Pubblicità
PROLEUKIN
Dopo ricostituzione con 1,2 ml di acqua per iniezioni, secondo le istruzioni (vedere paragrafo 6.6), ogni 1 ml di soluzione contiene 18 x 106 UI (1,1 mg) di aldesleuchina.
Ogni flaconcino di Proleukin polvere per soluzione per infusione contiene 22 x 106 UI di aldesleuchina.
Aldesleuchina è prodotta mediante tecnologia da DNA ricombinante usando un ceppo di Escherichia coli che contiene una modifica del gene Interleuchina-2 (IL-2) umano ottenuta con tecnica di ingegneria genetica.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Polvere per soluzione per infusione.
La polvere è sterile, bianca e liofilizzata.
Trattamento del carcinoma renale metastatico.
I fattori di rischio associati alle diminuite percentuali di risposta ed alla sopravvivenza mediana, sono:
- performance status secondo ECOG* maggiore o uguale a 1
- interessamento di più di un organo con siti di malattia metastatica
- un periodo inferiore a 24 mesi fra la diagnosi iniziale di tumore primitivo e la data in cui il paziente viene valutato per il trattamento con Proleukin.
*) ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 = attività normale, 1 = presenza di sintomi ma il paziente è in grado di camminare; 2 = allettato per meno del 50% del tempo; 3= allettato per più del 50% del tempo.
Le percentuali di risposta e la sopravvivenza mediana diminuiscono con l’incrementare del numero dei fattori di rischio presenti. Pazienti positivi per tutti e tre i fattori di rischio non devono essere trattati con Proleukin.
Pubblicità
Proleukin deve essere somministrato per via endovenosa mediante infusione continua.
Il seguente schema posologico è raccomandato per trattare pazienti adulti affetti da carcinoma renale metastatico.
Infusione endovenosa continua
18 x 106 UI/m² in infusione continua per 24 ore per 5 giorni, seguite da 2-6 giorni senza farmaco e da altri 5 giorni di Proleukin e.v. in infusione continua e da 3 settimane senza farmaco. Questo costituisce un ciclo di induzione. Dopo il periodo di riposo di 3 settimane dal primo ciclo, si deve effettuare un secondo ciclo di induzione.
Mantenimento
Possono essere effettuati fino a 4 cicli di mantenimento (18 x 106 UI/m² in infusione continua per 5 giorni) ad intervalli di 4 settimane a pazienti che rispondono o che hanno una stabilizzazione della malattia.
Se il paziente non tollera il regime posologico raccomandato, la dose deve essere ridotta oppure la somministrazione deve essere interrotta fino a quando la tossicità si è attenuata. Non si sa in quale misura la riduzione della dose influenzi le percentuali di risposta e la sopravvivenza mediana.
Anziani: I pazienti anziani possono essere più sensibili agli effetti collaterali di Proleukin e si consiglia di usare cautela nel trattamento di questi pazienti.
Bambini: Non sono state accertate la sicurezza e l’efficacia di Proleukin nei bambini.
La terapia con Proleukin è controindicata nei seguenti pazienti:
1. Pazienti con ipersensibilità al principio attivo o ad uno degli eccipienti.
2. Pazienti con performance status secondo l’ECOG maggiore o uguale a 2*).
3. Pazienti con presenza simultanea di un performance status secondo l’ECOG uguale o maggiore di 1*) e più di un organo con siti di malattia metastatica ed un periodo inferiore a 24 mesi fra la diagnosi iniziale di tumore primitivo e la data in cui il paziente viene valutato per il trattamento con Proleukin.
4. Pazienti con anamnesi significativa o evidenza di cardiopatia grave in corso. In casi dubbi si deve effettuare una prova da sforzo.
5. Pazienti con evidenze di infezione in atto che richiedano una terapia antibiotica.
6. Pazienti con PaO2 < 60 mm Hg a riposo.
7. Pazienti con gravi disfunzioni preesistenti dei principali organi.
8. Pazienti con metastasi al Sistema Nervoso Centrale (SNC) o disturbi convulsivi, ad eccezione dei pazienti con metastasi cerebrali trattate con successo (tomografia assiale computerizzata (TAC) negativa; neurologicamente stabili).
Inoltre si raccomanda di escludere i seguenti pazienti:
1. Pazienti con globuli bianchi (GB) < 4.000/mm³, piastrine < 100.000/mm³, ematocrito < 30%.
2. Pazienti con bilirubina e creatinina sieriche al di fuori dei valori di riferimento.
3. Pazienti con allotrapianti d’organo.
4. Pazienti che richiedano trattamento con corticosteroidi.
5. Pazienti con preesistente malattia autoimmune.
*) ECOG: vedere paragrafo 4.1 “Indicazioni terapeutiche”.
Selezione dei pazienti
Vedere anche il paragrafo 4.3.
Studi clinici hanno dimostrato che i pazienti con carcinoma renale metastatico possono essere divisi in quattro distinti gruppi di rischio, che permettono di prevedere la sopravvivenza e, in una certa misura, la risposta dopo terapia con Proleukin. I quattro gruppi di rischio sono definiti in base al numero di fattori di rischio presenti all’inizio del trattamento: il gruppo con rischio bassissimo non ha alcun fattore di rischio, il gruppo a basso rischio ha un fattore di rischio, il gruppo a medio rischio ha una qualunque combinazione di due fattori di rischio ed il gruppo ad alto rischio ha la presenza simultanea di tutti e tre i fattori di rischio. Le percentuali di risposta e la sopravvivenza mediana diminuiscono con l’incrementare del numero dei fattori di rischio presenti. Pazienti positivi per tutti e tre i fattori di rischio non devono essere trattati con Proleukin.
I fattori di rischio associati alle diminuite percentuali di risposta ed alla sopravvivenza mediana sono:
- performance status secondo ECOG* maggiore o uguale a 1
- interessamento di più di un organo con siti di malattia metastatica
- un periodo inferiore a 24 mesi fra la diagnosi iniziale di tumore primitivo e la data in cui il paziente viene valutato per il trattamento con Proleukin.
Avvertenze speciali
La somministrazione di Proleukin è stata associata alla sindrome da aumentata permeabilità capillare (capillary leak syndrome, CLS), caratterizzata da una perdita di tono vascolare e fuoriuscita di proteine plasmatiche e fluidi nello spazio extravascolare. La sindrome da aumentata permeabilità capillare determina ipotensione e riduce la perfusione d’organo. Sono stati segnalati decessi a causa di gravi forme di sindrome da aumentata permeabilità capillare. La sindrome da aumentata permeabilità capillare di solito comincia poche ore dopo l’inizio del trattamento con Proleukin. In alcuni pazienti l’ipotensione si risolve senza terapia. In altri, è necessario un trattamento con l’impiego cauto di fluidi endovena, albumina o, nei casi refrattari, con dopamina a basse dosi. Se tali misure non avessero successo, si deve interrompere la terapia con Proleukin.
Se vengono somministrati liquidi per via endovenosa, è necessario fare attenzione a ponderare i potenziali vantaggi dell’espansione del volume intravascolare rispetto al rischio di edema polmonare secondario alla perdita capillare.
Proleukin può esacerbare malattie autoimmuni preesistenti, con possibili complicanze con pericolo di vita. Poichè non tutti i pazienti che sviluppano fenomeni autoimmuni, a seguito di un trattamento con interleuchina-2, hanno una preesistente anamnesi di malattia autoimmune, si raccomanda attenzione ed il loro stretto controllo per anormalità tiroidee od altri fenomeni potenzialmente autoimmuni. Alcuni pazienti con malattia di Crohn quiescente hanno manifestato acutizzazione della malattia, a seguito del trattamento con Proleukin, richiedente terapia chirurgica.
La somministrazione di Proleukin deve essere sospesa in pazienti che sviluppino letargia o sonnolenza grave; la somministrazione continuata può provocare coma.
La funzione polmonare deve essere controllata attentamente in pazienti con rantoli od aumento della frequenza respiratoria o che lamentino dispnea. In alcuni pazienti può essere necessaria l’intubazione per il trattamento dell’insufficienza respiratoria transitoria. L’intubazione si è resa necessaria solo in pazienti trattati con Proleukin per via endovenosa.
I pazienti possono avere alterazioni dello stato mentale, comprendenti irritabilità, confusione o depressione durante il trattamento con Proleukin. Sebbene siano generalmente reversibili quando si sospende la somministrazione del farmaco, queste alterazioni dello status mentale possono persistere per parecchi giorni. Proleukin può alterare la risposta del paziente a farmaci psicotropi ( vedere paragrafo 4.5).
Poichè la somministrazione di Proleukin determina un aumento reversibile delle transaminasi epatiche, della bilirubina sierica, dell’azotemia e della creatinina sierica, i pazienti con preesistente disfunzione renale od epatica devono essere accuratamente monitorati. Il metabolismo renale od epatico o l’escrezione di farmaci somministrati contemporaneamente possono essere alterati dalla somministrazione di Proleukin. Altri farmaci con potenziale nefrotossicità o epatotossicità nota devono essere usati con cautela (vedere paragrafo 4.5).
Precauzioni d’impiego
Proleukin deve essere usato solo sotto il controllo di un medico qualificato, esperto nell’uso di chemioterapici antitumorali. In caso di somministrazione per infusione endovenosa continua, si raccomanda di ricoverare i pazienti in un centro specializzato dotato delle attrezzature di un’unità di terapia intensiva per il monitoraggio dei principali parametri clinici e di laboratorio del paziente..
Qualora dovessero verificarsi seri effetti indesiderati, la dose deve essere modificata secondo quanto indicato nel paragrafo 4.2. È importante osservare che gli effetti indesiderati, anche se talvolta seri o persino con pericolo di vita del paziente, sono trattabili e, di solito anche se non sempre, si risolvono entro 1 o 2 giorni dalla cessazione della terapia con Proleukin. La decisione di riprendere la terapia deve basarsi sulla gravità e sullo spettro della tossicità clinica.
La somministrazione di Proleukin può esacerbare i sintomi di malattia in pazienti con metastasi al SNC non clinicamente evidenti o non trattate. Tutti i pazienti devono essere sottoposti ad un’adeguata valutazione e ad un eventuale trattamento delle metastasi al SNC prima di ricevere la terapia con Proleukin.
Proleukin può esacerbare i versamenti da superfici sierose. Bisogna prendere in considerazione il trattamento di questi versamenti prima di iniziare la terapia con Proleukin, specialmente se i versamenti sono situati in sedi anatomiche in cui un peggioramento può determinare alterazione della funzione dei principali organi (per esempio: versamenti pericardici).
Sono consigliabili un elettrocardiogramma (ECG) di base (più una prova da sforzo, se indicata), il performance status, i segni vitali, la valutazione obiettiva delle vasculopatie coronariche e, in pazienti con anamnesi di fumo o malattie respiratorie, prove della funzionalità polmonare con determinazione dei gas del sangue arterioso come integrazioni dell’anamnesi e dell’esame fisico nella valutazione dei pazienti prima del trattamento.
Le infezioni batteriche preesistenti devono essere trattate prima di iniziare la terapia con Proleukin. Le tossicità associate alla somministrazione di Proleukin possono essere esacerbate dalla contemporanea infezione batterica.
La somministrazione di Proleukin può essere associata ad una maggiore incidenza e/o gravità dell’infezione batterica, che comprende setticemia, endocardite batterica, tromboflebite settica, peritonite, e polmonite.Tranne numerosi casi dovuti ad Escherichia coli, i microrganismi responsabili erano lo Stafilococcus aureus o lo Stafilococcus epidermidis. Durante l’infusione endovenosa continua di Proleukin è stata riferita un’aumentata incidenza e/o gravità di infezione locale nella sede di introduzione del catetere. I pazienti con catetere venoso centrale devono essere sottoposti a profilassi con antibiotici.
La somministrazione di Proleukin provoca febbre ed effetti indesiderati gastrointestinali nella maggior parte dei pazienti trattati con la dose raccomandata. Una terapia concomitante con paracetamolo può essere istituita al momento della somministrazione di Proleukin per ridurre la febbre. La meperidina può essere aggiunta per controllare i brividi associati alla febbre. Gli antiemetici e gli antidiarroici possono essere usati quando necessario per trattare altri effetti indesiderati gastrointestinali. Alcuni pazienti con eruzione pruriginosa traggono vantaggio dalla contemporanea somministrazione di antistaminici.
Esami di laboratorio e test clinici
Oltre ai test normalmente richiesti per il monitoraggio di pazienti con carcinoma renale metastatico, i seguenti esami di laboratorio sono raccomandati in tutti i pazienti trattati con Proleukin, prima di iniziare il trattamento e quindi, in seguito, periodicamente:
- Test ematologici standard: globuli bianchi con formula leucocitaria e conta piastrinica.
La somministrazione di Proleukin può provocare anemia e trombocitopenia.
- Esami ematochimici: compresi il bilancio idroelettrolitico e le prove di funzionalità renale ed epatica.
Proleukin può provocare disfunzione renale con oliguria ed aumento reversibile delle transaminasi epatiche, della bilirubina sierica, dell’azotemia e della creatinina sierica.
- Radiografia del torace
Links sponsorizzati
In combinazione con un trattamento con cisplatino, vinblastina e dacarbazina è stata riportata la sindrome fatale da lisi tumorale. L’uso concomitante di questi farmaci quindi non è raccomandato.
Forme gravi di rabdomiolisi e danno miocardico, inclusi infarto cardiaco, miocardite ed ipocinesi ventricolare sembrano aumentate in pazienti a cui Proleukin in infusione continua e interferone-alfa vengono somministrati contemporaneamente.
A seguito dell’uso di Proleukin associato a interferone-alfa sono state osservate esacerbazione o presentazione iniziale di turbe funzionali autoimmuni o infiammatorie, incluse glomerulonefriti “a semiluna” da immunoglobulina A (IgA), miastenia grave oculo-bulbare, artriti infiammatorie, tiroiditi, pemfigoide bolloso e sindrome di Stevens-Johnson. Si raccomanda che i pazienti con malattia autoimmune preesistente non siano trattati con Proleukin (vedere paragrafo 4.3).
I glucocorticoidi, somministrati contemporaneamente a Proleukin, possono ridurre l’attività dello stesso e perciò devono essere evitati . Tuttavia i pazienti che sviluppino segni o sintomi che facciano temere pericolo di vita possono essere ugualmente trattati con desametasone fino a quando il grado di tossicità si attesti ad un livello accettabile.
La somministrazione contemporanea di farmaci con effetti epatotossici, nefrotossici, mielotossici o cardiotossici può aumentare la tossicità di Proleukin in questi apparati.
Farmaci antiipertensivi, come i betabloccanti, possono potenziare l’ipotensione osservata con Proleukin e perciò si deve monitorare la pressione sanguigna..
Proleukin può alterare il metabolismo renale o epatico o l’escrezione di farmaci somministrati in concomitanza. Altri farmaci con potenziale nefrotossicità o epatotossicità nota devono essere usati con cautela (vedere paragrafo 4.4.).
Proleukin può influenzare la funzione del sistema nervoso centrale. Pertanto possono verificarsi interazioni dopo somministrazione concomitante con farmaci ad azione centrale. Proleukin può alterare la risposta del paziente a farmaci psicotropi e per questo i pazienti devono essere monitorati (vedere paragrafo 4.4.).
L’uso di mezzi di contrasto dopo la somministrazione di Proleukin può determinare una ricomparsa della tossicità osservata durante la somministrazione di Proleukin. La maggior parte degli eventi sono stati riportati entro due settimane dall’ultima dose di Proleukin, ma altri anche dopo mesi. Per questo motivo si raccomanda di non utilizzare mezzi di contrasto nelle 2 settimane successive al trattamento con Proleukin.
Reazioni di ipersensibilità sono state riscontrate in pazienti sottoposti a trattamento concomitante con alte dosi di Proleukin in sequenza con agenti antineoplastici, in particolare, dacarbazina, cisplatino, tamoxifene e interferone-alfa. Queste reazioni sono costituite da eritema, prurito e ipotensione e intervengono entro poche ore dalla somministrazione della chemioterapia. In alcuni pazienti questi eventi hanno richiesto l’intervento medico.
Uomini e donne sessualmente attivi devono usare efficaci metodi di contraccezione durante il trattamento.
Non sono disponibili dati adeguati sull’uso dell’aldesleuchina nelle donne in gravidanza.
Studi nell’animale sono insufficienti per valutare la sicurezza in relazione alla riproduzione, allo sviluppo dell’embrione o del feto, al decorso della gestazione ed allo sviluppo peri e post-natale.
Proleukin ha dimostrato nei ratti di avere effetti embrioletali e tossicità materna (vedere anche paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per l’uomo non è conosciuto.
Proleukin non deve essere impiegato durante la gravidanza a meno che il beneficio potenziale per la paziente giustifichi il potenziale rischio per il feto.
Non è noto se questo farmaco sia escreto nel latte materno.
Poichè la possibilità di reazioni avverse gravi nei lattanti durante l’allattamento non è conosciuta, le madri non devono allattare durante il trattamento.
Proleukin provoca effetti indesiderati che influenzano la capacità di guidare veicoli e di azionare macchinari.
I pazienti non devono guidare veicoli nè azionare macchinari prima di essersi ripresi dagli effetti indesiderati.
È stato dimostrato che la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati con Proleukin dipendono dalla via di somministrazione, dose e schema terapeutico.
La maggior parte degli effetti indesiderati sono auto-limitanti e possono regredire entro 1-2 giorni dalla sospensione della terapia. Un piccolo numero di pazienti sottoposti ad infusione endovenosa continua (3%) è deceduto a causa di effetti indesiderati correlati al trattamento.
Tabella esplicativa della frequenza degli effetti indesiderati
| Molto comune | > 1/10 |
| Comune | > 1/100 ma < 1/10 |
| Non comune | > 1/1.000 ma < 1/100 |
| Raro | > 1/10.000 ma < 1/1.000 |
| Molto raro | < 1/10.000 |
| Classificazione organo sistemica | Molto comune | Comune | Non comune | Raro |
| Infezioni e infestazioni | | Infezione dell’apparato respiratorio | | |
| Alterazioni del sangue e dei sistema linfatico* | Anemia; trombocitopenia | Leucopenia; disturbi della coagulazione tra cui coagulazione intravasale disseminata | | Agranulocitosi; anemia aplastica; anemia emolitica |
| Alterazioni del sistema immunitario | | | Reazioni di ipersensibilità | Anafilassi |
| Alterazioni del sistema endocrino | | | Ipo- o ipertiroidismo** | |
| Alterazioni del metabolismo e della nutrizione | Anoressia | Iperglicemia; ipocalcemia; iperpotassiemia; disidratazione | Ipercalcemia | Diabete mellito; ipoglicemia |
| Disturbi psichiatrici | Ansia; confusione | Alterazioni dello stato mentale tra cui irritabilità, agitazione, depressione, allucinazioni, insonnia | | |
| Alterazioni del sistema nervoso | Vertigini; cefalea; sonnolenza | Disturbi del sistema nervoso non altrimenti specificati (tra cui parestesia e neuropatia); sincope; disturbi del linguaggio | Convulsioni; paralisi; miastenia; perdita del gusto | Letargia; coma; lesioni del sistema nervoso centrale |
| Disturbi oculari | | Congiuntivite | | Neuropatia ottica |
| Alterazioni cardiache | Tachicardia; dolore toracico tra cui angina pectoris | Aritmia; cianosi | Infarto del miocardio; patologie cardiovascolari tra cui insufficienza cardiaca; miocardite; alterazioni elettrocardiografiche transitorie; cardiomiopatia; palpitazioni; ischemia del miocardio | Ipocinesia ventricolare |
| Alterazioni del sistema vascolare | Ipotensione | Flebite; ipertensione | Trombosi; emorragia | Tromboflebite |
| Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino | Dispnea; tosse | Edema polmonare; versamenti pleurici; ipossia; congestione nasale | Emottisi; epistassi | Embolia polmonare; sindrome da difficoltà respiratoria nell’adulto |
| Alterazioni dell’apparato gastrointestinale | Nausea con o senza vomito; diarrea; stomatite | Disfagia; dispepsia; stipsi; sanguinamento gastrointestinale tra cui emorragia rettale; ematemesi; ascite | Cheilite; gastrite | Attivazione del morbo di Crohn quiescente; pancreatite; ostruzione intestinale |
| Alterazioni del sistema epatobiliare | | Aumento delle transaminasi epatiche e della fosfatasi alcalina; aumento della deidrogenasi lattica; iperbilirubinemia | | Colecistite; insufficienza epatica con esito fatale |
| Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo | Eritema/rash cutaneo; esfoliazione cutanea; prurito | Sudorazione; alopecia | Vitiligine; edema di Quincke | Eritema vescicolo-bolloso; sindrome di Stevens-Johnson |
| Alterazione dell’apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | | Mialgia; artralgia | | |
| Alterazioni renali e delle via urinarie | Oliguria con alto livello sierico di urea e creatinina | Ematuria | Insufficienza renale | |
| Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione | reazione nel sito di somministrazione***; dolore nel sito di somministrazione***; infiammazione nel sito di somministrazione***; febbre con o senza brividi; malessere e fatica; dolore; incremento ponderale da edema; calo ponderale | Edema; mucosite; noduli nel sito di somministrazione; ipotermia | | Necrosi nel sito di somministrazione |
Note:
* Durante il trattamento, la maggior parte dei pazienti presenta linfocitopenia ed eosinofilia con un rebound di linfocitosi entro 24-48 ore dal trattamento. Questi non vengono considerati effetti indesiderati e possono essere correlati al meccanismo dell’attività antitumorale di Proleukin.
** Sono stati riportati disturbi alla tiroide fra i quali ipo- e ipertiroidismo e tireotossicosi.
*** La frequenza con cui si verificano reazioni nel sito di somministrazione, dolore e infiammazione è minore in caso di somministrazione per infusione endovenosa continua.
Informazioni supplementari
Aritmie cardiache (sopraventricolari e ventricolari), angina pectoris, infarto miocardico, insufficienza respiratoria richiedente intubazione, emorragia o infarto gastrointestinale, insufficienza renale, edema e alterazioni dello stato mentale possono essere associate alla sindrome da aumentata permeabilità capillare (vedere paragrafo 4.4).
È stata riportata vasculite cerebrale, sia isolata che in combinazione con altre manifestazioni. È stata segnalata vasculite cutanea e da ipersensibilità leucocitoplastica. Alcuni di questi casi rispondono ai corticosteroidi.
I seguenti effetti indesiderati sono stati raramente riportati in associazione a trattamenti concomitanti con l’interferone-alfa: glomerulonefriti “a semiluna” da IgA, miastenia grave oculo-bulbare, artriti infiammatorie, tiroiditi, pemfigoide bolloso, rabdomiolisi e sindrome di Stevens-Johnson. Forme gravi di rabdomiolisi e danno miocardico, inclusi infarto cardiaco, miocardite ed ipocinesi ventricolare sembrano aumentate in pazienti a cui Proleukin (in infusione continua) e interferone-alfa vengono somministrati contemporaneamente (vedere paragrafo 4.5).
Sono state riscontrate infezioni batteriche o esacerbazioni delle stesse, incluse setticemia, endocardite, tromboflebite settica, peritonite, polmonite e infezione locale nella sede di introduzione del catetere, particolarmente dopo somministrazione endovenosa (vedere paragrafo 4. 4).
Links sponsorizzati
Gli effetti indesiderati dovuti all’uso di Proleukin sono dose-dipendenti. Quindi si può prevedere che i pazienti abbiano questi fenomeni esacerbati in caso di superamento della dose raccomandata.
Gli effetti indesiderati generalmente si risolvono alla sospensione del farmaco. Eventuali sintomi persistenti devono essere trattati con terapia di supporto.
Classificazione ATC: immunostimolanti, citochine ed immunomodulatori, interleuchine, aldesleuchina.
ATC: L03A C01
Proleukin agisce da regolatore della risposta immunitaria. Le attività biologiche dell’aldesleuchina e dell’IL-2 umana endogena, una linfochina presente naturalmente, sono paragonabili. È stato dimostrato che la somministrazione di aldesleuchina in modelli di tumore nel topo riduce sia la crescita sia la diffusione del tumore. Il meccanismo esatto mediante il quale l’immunostimolazione mediata dall’aldesleuchina determina l’attività antitumorale non è ancora noto.
Links sponsorizzati
Assorbimento
Le curve dell’emivita sierica dell’aldesleuchina nell’uomo dopo somministrazione in infusione endovenosa breve (bolo) possono essere descritte come biesponenziali. L’emivita in fase α è di 13 minuti e l’emivita in fase β è di 85 minuti. La fase alfa è responsabile della clearance dell’87% di un’iniezione in bolo. I livelli sierici osservati sono proporzionali alla dose di aldesleuchina.
Eliminazione
Il rene è la principale via di clearance della IL-2 ricombinante (rIL-2) negli animali e la maggior parte della dose iniettata viene metabolizzata nel rene, senza che appaia nell’urina aldesleuchina biologicamente attiva. Un percorso secondario di eliminazione è rappresentato dalla captazione recettore-mediata. Questo processo attivo è indotto dal dosaggio cronico. Dopo un periodo senza somministrazione di aldesleuchina tra un ciclo posologico e l’altro, la clearance di IL-2 si ripristina al valore originario.
Le quote di clearance osservate nell’uomo dopo infusione endovenosa breve (15 minuti) e dopo infusione continua per 24 ore sono approssimativamente pari alla quota di filtrazione glomerulare e oscillano da 140 a 300 ml/min.
Gli studi nell’animale sono insufficienti per quanto riguarda gli effetti sulla fertilità, sullo sviluppo embrio/fetale e sullo sviluppo peri- e postnatale. In uno studio con Proleukin somministrato per via endovenosa nei ratti è stata vista tossicità materna ed una embrioletalità aumentata in tutti i gruppi testati con differenti dosi (0,5 - 2 mg/kg/die).
Mannitolo (E421)
Sodio laurilsolfato
Sodio diidrogenofosfato monoidrato (regolatore del pH)
Disodio idrogenofosfato (regolatore del pH)
Procedimenti di ricostituzione e diluizione diversi da quelli raccomandati possono determinare l’erogazione incompleta della bioattività e/o la formazione di proteina biologicamente inattiva.
L’uso di acqua batteriostatica per iniezioni o di soluzione di cloruro di sodio iniettabile allo 0,9% deve essere evitato a causa dell’aumentata aggregazione.
Proleukin non deve essere mescolato con altri farmaci ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
Si raccomanda di non usare i dispositivi o i kit di somministrazione contenenti filtri in linea per l’erogazione di Proleukin. Le biodeterminazioni hanno dimostrato una significativa perdita di aldesleuchina quando si usano dei filtri.
2 anni.
Dopo la ricostituzione: 24 ore.
Proleukin diluito va usato entro 48 ore dalla ricostituzione, incluso il tempo necessario per l’infusione.
Conservare a temperatura compresa tra 2°C e 8°C (in frigorifero). Non congelare.
Proleukin, se ricostituito o ricostituito e diluito secondo le istruzioni ha dimostrato di avere stabilità chimico-fisica fino a 48 ore se tenuto in frigorifero o a temperatura ambiente (da 2°C a 30°C).
Dal punto di vista microbiologico il prodotto ricostituito deve essere usato immediatamente. Se non usato immediatamente i tempi e le condizioni di stoccaggio prima dell’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore e di norma non devono superare le 24 ore ad una temperatura compresa fra 2°C e 8°C, a meno che la ricostituzione e la diluizione siano avvenute in condizioni asettiche controllate e validate.
Proleukin è disponibile in flaconcini monouso di vetro trasparente Tipo I da 5 ml, con tappo di gomma sintetica. Il prodotto è disponibile in confezioni da 1 o 10 flaconcini.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Ricostituzione di Proleukin polvere per soluzione per infusione
Ogni flaconcino di Proleukin (che contiene 22 milioni UI di aldesleuchina) deve essere ricostituito con 1,2 ml di acqua per iniezioni. Dopo ricostituzione la soluzione ottenuta contiene 18 milioni UI di aldesleuchina per millilitro. La soluzione ricostituita ha un pH di 7,5 (intervallo: 7,2 - 7,8).
Usare siringa sterile e ago per iniezione e iniettare 1,2 ml di acqua per iniezioni nel flaconcino di Proleukin. Dirigere il diluente contro il lato del flaconcino per evitare un’eccessiva formazione di schiuma. Far ruotare delicatamente il contenuto fino a quando si discioglie completamente. Non agitare. La dose appropriata può essere successivamente prelevata con una siringa sterile per iniezione e diluita per infusione endovenosa continua.
Come per tutte le specialità medicinali somministrate per via parenterale, la soluzione ricostituita deve essere ispezionata visivamente (per verificare la presenza di corpi estranei o di alterazioni del colore) prima della somministrazione. La soluzione può essere leggermente gialla.
Il prodotto deve essere portato a temperatura ambiente prima della somministrazione.
Istruzioni per la diluizione per infusione endovenosa continua
La dose giornaliera totale di aldesleuchina ricostituita deve essere diluita secondo le necessità fino a 500 ml con soluzione di glucosio 50 mg/ml (5%) per infusione, contenente 1 mg/ml (0,1%) di albumina umana, ed infusa nel corso delle 24 ore.
Procedura per la diluizione: l’albumina umana deve essere aggiunta e mescolata con la soluzione di glucosio prima dell’aggiunta di aldesleuchuina ricostituita. L’albumina umana viene aggiunta per proteggere dalla perdita di bioattività.
Solo per uso singolo. Le soluzioni inutilizzate, il flaconcino e la siringa utilizzata per la soluzione ricostituita devono essere smaltiti conformemente alle disposizioni locali sul trattamento dei rifiuti biotecnologici.
Novartis Farma S.p.A.
Largo Umberto Boccioni, 1 - 21040 Origgio (VA)
AIC n. 027131010
Prima autorizzazione: Febbraio 1990
Ultimo rinnovo: Febbraio 2005
Maggio 2007