°C (mOsm/kg H2O) | 688 |
| Viscosità a 37°C (mPa•s) | 1,19 |
| Densità a 37°C (g/ml) | 1,0881 |
| pH | 7,4 |
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Distribuzione
A seguito di somministrazione endovenosa, la curva concentrazione-tempo del Gd-EOB-DTPA è stata caratterizzata da declino bi-esponenziale.
Il Gd-EOB-DTPA si distribuisce nello spazio extracellulare (distribuzione del volume allo steady state pari a circa 0,21 l/kg).
La sostanza è scarsamente legata alle proteine plasmatiche (inferiore al 10%).
Il composto non attraversa la barriera ematoencefalica intatta e si diffonde attraverso la barriera placentare soltanto in misura limitata.
Eliminazione
Il Gd-EOB-DTPA è equamente eliminato per via renale ed epatobiliare. L’emivita del Gd-EOB-DTPA è di circa 1 ora. La farmacocinetica è dose-lineare fino ad un dosaggio di 0,4 ml/kg (100 micromol/kg).
È stata registrata una clearance totale sierica (Cltot) di circa 250 ml/min, mentre la clearance renale (Clr) corrisponde a circa 120 ml/min.
Caratteristiche nei pazienti
In pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata, rispetto a quelli con funzione epatica normale si è osservato un incremento da lieve a moderato della concentrazione plasmatica, dell’emivita e dell’escrezione urinaria, nonché riduzione dell’escrezione epatobiliare. Tuttavia, non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nell’intensificazione del segnale epatico. Nei pazienti affetti da grave insufficienza epatica, in particolare con livelli di bilirubina sierica elevati (> 3 mg/dl), sono aumentate la concentrazione plasmatica e l’emivita con una marcata riduzione dell’escrezione epatobiliare e una riduzione dell’intensificazione del segnale epatico.
Nei pazienti con insufficienza renale grave l’emivita risulta sensibilmente prolungata e l’AUC è aumentata di 6 volte. L’emodialisi aumenta la clearance di Gd-EOB-DTPA (vedere paragrafo 4.2). In una sessione media di dialisi della durata di circa 3 ore, viene eliminato circa il 30% della dose di Gd-EOB-DTPA.
I dati preclinici non rivelano particolari rischi per gli esseri umani sulla base di studi convenzionali di tossicità acuta e subcronica e genotossicità.
È stato osservato mediante la telemetria su cani coscienti un piccolo e transitorio prolungamento dell’intervallo QT alla dose più alta di 0,5 mmol/kg, che rappresenta 20 volte quella umana. Ad elevate concentrazioni, il Gd-EOB-DTPA ha bloccato il canale HERG e ha prolungato la durata del potenziale d’azione di muscoli papillari di cavia isolati. Ciò indica una possibilità che Primovist possa indurre un prolungamento dell’intervallo QT se sovradosato.
Non sono stati riscontrati ulteriori effetti in studi farmacologici di sicurezza a carico di altri organi.
In uno studio di embriotossicità condotto sul coniglio, è stato osservato un crescente numero di perdite post-impianto e l’incremento del tasso di aborti a seguito di somministrazione ripetuta di 2,0 mmol/kg di Gd-EOB-DTPA, pari a circa 80 volte la dose umana raccomandata.
Le reazioni di intolleranza locale sono state osservate solo dopo somministrazione intramuscolare di Gd-EOB-DTPA.
Non sono stati condotti studi di carcinogenicità.
• Acido caloxetico trisodio
• Trometamolo
• Acido cloridrico (per la correzione del pH)
• Sodio idrossido (per la correzione del pH)
• Acqua per preparazioni iniettabili
In assenza di studi di incompatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
5 anni.
Il prodotto deve essere utilizzato subito dopo l’apertura.
Questo prodotto medicinale non richiede alcuna speciale precauzione di conservazione.
Flaconcini in vetro incolore PhEur di tipo I da 6 e 10 ml, con tappo in elastomero clorobutilico e capsula bordata.
Confezioni:
1, 5 e 10 x 5 ml (flaconcini in vetro da 6 ml)
1, 5 e 10 x 7.5 ml (flaconcini in vetro da 10 ml)
1, 5 e 10 x 10 ml (flaconcini in vetro da 10 ml)
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Ispezione
Questo medicinale è una soluzione trasparente, da incolore a giallo pallido. Deve essere ispezionato visivamente prima dell’uso.
Primovist non deve essere utilizzato in caso di marcata alterazione del colore, in presenza di particelle o se il contenitore risulta difettoso.
Manipolazione
Questo prodotto medicinale è una soluzione pronta per l’uso per un unico utilizzo. I flaconcini contenenti il mezzo di contrasto non sono destinati per dosi multiple.
Il tappo non deve mai essere perforato più di una volta.
Questo medicinale deve essere introdotto nella siringa immediatamente prima dell’uso.
Smaltimento
Qualsiasi soluzione non utilizzata nel corso dell’indagine deve essere scartata, in accordo con le normative locali.
Bayer S.p.A. - Viale Certosa, 130 - 20156, Milano
A.I.C. n. 037025107/M - 1 flaconcino da 5 ml
A.I.C. n. 037025119/M - 5 flaconcini da 5 ml
A.I.C. n. 037025121/M - 10 flaconcini da 5 ml
A.I.C. n. 037025133/M - 1 flaconcino da 7,5 ml
A.I.C. n. 037025145/M - 5 flaconcini da 7,5 ml
A.I.C. n. 037025158/M - 10 flaconcini da 7,5 ml
A.I.C. n. 037025160/M - 1 flaconcino da 10 ml
A.I.C. n. 037025172/M - 5 flaconcini da 10 ml
A.I.C. n. 037025184/M - 10 flaconcini da 10 ml
25 Ottobre 2006
30 Luglio 2008