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PRIVIGEN 100 MG/ML SOLUZIONE PER INFUSIONE.
Immunoglobulina umana normale (IVIg).
Un ml contiene: proteine plasmatiche umane 100 mg (purezza: almeno 98% IgG)
Un flaconcino da 25 ml contiene: 2,5 g
Un flaconcino da 50 ml contiene: 5 g
Un flaconcino da 100 ml contiene: 10 g
Un flaconcino da 200 ml contiene: 20 g
Distribuzione delle sottoclassi di IgG (valori medi):
IgG1 67,8%
IgG2 28,7%
IgG3 2,3%
IgG4 1,2%
Il contenuto massimo in IgA è 0,025 mg/ml.
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Soluzione per infusione.
La soluzione è limpida o lievemente opalescente, da incolore a colore giallo pallido.
Privigen è isotonico, con un'osmolalità di 320 mOsmol/kg.
Terapia sostitutiva in caso di
• Sindromi da immunodeficienza primaria (PID), quali:
- agammaglobulinemia e ipogammaglobulinemia congenita
- immunodeficienza comune variabile
- immunodeficienza combinata grave
- sindrome di Wiskott-Aldrich
• Mieloma o leucemia linfatica cronica con ipogammaglobulinemia secondaria grave e infezioni ricorrenti.
• Bambini con AIDS congenito e infezioni ricorrenti.
Immunomodulazione
• Porpora trombocitopenica immune (PTI) in bambini o adulti ad alto rischio di emorragie o prima di interventi chirurgici, per il ripristino della conta piastrinica.
• Sindrome di Guillain-Barré.
• Morbo di Kawasaki.
Trapianto allogenico di midollo osseo
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Posologia
La dose e il regime posologico dipendono dall'indicazione. Nella terapia sostitutiva può rendersi necessario personalizzare il dosaggio per ciascun paziente in base alla risposta farmacocinetica e clinica. I regimi posologici riportati di seguito sono indicativi.
Terapia sostitutiva nelle sindromi da immunodeficienza primaria
Il regime posologico deve indurre il raggiungimento di un livello minimo di IgG (misurato prima dell'infusione successiva) di almeno sei mesi dopo l'inizio della terapia. La dose iniziale raccomandata è compresa tra 0,4 e 0,8 g/kg di peso corporeo (p.c.), seguito da almeno 0,2 g/kg ogni tre settimane.
La dose necessaria per ottenere il livello minimo di 6 g/l è compresa tra 0,2 e 0,8 g/kg p.c./mese. L'intervallo di dosaggio dopo il raggiungimento dello stato stazionario è compreso tra due e quattro settimane. Si raccomanda di determinare i livelli minimi di dosaggio.
Terapia sostitutiva nel mieloma o nella leucemia linfatica cronica con ipogammaglobulinemia secondaria grave e infezioni ricorrenti; terapia sostitutiva nei bambini con AIDS e infezioni ricorrenti
La dose raccomandata è compresa tra 0,2 e 0,4 g/kg p.c. ogni tre - quattro settimane.
Porpora trombocitopenica immune
Per il trattamento di un episodio acuto, da 0,8 a 1 g/kg p.c. il giorno uno. Il trattamento può essere ripetuto una volta entro tre giorni, oppure 0,4 g/kg p.c./die per due - cinque giorni. In caso di recidiva, il trattamento può essere ripetuto.
Sindrome di Guillain-Barré
0,4 g/kg p.c./die per tre - sette giorni.
L’esperienza nei bambini è limitata.
Morbo di Kawasaki
La dose raccomandata è di 1,6 - 2,0 g/kg p.c. in dosi divise nell’arco di due - cinque giorni, oppure 2,0 g/kg p.c. come dose singola.
Si raccomanda un trattamento concomitante con acido acetilsalicilico.
Trapianto allogenico di midollo osseo
Il trattamento con immunoglobulina umana normale può essere parte della terapia di condizionamento e dopo trapianto. Il dosaggio viene personalizzato per il trattamento delle infezioni e la profilassi della malattia da trapianto contro l’ospite. Normalmente, la dose iniziale è di 0,5 g/kg p.c./settimana, da iniziarsi sette giorni prima del trapianto e da proseguirsi fino a tre mesi dopo il trapianto.
In caso di persistente assenza di produzione di anticorpi, si raccomanda una dose di 0,5 g/kg p.c./mese fino a che i livelli di anticorpi non siano ritornati normali.
I dosaggi sono riassunti nella tabella seguente:
| Indicazione | Dose | Frequenza delle iniezioni |
| Terapia sostitutiva |
| - Nell’immunodeficienza primaria | dose iniziale: | |
| 0,4 - 0,8 g/kg p.c. |
| successivamente: | ogni due - quattro settimane per ottenere livelli minimi di IgG di almeno 4 - 6 g/l |
| 0,2 - 0,8 g/kg p.c. |
| - Nell’immunodeficienzasecondaria | 0,2 - 0,4 g/kg p.c. | ogni tre - quattro settimane per ottenere livelli minimi di IgG di almeno 4 - 6 g/l |
| - Bambini con AIDS | 0,2 - 0,4 g/kg p.c. | ogni tre - quattro settimane |
| Immunomodulazione |
| - Porpora trombocitopenica immune | 0,8 - 1 g/kg p.c. | il giorno uno, eventualmente da ripetersi una volta entro tre giorni |
| oppure | per due - cinque giorni |
| 0,4 g/kg p.c./die |
| - Sindrome di Guillain-Barré | 0,4 g/kg p.c./die | per tre - sette giorni |
| - Morbo di Kawasaki | 1,6 - 2 g/kg p.c. | in dosi divise nell’arco di due - cinque giorni, in associazione con acido acetilsalicilico |
| oppure | in una dose in associazione con acido acetilsalicilico |
| 2 g/kg p.c. |
| Trapianto allogenico di midollo osseo |
| - Trattamento delle infezioni e profilassi della malattia da trapianto contro l’ospite | 0,5 g/kg p.c. | ogni settimana, da sette giorni prima del trapianto fino a tre mesi dopo il trapianto |
| - Deficit persistente di produzione di anticorpi | 0,5 g/kg p.c. | ogni mese, fino a che i livelli di anticorpi non ritornino normali |
Modo di somministrazione
Infondere l’immunoglobulina umana normale per via endovenosa. La velocità di infusione iniziale è di 0,3 ml/kg p.c./h. Se ben tollerata, la velocità di somministrazione può essere aumentata gradualmente a 4,8 ml/kg p.c./h.
Nei pazienti con PID che hanno tollerato bene l’infusione alla velocità di 4,8 ml/kg p.c./h, la velocità può essere ulteriormente aumentata gradualmente fino a un massimo di 7,2 ml/kg p.c./h.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Ipersensibilità alle immunoglobuline omologhe, in particolare nei casi molto rari di deficit di IgA con presenza di anticorpi anti-IgA.
Pazienti con iperprolinemia.
Determinate reazioni avverse gravi ai farmaci possono essere correlate con la velocità di infusione. La velocità di infusione raccomandata, riportata nel paragrafo 4.2 “Posologia e modo di somministrazione”, deve essere rispettata scrupolosamente. I pazienti devono essere sottoposti a stretto monitoraggio e attenta osservazione per evidenziare la comparsa di qualsiasi sintomo per tutta la durata dell'infusione.
Determinate reazioni avverse possono verificarsi con maggiore frequenza:
- in caso di alta velocità di infusione,
- nei pazienti con ipo- o agammaglobulinemia, con o senza deficit di IgA,
- nei pazienti trattati per la prima volta con immunoglobulina umana normale o, raramente, nei pazienti precedentemente trattati con un altro prodotto contenente immunoglobulina umana normale, o dopo un lungo intervallo dopo l’infusione precedente.
Le vere reazioni di ipersensibilità sono rare e possono verificarsi nei casi molto rari di deficit di IgA con anticorpi anti-IgA.
Raramente, l’immunoglobulina umana normale può indurre un calo della pressione arteriosa con reazione anafilattica, anche nei pazienti che in precedenza hanno tollerato un trattamento con immunoglobulina umana normale.
Le potenziali complicanze possono spesso essere evitate se ci si assicura che i pazienti:
- non siano sensibili all’immunoglobulina umana normale, con un’infusione inizialmente lenta del prodotto (0,3 ml/kg p.c./h);
- siano sottoposti ad attento monitoraggio per evidenziare la comparsa di qualsiasi sintomo per tutta la durata dell'infusione. In particolare, i pazienti mai trattati con immunoglobulina umana normale, i pazienti precedentemente trattati con un altro prodotto contenente IVIg o i pazienti per i quali sia trascorso un lungo intervallo dopo l’infusione precedente devono essere sottoposti a monitoraggio durante la prima infusione e nell’ora successiva, al fine di rilevare eventuali reazioni avverse. Tutti gli altri pazienti devono essere osservati per almeno venti minuti dopo la somministrazione.
Esistono evidenze cliniche di una correlazione tra la somministrazione di IVIg ed eventi tromboembolici, quali infarto miocardico, ictus cerebrale, embolia polmonare e trombosi venosa profonda, presumibilmente legati a un aumento relativo della viscosità del sangue dovuto alla cospicua somministrazione di immunoglobuline nei pazienti a rischio. Si raccomanda cautela nella prescrizione e infusione di IVIg nei pazienti obesi e nei pazienti con fattori di rischio preesistenti per gli eventi trombotici (quali età avanzata, ipertensione, diabete mellito e patologie vascolari o episodi trombotici all’anamnesi, pazienti con disturbi trombofilici acquisiti o ereditari, pazienti costretti a periodi prolungati di immobilizzazione, pazienti gravemente ipovolemici e pazienti con patologie che aumentano la viscosità del sangue).
Sono stati osservati casi di insufficienza renale acuta in pazienti trattati con IVIg. Nella maggior parte dei casi sono stati individuati fattori di rischio, quali insufficienza renale preesistente, diabete mellito, ipovolemia, sovrappeso, uso concomitante di medicinali nefrotossici o età superiore a 65 anni.
In caso di compromissione della funzionalità renale si deve considerare l’eventualità di sospendere il trattamento con IVIg.
Benché tali casi di disfunzione renale e di insufficienza renale acuta siano stati associati all’uso di numerosi prodotti a base di IVIg registrati, quelli contenenti saccarosio come stabilizzante rappresentano una percentuale preponderante del numero totale. Nei pazienti a rischio può essere considerato l’uso di prodotti IVIg non contenenti saccarosio. Privigen non contiene saccarosio o altri zuccheri.
Nei pazienti a rischio di insufficienza renale acuta o reazioni avverse tromboemboliche, i prodotti IVIg dovrebbero essere somministrati con la velocità di infusione e la dose più basse possibili.
In tutti i pazienti, la somministrazione di IVIg richiede:
- un’idratazione adeguata prima di iniziare l'infusione di IVIg
- il monitoraggio dell’escrezione di urine
- il monitoraggio dei livelli di creatinina nel siero
- la rinuncia all’uso concomitante di diuretici dell’ansa.
In caso di reazioni avverse occorre ridurre la velocità di infusione o interrompere l’infusione. Il trattamento necessario dipende dalla natura e dall’entità degli effetti indesiderati.
In caso di shock, il trattamento deve seguire le linee guida per lo shock.
Informazioni di sicurezza riguardo agli agenti trasmissibili
Le misure standard per la prevenzione delle infezioni causate dall’uso di medicinali derivati dal sangue o dal plasma umano comprendono la selezione accurata dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei pool di plasma riguardo ai marcatori di infezione specifici e l’inclusione di passaggi efficaci di inattivazione o rimozione dei virus nelle fasi di produzione. Ciò nonostante, in caso di somministrazione di medicinali derivati dal sangue o dal plasma umano, il rischio della trasmissione di agenti infettivi non può essere escluso completamente. Ciò è valido anche per virus sconosciuti o emergenti e per altri patogeni.
Le misure adottate sono considerate efficaci contro i virus con involucro, quali HIV, HBV e HCV, e contro i virus senza involucro HAV e B19V.
Esistono esperienze cliniche confortanti riguardo alla mancata trasmissione di epatite A o B19V con le immunoglobuline; si presume anche che il contenuto in anticorpi apporti un contributo di rilievo alla sicurezza nei confronti dei virus.
Si raccomanda di registrare il nome commerciale e il numero di lotto ogniqualvolta si somministri Privigen a un paziente, in modo da poter collegare il paziente al lotto del prodotto.
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Vaccini con virus vivi attenuati
La somministrazione di immunoglobuline può ridurre l’efficacia dei vaccini contenenti virus vivi attenuati, quali morbillo, parotite, rosolia e varicella, per un periodo compreso tra almeno sei settimane e fino al massimo tre mesi. Dopo la somministrazione di questo prodotto si dovrebbe attendere tre mesi prima di somministrare un vaccino contenente virus vivi attenuati. Nel caso del morbillo, la riduzione dell’efficacia del vaccino può persistere fino a un anno. Pertanto, nei pazienti vaccinati contro il morbillo si raccomanda di controllare il titolo anticorpale.
Interferenze con analisi sierologici
Dopo l’iniezione di immunoglobuline, l’aumento transitorio di anticorpi trasferiti passivamente nel sangue del paziente può determinare risultati falsi positivi nelle analisi sierologiche.
La trasmissione passiva di anticorpi contro antigeni eritrocitari, ad es. A, B, D, può interferire con alcune analisi sierologiche sugli allo-anticorpi eritrocitari (ad es. test di Coombs).
La sicurezza dell’uso di questo medicinale durante la gravidanza non è stata stabilita in studi clinici controllati; pertanto, si raccomanda prudenza in caso di somministrazione durante la gravidanza o l’allattamento. Le esperienze cliniche con le immunoglobuline suggeriscono che non si devono attendere effetti dannosi sul corso della gravidanza, sul feto o sul neonato.
Le immunoglobuline sono escrete nel latte materno e possono contribuire al trasferimento di anticorpi protettivi al neonato.
Non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Con l’immunoglobulina umana normale per uso endovenoso possono verificarsi, occasionalmente, reazioni avverse quali brividi, cefalea, febbre, vomito, reazioni allergiche, nausea, artralgia, ipotensione arteriosa e moderata lombalgia.
Raramente, l’immunoglobulina umana normale può indurre una riduzione improvvisa della pressione arteriosa e, in casi isolati, shock anafilattico, anche se il paziente non ha manifestato reazioni di ipersensibilità in occasione di somministrazioni precedenti
Dopo la somministrazione di immunoglobulina umana normale sono stati osservati casi di meningite asettica reversibile, casi isolati di anemia emolitica/emolisi reversibile e casi rari di reazioni cutanee transitorie.
Sono stati osservati aumenti dei livelli di creatinina nel siero e/o insufficienza renale acuta.
Molto raramente: reazioni tromboemboliche, quali infarto miocardico, ictus cerebrale, embolia polmonare e trombosi venosa profonda.
Sono stati condotti tre studi clinici con Privigen, due in pazienti con immunodeficienza primaria (PID) e uno in pazienti con porpora trombocitopenica immune (PTI). Nello studio PID pilota sono stati arruolati e trattati con Privigen 80 soggetti. Di questi, 72 hanno completato i dodici mesi di trattamento. Nello studio PID di estensione sono stati arruolati e trattati con Privigen 55 soggetti. Lo studio PTI è stato condotto con 57 pazienti.
La maggior parte delle reazioni avverse ai farmaci (adverse drug reactions, ADR) osservate nei tre studi clinici è stata di entità da lieve a moderata.
Le ADR segnalate nei tre studi sono riassunte e classificate di seguito secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la convenzione MedDRA sulla frequenza. La frequenza per infusione è stata valutata secondo i criteri seguenti: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Frequenza delle reazioni avverse ai farmaci (ADR) negli studi clinici con Privigen
| Classificazione sistemica organica secondo MedDRA | Termine MedDRA preferito | Classe di frequenza ADR |
| Esami diagnostici | Aumento della bilirubina coniugata, aumento della bilirubina non coniugata nel sangue, test di Coombs diretto positivo, test di Coombs positivo, aumento della lattato deidrogenasi nel sangue, riduzione dell’ematocrito, aumento dell’alanina aminotransferasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento della creatinina nel sangue, riduzione della pressione arteriosa, aumento della pressione arteriosa, aumento della temperatura corporea, riduzione dell’emoglobina | Non comune |
| Patologie cardiache | Palpitazioni | Non comune |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Anemia, anisocitosi | Non comune |
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Molto comune |
| Capogiro, sensazione di fastidio al capo, sonnolenza, tremore, mal di testa sinusale | Non comune |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dispnea, vesciche orofaringee, respirazione dolorosa, gola chiusa | Non comune |
| Patologie gastrointestinali | Vomito, nausea | Comune |
| Diarrea, dolore addominale superiore | Non comune |
| Patologie renali e urinarie | Proteinuria | Non comune |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Prurito, alterazioni cutanee, sudorazione notturna, orticaria | Non comune |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Lombalgia | Comune |
| Dolore cervicale, dolore alle estremità, rigidità muscoloscheletrica, spasmi muscolari, dolore muscoloscheletrico, mialgia | Non comune |
| Patologie vascolari | Vampate, ipertensione, ipotensione | Non comune |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Brividi, affaticamento, piressia | Comune |
| Dolore toracico, sintomi generali, astenia, disturbi simil-influenzali, ipertermia, dolore, dolore al sito di iniezione | Non comune |
| Patologie epatobiliari | Iperbilirubinemia | Non comune |
Per le informazioni di sicurezza riguardo agli agenti trasmissibili, vedere il paragrafo 4.4.
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Il sovradosaggio può causare sovraccarico di liquidi e iperviscosità, particolarmente nei pazienti a rischio, compresi i pazienti anziani o i pazienti con disfunzione renale.
Categoria farmacoterapeutica: sieri immuni e immunoglobuline: immunoglobuline, umane normali, per somministrazione endovascolare, codice ATC: J06BA02.
L’immunoglobulina umana normale contiene soprattutto immunoglobulina G (IgG), con un ampio spettro di anticorpi diretti contro agenti infettivi.
L’immunoglobulina umana normale contiene gli anticorpi della sottoclasse IgG presenti nella popolazione normale e viene abitualmente preparata da pool plasmatici di almeno 1.000 donatori. La distribuzione delle sottoclassi di immunoglobulina G è strettamente proporzionale a quella del plasma umano nativo. Dosi adeguate del medicinale possono riportare nella norma i livelli di immunoglobulina G patologicamente bassi.
Il meccanismo d’azione nelle indicazioni diverse dalla terapia sostitutiva non è stato pienamente chiarito, ma comprende effetti di immunomodulazione.
La sicurezza e l’efficacia di Privigen sono state analizzate in due studi multicentrici prospettici, in aperto, a braccio singolo, condotti in Europa (studio PTI) e in Europa e negli USA (studio PID).
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L’immunoglobulina umana normale è immediatamente e completamente biodisponibile nella circolazione del ricevente dopo somministrazione endovenosa. Si distribuisce in maniera relativamente rapida tra il plasma e il liquido extravascolare, l’equilibrio tra compartimenti endo- ed extravascolare è raggiunto dopo circa tre - cinque giorni.
I parametri di farmacocinetica di Privigen sono stati determinati in uno studio clinico in pazienti PID (vedere paragrafo 5.1). Venticinque pazienti (di età compresa tra 13 e 69 anni) hanno partecipato alla valutazione farmacocinetica (vedere tabella riportata di seguito). L’emivita mediana di Privigen nei pazienti con immunodeficienza primaria è stata di 36,6 giorni. Tale emivita può variare da paziente a paziente, in particolare nell’immunodeficienza primaria.
Parametri farmacocinetici di Privigen in 25 pazienti PID
| Parametro | Studio pilota (N=25) | Studio di estensione (N=13) |
| ZLB03 002CR | ZLB05 006CR |
| Mediana (range) | Mediana (range) |
| Cmax (picco, g/l) | 23,4 (10,4-34,6) | 26,3 (20,9-32,9) |
| Cmin (minimo, g/l) | 10,2 (5,8-14,7) | 12,3 (10,4-18,8) (protocollo di 3settimane) |
| 9,4 (7,3-13,2) (protocollo di 4 settimane) |
| t½ (giorni) | 36,6 (20,6-96,6) | 31,1 (14,6-43,6) |
Cmax, concentrazione sierica massima; Cmin, concentrazione sierica minima (livello minimo); t½, emivita di eliminazione
Le IgG e i complessi IgG vengono degradati in cellule del sistema reticoloendoteliale.
Le immunoglobuline sono un costituente normale dell’organismo umano. La L-prolina è un aminoacido fisiologico non essenziale.
La sicurezza di Privigen è stata valutata in diversi studi preclinici, con particolare attenzione all’eccipiente L-prolina. In alcuni studi pubblicati, relativamente all’iperprolinemia è stato osservato che dosi di L-prolina elevate a lungo termine hanno effetti sullo sviluppo cerebrale nei ratti molto giovani. Tuttavia, in studi nei quali la posologia è stata tale da rispecchiare le indicazioni cliniche di Privigen, non sono stati osservati effetti sullo sviluppo cerebrale. I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology e tossicità.
L-prolina
Acqua per preparazioni iniettabili
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.
3 anni
Non conservare a temperatura superiore ai 25 °C.
Non congelare.
Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
25 ml di soluzione in un singolo flaconcino (vetro tipo I), con tappo (elastomerico), capsula di chiusura (ghiera in alluminio), disco a strappo (plastica), etichetta con cappio integrato.
50 o 100 ml di soluzione in un singolo flaconcino (vetro tipo I o II), con tappo (elastomerico), capsula di chiusura (ghiera in alluminio), disco a strappo (plastica), etichetta con cappio integrato.
200 ml di soluzione in un singolo flaconcino (vetro tipo II), con tappo (elastomerico), capsula di chiusura (ghiera in alluminio), disco a strappo (plastica), etichetta con cappio integrato.
Confezione:
1 flaconcino (2,5 g/25 ml, 5 g/50 ml, 10 g/100 ml o 20 g/200 ml),
3 flaconcini (10 g/100 ml o 20 g/200 ml).
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Privigen è fornito come soluzione pronta per l’uso in flaconcini monouso. Scaldare il prodotto a temperatura ambiente o temperatura corporea prima dell’uso. Servirsi di una linea di infusione con scarico per la somministrazione di Privigen. Perforare il centro del tappo, all’interno dell’area contrassegnata.
La soluzione deve essere limpida o leggermente opalescente. Non usare soluzioni torbide o contenenti particelle.
Una volta che il flaconcino è stato perforato in condizioni asettiche, il contenuto deve essere usato subito. In quanto priva di conservanti, la soluzione di Privigen deve essere infusa al più presto.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
CSL Behring GmbH
Emil-von-Behring-Strasse 76
D-35041 Marburg
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25 aprile 2008