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PRIMOVIST 0,25 MMOL/ML SOLUZIONE INIETTABILE, SIRINGA PRERIEMPITA
1 ml di soluzione iniettabile contiene 181,43 mg di acido gadoxetico disodio (disodio Gd–EOB–DTPA), equivalenti a 0,25 mmol di disodio Gd–EOB–DTPA.
1 siringa preriempita da 5,0 ml di soluzione contiene 907 mg di acido gadoxetico disodio.
1 siringa preriempita da 7,5 ml di soluzione contiene 1361 mg di acido gadoxetico disodio.
1 siringa preriempita da 10,0 ml di soluzione contiene 1814 mg di acido gadoxetico disodio.
Contiene 11,7 mg/ml di sodio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Soluzione iniettabile, siringa preriempita:
Liquido trasparente da incolore a giallo pallido privo di particelle visibili.
Primovist è indicato per il rilevamento di lesioni epatiche focali e fornisce informazioni sulla natura delle lesioni nelle immagini T1 pesate in risonanza magnetica (RM).
Medicinale per uso diagnostico solo per somministrazione endovenosa.
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Primovist è una soluzione acquosa pronta per l’uso che deve essere somministrata non diluita mediante iniezione in bolo per via endovenosa alla velocità di circa 2 ml/sec. Dopo l’iniezione del mezzo di contrasto la cannula endovenosa deve essere lavata con soluzione salina sterile 9 mg/ml (0,9%).
La dose raccomandata di Primovist è:
Adulti:
0,1 ml/kg di peso corporeo di Primovist.
Per maggiori informazioni, vedere paragrafo 5.1.
Uso ripetuto:
Non sono disponibili informazioni cliniche per un uso ripetuto di Primovist.
Popolazioni speciali
Compromissione della funzionalità renale
L’uso di Primovist deve essere evitato nei pazienti con insufficienza renale grave (GFR <30 ml/min/1,73 m²) e in pazienti nel periodo perioperatorio del trapianto di fegato a meno che l’informazione diagnostica non sia essenziale e non ottenibile con RM senza mezzo di contrasto (vedere paragrafo 4.4). Se l’uso di Primovist non può essere evitato la dose non deve essere superiore a 0.025 mmol/kg di peso corporeo. Non deve essere utilizzata più di una dose durante ogni esame. Data la mancanza di informazioni sulle somministrazioni ripetute, le iniezioni di Primovist non devono essere ripetute senza che l’intervallo tra queste sia di almeno 7 giorni.
Pazienti con compromissione della funzione epatica
Non è necessario alcun aggiustamento della dose
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Primovist non sono state stabilite nei pazienti sotto i 18 anni di età. Pertanto l’uso di Primovist non è raccomandato in questo gruppo di pazienti
Anziani (a partire dai 65 anni d’età)
Non è considerato necessario alcun aggiustamento della dose. Usare cautela nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.4).
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Devono essere adottate le usuali precauzioni seguite in corso d’esame con risonanza magnetica, come l’esclusione di pazienti portatori di pacemaker e impianti ferromagnetici.
Le procedure diagnostiche che richiedono l’uso di mezzi di contrasto devono essere eseguite sotto la direzione di un medico precedentemente addestrato e con una conoscenza approfondita della procedura da eseguire.
Il paziente deve essere a digiuno da due ore prima dell’esame, in modo da ridurre il rischio di aspirazione, essendo nausea e vomito tra i possibili effetti avversi noti.
Ove possibile, si deve somministrare il mezzo di contrasto con il paziente in decubito orizzontale. Al termine dell’iniezione, il paziente deve essere tenuto in osservazione per almeno 30 minuti, poiché l’esperienza con i mezzi di contrasto mostra che la maggior parte degli effetti indesiderati si manifesta entro questo periodo.
Questo medicinale contiene 11,7 mg di sodio per ml, e la dose è di 0,1 ml/kg di peso corporeo. Ciò deve essere tenuto in considerazione nei pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.
• Compromissione della funzione renale
Prima della somministrazione di Primovist, si raccomanda che tutti i pazienti siano sottoposti a screening delle disfunzioni renali, con test di laboratorio.
Sono stati segnalati casi di fibrosi sistemica nefrogenica (NSF) associati all’uso di alcuni mezzi di contrasto contenenti gadolinio, in pazienti con insufficienza renale grave acuta o cronica (GFR < 30 ml/min/1,73 m²). I pazienti che si sottopongono a trapianto di fegato sono esposti a rischio particolare dal momento che l’incidenza di insufficienza renale acuta è elevata in questo gruppo di pazienti.
Poiché potrebbe manifestarsi NSF con Primovist, il suo uso deve essere evitato nei pazienti con insufficienza renale grave e nei pazienti nel periodo perioperatorio del trapianto di fegato a meno che le informazioni diagnostiche non siano essenziali e non ottenibili con RM senza mezzo di contrasto.
L’emodialisi subito dopo la somministrazione di Primovist può essere utile per rimuovere Primovist dall’organismo. Non ci sono prove a supporto dell’uso dell’emodialisi nella prevenzione o nel trattamento della NSF in pazienti non ancora sottoposti a emodialisi.
Anziani
Dato che negli anziani la clearance renale dell’acido gadoxetico può essere compromessa, è particolarmente importante sottoporre a screening della funzione renale i pazienti a partire dai 65 anni d’età.
• Pazienti con patologie cardiovascolari
Si raccomanda di usare cautela quando Primovist viene somministrato a pazienti con gravi problemi cardiovascolari poichè sono disponibili solo dati limitati per il momento.
Il Gd–EOB–DTPA non dovrebbe essere usato in pazienti con ipokalemia non corretta.
Il Gd–EOB–DTPA deve essere usato con particolare attenzione in pazienti:
– con sindrome congenita nota del QT lungo o anamnesi familiare di sindrome congenita del QT lungo;
– con aritmie pregresse accertate in seguito all’uso di farmaci che prolungano la ripolarizzazione cardiaca;
– che stanno attualmente prendendo un farmaco che prolunga la ripolarizzazione cardiaca, ad esempio un antiaritmico di classe III (ad es. amiodarone, sotalolo).
Primovist può causare un prolungamento transitorio dell’intervallo QT in singoli pazienti (vedere paragrafo 5.3).
• Ipersensibilità
Le reazioni di tipo allergico, incluso lo shock, rientrano tra i rari casi che si manifestano dopo la somministrazione di mezzi di contrasto per RM a base di gadolinio. La maggior parte di queste reazioni si manifesta entro mezz’ora dalla somministrazione del mezzo di contrasto. Tuttavia, come per altri mezzi di contrasto di questa classe, in rari casi possono verificarsi reazioni ritardate dopo alcune ore o giorni. Si raccomanda di rendere prontamente disponibili i farmaci per il trattamento di reazioni di ipersensibilità e di essere pronti ad intraprendere misure di emergenza.
Il rischio di reazioni di ipersensibilità è maggiore in caso di:
– precedente reazione ai mezzi di contrasto
– anamnesi di asma bronchiale
– anamnesi di disturbi allergici
Le reazioni di ipersensibilità possono essere più intense in pazienti in trattamento con beta–bloccanti, in particolare in presenza di asma bronchiale. Si deve tenere conto che tali pazienti possono essere refrattari al trattamento standard delle reazioni di ipersensibilità con beta–agonisti.
In caso di reazioni di ipersensibilità, si deve sospendere immediatamente l’iniezione del mezzo di contrasto.
• Intolleranza locale
La somministrazione intramuscolare può causare reazioni di intolleranza locale, tra cui la necrosi focale, e deve essere pertanto assolutamente evitata (vedere paragrafo 5.3).
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Pur non essendo stati condotti studi di interazione nell’uomo, in generale i farmaci anionici escreti principalmente nella bile (come la rifampicina) possono competere con l’intensificazione del contrasto epatico e l’escrezione biliare di Primovist. Studi condotti su animali hanno dimostrato che i composti appartenenti alla classe delle rifamicine bloccano la captazione a livello epatico di Primovist, riducendone l’effetto di contrasto. In questo caso il beneficio atteso dall’iniezione di Primovist potrebbe risultare limitato.
Non sono note ulteriori interazioni con altri medicinali.
• Interferenza causata da livelli elevati di bilirubina o ferritina nei pazienti
Livelli elevati di bilirubina o ferritina possono ridurre l’effetto di contrasto a livello epatico di Primovist.
• Interferenza con test diagnostici
La sideremia determinata con metodi complessometrici (ad esempio il metodo di complessazione della trasferrina) può produrre risultati errati nelle 24 ore successive all’indagine con Primovist, a causa della presenza dell’agente complessante libero nella soluzione del mezzo di contrasto.
• Gravidanza
Non ci sono dati circa l’uso dell’acido gadoxetico nella donna in gravidanza. Studi su animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva ad alte dosi ripetute (vedere paragrafo 5.3). Primovist non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che la condizione clinica nella donna richieda l’uso del acido gadoxetico.
• Allattamento
I mezzi di contrasto contenenti gadolinio sono escreti nel latte materno in piccole quantità (vedere paragrafo 5.3). A dosi cliniche non sono previsti effetti sul lattante a causa della piccola quantità escreta nel latte e dello scarso assorbimento a livello intestinale. Il medico e la madre che allatta devono decidere se continuare o sospendere l’allattamento per 24 ore dopo la somministrazione di Primovist.
Non pertinente
Durante la fase di sviluppo clinico, l’incidenza complessiva di effetti indesiderati classificati come correlati è stata inferiore al 5%. La maggior parte degli effetti indesiderati registrati è stata transitoria e di intensità da lieve a moderata.
Nella tabella sottostante sono riportati gli effetti indesiderati secondo la classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (MedDRA SOCs).
Nessun effetto indesiderato ha raggiunto una frequenza superiore a 1/100. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
| Classificazione per sistemi e organi | Non comune | Raro | Non nota |
| (MedDRA) | (da > 1/1000 a < 1/100) | (da > 1/10.000 a < 1/1000) | (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) *** |
| Patologie del sistema nervoso | cefalea | vertigine | agitazione |
| capogiro | acatisia |
| disgeusia | tremore |
| parestesia |
| parosmia |
| Patologie cardiache | | blocco di branca | tachicardia |
| palpitazione |
| Patologie vascolari | aumento della pressione arteriosa | | |
| vampate |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | disturbi respiratori (dispnea, difficoltà respiratoria) | | |
| Patologie gastrointestinali | vomito | secchezza delle fauci | |
| nausea | fastidio alla cavità orale |
| ipersecrezione salivare |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | eruzione cutanea | Eruzione cutanea maculopapulare | |
| prurito* | iperidrosi |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | | dolore alla schiena | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | dolore toracico | brividi | |
| reazioni nella sede d’iniezione (di vario tipo)** | sensazione di disagio |
| stanchezza |
| sensazione di calore | malessere |
| sensazione di anormalità |
| Distrurbi del sistema immunitario | | | reazione di ipersensibilità/ anafilattoide (ad es. shock, ipotensione, edema faringolaringeo, orticaria, edema facciale, rinite, congiuntivite, dolore addominale, ipoestesia starnuto, tosse, pallore) |
* Prurito (prurito generalizzato, prurito agli occhi)
** Reazioni nella sede d’iniezione (di vario tipo) comprende i seguenti termini: stravaso nella sede d’iniezione, bruciore nella sede d’iniezione, senso di freddo nella sede d’iniezione, irritazione nella sede d’iniezione, dolore nella sede d’iniezione.
*** Poiché tali eventi non sono stati osservati durante gli studi clinici con più di 1.700 pazienti, la stima migliore è che si verifichino raramente (<1/1.000).
Viene usato il termine MedDRA più appropriato per descrivere una determinata reazione, i suoi sinonimi e le condizioni correlate.
In studi clinici sono state segnalate alterazioni degli esami di laboratorio, come valori elevati di sideremia, bilirubinemia e transaminasi epatiche, riduzione dell’emoglobina, incremento dell’amilasi, leucocituria, iperglicemia, livelli elevati di albumina nelle urine, iponatremia, aumento del fosfato inorganico, riduzione delle proteine sieriche, leucocitosi, ipokalemia, valori elevati della LDH. Gli ECG sono stati regolarmente monitorati durante gli studi clinici e in alcuni pazienti si è osservato un transitorio prolungamento dell’intervallo QT senza alcun effetto clinico indesiderato associato.
In casi molto rari possono verificarsi reazioni anafilattiche fino allo shock.
Casi di fibrosi sistemica nefrogenica (NSF) sono stati segnalati con altri mezzi di contrasto contenenti gadolinio (vedere paragrafo 4.4).
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Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio e non si è potuto individuare alcun sintomo.
Nel corso di studi clinici, in un numero limitato di pazienti è stata studiata la dose di 2,0 ml/kg (500 micromol/kg) di peso corporeo; in questi pazienti è stata riscontrata una maggiore frequenza di effetti indesiderati, ma senza registrare nessun nuovo effetto.
In caso di sovradosaggio accidentale, si deve tenere sotto attenta osservazione il paziente, anche mediante monitoraggio cardiaco. In questo caso è possibile un’induzione del prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 5.3).
Primovist può essere rimosso mediante emodialisi. Tuttavia, non ci sono prove che l’emodialisi sia efficace per la prevenzione della fibrosi sistemica nefrogenica (NFS).
Categoria farmacoterapeutica: mezzo di contrasto paramagnetico. Codice ATC: V08 C A10.
Primovist è un mezzo di contrasto paramagnetico per la diagnostica per immagini in risonanza magnetica. L’effetto di intensificazione del contrasto è mediato dal complesso stabile del gadolinio, il Gd–EOB–DTPA. L’efficacia paramagnetica, cioè la relassività (determinata dall’influenza sul tempo di rilassamento spin–reticolo dei protoni nel plasma), è di circa 8,7 l/mmol/sec a pH 7, 39 °C a 0,47 T e dipende solo scarsamente dall’intensità del campo magnetico. Nelle scansioni T1 pesate, lo ione gadolinio induce un accorciamento del tempo di rilassamento spin–reticolo dei nuclei atomici eccitati, causando un aumento dell’intensità del segnale e, quindi, un incremento del contrasto dell’immagine di tessuti specifici.
L’EOB–DTPA forma con lo ione paramagnetico gadolinio un complesso stabile con stabilità termodinamica estremamente elevata (log KGdl = –23,46). Il Gd–EOB–DTPA è un composto idrofilo e altamente idrosolubile, con una frazione lipofila dovuta al gruppo etossibenzile.
Le lesioni con funzione degli epatociti nulla o minima (cisti, metastasi, la maggior parte dei carcinomi epatocellulari) non accumuleranno Primovist. I carcinomi epatocellulari ben differenziati possono contenere epatociti funzionanti e possono mostrare una certa intensificazione nella fase epatocitaria. Sono pertanto necessari ulteriori dati clinici a supporto della corretta resa diagnostica dell’esame.
Diagnostica per immagini
Dopo l’iniezione in bolo di Primovist, l’imaging dinamico durante le fasi arteriosa, portale e di equilibrio utilizza il diverso pattern temporale di intensificazione di differenti lesioni epatiche come base per la caratterizzazione radiologica della lesione.
L’intensificazione del parenchima epatico durante la fase epatocitaria rappresenta un valido ausilio per l’identificazione del numero, della distribuzione segmentale, della visualizzazione e della delineazione delle lesioni del fegato, migliorandone anche il rilevamento. Il pattern differenziale intensificazione/washout delle lesioni epatiche contribuisce ad acquisire informazioni dalla fase dinamica.
La fase ritardata (epatocitaria) può essere indagata 20 minuti dopo l’iniezione con una finestra di imaging della durata di almeno 120 minuti. I risultati degli studi clinici relativi all’efficacia diagnostica e tecnica evidenziano un minimo miglioramento a 20 minuti dopo l’iniezione rispetto a quelli a 10 minuti dopo l’iniezione.
La finestra di imaging si riduce a 60 minuti nei pazienti che richiedono l’emodialisi e nei pazienti con valori elevati di bilirubina (> 3 mg/dl).
L’escrezione epatica di Primovist ha come risultato l’intensificazione delle strutture biliari.
Le caratteristiche fisico–chimiche della soluzione pronta per l’uso di Primovist sono le seguenti:
| Osmolalità a 37 °C (mOsm/kg H2O) | 688 |
| Viscosità a 37 °C (mPaÂ�s) | 1,19 |
| Densità a 37 °C (g/ml) | 1,0881 |
| pH | 7,4 |
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• Distribuzione:
A seguito di somministrazione endovenosa, la curva concentrazione–tempo del Gd–EOB–DTPA è caratterizzata da un declino bi–esponenziale.
Il Gd–EOB–DTPA si distribuisce nello spazio extracellulare (volume di distribuzione allo stato stazionario pari a circa 0,21 l/kg).
La sostanza è scarsamente legata alle proteine plasmatiche (legame inferiore al 10%).
Il composto non attraversa la barriera ematoencefalica intatta e si diffonde attraverso la barriera placentare soltanto in misura limitata.
• Eliminazione
Il Gd–EOB–DTPA è eliminato in egual misura per via renale ed epatobiliare. L’emivita del Gd–EOB–DTPA è di circa 1 ora. La farmacocinetica è lineare fino ad una dose di 0,4 ml/kg (100 micromol/kg).
È stata calcolata una clearance sierica totale (Cltot) di circa 250 ml/min, mentre la clearance renale (Clr) corrisponde a circa 120 ml/min.
• Caratteristiche nei pazienti
Nei pazienti con compromissione della funzione epatica lieve e moderata, si è osservato un incremento da lieve a moderato della concentrazione plasmatica, dell’emivita e dell’escrezione urinaria, nonché una riduzione dell’escrezione epatobiliare, rispetto ai soggetti con funzione epatica normale. Tuttavia, non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nell’intensificazione del segnale epatico. Nei pazienti con funzione epatica gravemente compromessa, in particolare in quelli con livelli di bilirubina sierica elevati (> 3 mg/dl), la concentrazione plasmatica e l’emivita sono aumentate, con una marcata riduzione dell’escrezione epatobiliare e una ridotta intensificazione del segnale epatico.
Nei pazienti con insufficienza renale terminale l’emivita risulta sensibilmente prolungata e l’AUC è aumentata di 6 volte. L’emodialisi aumenta la clearance del Gd–EOB–DTPA (vedere paragrafo 4.2). In una sessione media di dialisi della durata di circa 3 ore, viene eliminato circa il 30% della dose di Gd–EOB–DTPA.
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità acuta e subcronica e genotossicità.
È stato osservato, mediante telemetria su cani coscienti, un modesto e transitorio prolungamento dell’intervallo QT alla dose più alta di 0,5 mmol/kg, che equivale a 20 volte quella umana. A concentrazioni elevate, il Gd–EOB–DTPA ha bloccato il canale HERG e ha prolungato la durata del potenziale d’azione di muscoli papillari di cavia isolati. Ciò indica la possibilità che Primovist possa indurre un prolungamento dell’intervallo QT se sovradosato.
Negli studi farmacologici di sicurezza non sono stati osservati effetti a carico di altri apparati.
In uno studio di embriotossicità condotto sul coniglio, è stato osservato un aumento del numero di perdite post–impianto e del tasso di aborti a seguito di somministrazione ripetuta di 2,0 mmol/kg di Gd–EOB–DTPA, pari a circa 80 volte la dose raccomandata nell’uomo.
Sono state osservate reazioni di intolleranza locale solo dopo somministrazione intramuscolare di Gd–EOB–DTPA.
Non sono stati condotti studi di cancerogenicità.
Acido caloxetico trisodio,
trometamolo,
acido cloridrico (per la correzione del pH),
sodio idrossido (per la correzione del pH),
acqua per preparazioni iniettabili.
In assenza di studi di incompatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
5 anni.
Il prodotto deve essere utilizzato subito dopo l’apertura.
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Siringhe preriempite da 10 ml, composte da corpo in vetro incolore siliconato PhEur di tipo I, tappo in elastomero clorobutilico siliconato, capsula di chiusura in elastomero clorobutilico, adattatore Luer Lock in polisolfonato e cappuccio protettivo in polipropilene.
• Confezioni:
1, 5 e 10 x 5 ml (in siringhe preriempite da 10 ml)
1, 5 e 10 x 7,5 ml (in siringhe preriempite da 10 ml)
1, 5 e 10 x 10 ml (in siringhe preriempite da 10 ml)
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
• Ispezione
Questo medicinale è una soluzione trasparente, da incolore a giallo pallido. Deve essere ispezionato visivamente prima dell’uso.
Primovist non deve essere utilizzato in caso di marcato scolorimento, in presenza di particelle o se il contenitore risulta difettoso.
• Manipolazione
Estrarre la siringa preriempita dalla confezione e prepararla per l’iniezione subito prima dell’esame.
Il cappuccio dell’ago deve essere rimosso dalla siringa preriempita immediatamente prima dell’uso.
• Smaltimento
La soluzione eventualmente non utilizzata nel corso dell’indagine deve essere scartata, in accordo con le normative locali.
L’etichetta adesiva di tracciabilità sulla siringa va staccata e applicata sulla documentazione del paziente, per consentire l’accurata registrazione del mezzo di contrasto contenente gadolinio usato. Anche la dose utilizzata deve essere registrata.
Bayer S.p.A. – Viale Certosa, 130 – 20156 Milano
1 siringa preriempita da 5 ml, AIC: 037025018/M
5 siringhe preriempite da 5 ml, AIC: 037025020/M
10 siringhe preriempite da 5 ml, AIC: 037025032/M
1 siringa preriempita da 7,5 ml, AIC: 037025044/M
5 siringhe preriempite da 7,5 ml, AIC: 037025057/M
10 siringhe preriempite da 7,5 ml, AIC: 037025069/M
1 siringa preriempita da 10 ml, AIC: 037025071/M
5 siringhe preriempite da 10 ml, AIC: 037025083/M
10 siringhe preriempite da 10 ml, AIC: 037025095/M
25/10/2006 – 26/03/2009
Giugno 2011