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PROLUTON
1 ml di soluzione contiene 17α-idrossiprogesterone caproato, 250 mg.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Soluzione iniettabile (oleosa) a rilascio prolungato per uso intramuscolo.
Il Proluton è indicato nei casi in cui sia necessario istituire una terapia sostitutiva: aborto abituale e minaccia d’aborto, amenorrea primaria e secondaria, sterilità da insufficienza luteinica, ipoplasia uterina, profilassi delle recidive delle metrorragie funzionali.
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Aborto abituale
Non appena sia stata accertata con sicurezza la gravidanza, si inietteranno per via intramuscolare 250-500 mg di Proluton ad intervalli settimanali durante i primi mesi di gravidanza, a volte anche più a lungo.
Minaccia d’aborto
Il trattamento va iniziato immediatamente iniettando 500 mg di Proluton 2-3 volte alla settimana, con contemporaneo riposo a letto, fino all’arresto dell’emorragia. Successivamente si consiglia di proseguire con 250 mg di Proluton 2 volte alla settimana finchè la paziente non presenti più i sintomi della minaccia anche dopo aver ripreso la sua vita normale. L’ulteriore prosecuzione del trattamento con Proluton sarà decisa in rapporto alle singole situazioni.
In caso di aborto inevitabile, 8-14 giorni dopo la revisione della cavità uterina può manifestarsi un’emorragia da privazione. Essa non richiede alcun trattamento particolare.
Amenorrea primaria e secondaria
In caso di amenorrea secondaria non si dovrà iniziare un trattamento ormonale prima che siano trascorse 8 settimane dall’ultima mestruazione.
Per indurre l’emorragia similmestruale, prima del Proluton si dovrà somministrare un estrogeno.
1 - Inizio del trattamento
Il 1° giorno 2 fiale di Progynon Depot e 14 giorni dopo, 1 fiala di Progynon Depot assieme ad una di Proluton da 250 mg. Verso il 28° giorno comparirà una emorragia da privazione.
2 - Prosecuzione (almeno per 2-3 cicli)
Al 6° giorno del ciclo artificialmente indotto, iniettare 1 fiala di Progynon Depot. Al 16° giorno 1 fiala di Progynon Depot ed una di PROLUTON da 250 mg.
3 - Trattamento ulteriore
In seguito, si può tentare di abolire gli estrogeni e di indurre ciclicamente una emorragia simil-mestruale con la sola fiala di PROLUTON da 250 mg iniettata tra il 18° ed il 20° giorno del ciclo. Questo tentativo è inutile nelle pazienti che presentano una diagnosi certa di insufficiente produzione endogena di estrogeni (amenorrea primaria in presenza di disgenesia gonadica, amenorrea secondaria in corso di climaterio precoce).
Precauzioni indispensabili
Se non vi è desiderio di gravidanza a scopo contraccettivo dovranno essere impiegati metodi non ormonali (con esclusione del metodo di Ogino-Knaus e di quello della temperatura basale). Se durante il trattamento non comparisse l’emorragia da privazione ad intervalli regolari di circa 28 giorni, si dovrà prendere in considerazione, nonostante l’adozione di misure protettive, l’eventualità di una gravidanza. In questo caso si dovrà sospendere il trattamento finchè una diagnosi differenziale non abbia escluso la gravidanza. Se al contrario, è presente desiderio di prole e la gravidanza si è instaurata, si proseguirà il trattamento con il PROLUTON solo se vi sono motivi per temere una minaccia d’aborto.
Sterilità da insufficienza luteinica
In presenza di una fase luteinica accorciata, caratterizzata da un aumento di breve durata della temperatura basale nella seconda metà del ciclo, la trasformazione dell’endometrio è incompleta. Con la somministrazione di PROLUTON, l’endometrio acquista caratteristiche secretorie e migliora la possibilità di annidamento.
Tre giorni dopo l’innalzamento della temperatura basale, iniettare 250 mg di PROLUTON. Poichè, in genere, è presente contemporaneamente un certo deficit estrogenico, si consiglia di iniettare, in aggiunta, 10 mg di Progynon Depot. Con questo trattamento si ottiene una fisiologica trasformazione dell’endometrio.
Ipoplasia uterina
La somministrazione di estrogeni e progestinici favorisce lo sviluppo dell’utero e delle tube.
La dismenorrea, la sterilità e le turbe del ciclo correlate all’iposviluppo degli organi genitali sono favorevolmente influenzate dall’aumento del volume uterino e dallo sviluppo genitale in genere, promossi dalla terapia ormonale.
1 - Trattamento ciclico
Dopo la mestruazione si somministra 1 fiala di Progynon Depot al 6° giorno del ciclo ed un’altra al 16° giorno, associando a quest’ultima 250 mg di PROLUTON.
Il trattamento deve essere ripetuto per parecchi cicli.
Per la somministrazione degli ormoni secondo questo schema valgono le “Precauzioni indispensabili” riportate al paragrafo relativo ad “Amenorrea primaria e secondaria”.
2 - Trattamento con induzione di pseudogravidanza
Il trattamento va iniziato dopo la mestruazione, al 5° giorno del ciclo con il seguente schema:
| | Progynon Depot | PROLUTON |
| 1a - 6a settimana | 1-2 fiale/settimana | 250 mg/settimana |
| 7a settimana | 1-2 fiale/settimana | 500 mg/settimana |
| 8a settimana | - | 500 mg/settimana |
Al termine della terapia condotta per 8 settimane compare una emorragia da privazione.
Profilassi delle recidive delle metrorragie funzionali
Per prevenire le recidive è opportuna l’iniezione di 250 mg di PROLUTON nei successivi 3 cicli mestruali, dal 18° al 20° giorno del ciclo. L’emorragia da privazione comparirà 8-10 giorni dopo l’iniezione.
Soltanto il medico deciderà se queste misure terapeutiche sono necessarie. La sua decisione dipenderà dall’andamento della temperatura basale, che dovrà essere rilevata giornalmente.
Proluton non deve essere usato in presenza di qualsiasi condizione elencata di seguito, ricavata anche da informazioni su altri prodotti a base di solo progesterone. Se qualsiasi condizione si presenta durante l’uso di Proluton, l’uso della preparazione deve essere interrotto immediatamente:
- disturbi tromboembolici venosi in atto;
- patologie arteriose e cardiovascolari in atto o pregresse (per esempio infarto del miocardio, ictus, cardiopatia ischemica);
- diabete mellito con complicazione vascolare;
- grave malattia epatica in atto o pregressa, fino a quando i valori della funzionalità epatica non sono tornati nella norma;
- tumori epatici pregressi o in atto (benigni o maligni);
- accertati o presunti tumori agli organi sessuali ormono-dipendenti;
- ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti;
- carcinoma mammario sospetto o in fase iniziale;
- emorragia vaginale di natura non accertata.
Non deve essere impiegato in casi di herpes gravidico nell’anamnesi.
In caso di comparsa o peggioramento di una qualsiasi delle condizioni/dei rischi sopra menzionati, deve essere fatta un’analisi del rapporto rischio/beneficio prima di iniziare o continuare il trattamento con Proluton.
Disturbi circolatori
Dai risultati di studi epidemiologici si è concluso che l’uso di inibitori dell’ovulazione contenenti estrogeno/progestinico, può aumentare l’incidenza di malattie tromboemboliche. Quindi, bisogna tenere conto della possibilità di un aumentato rischio di queste patologie in particolare in presenza di malattie tromboemboliche nell’anamnesi.
I fattori di rischio generalmente riconosciuti per la tromboembolia venosa (TEV) includono un’anamnesi personale o familiare positiva (presenza di TEV in un fratello/sorella o un genitore in età relativamente precoce), età, obesità, immobilizzazione prolungata, importanti interventi chirurgici o un importante trauma.
Si deve tenere in considerazione l’aumentato rischio di tromboembolismo durante il puerperio.
Il trattamento deve essere interrotto immediatamente in presenza di sintomi accertati o presunti di evento trombotico a livello arterioso o venoso.
Tumori
Nelle donne che assumono sostanze ormonali, come quella contenuta in Proluton, sono stati riportati raramente tumori epatici benigni e, ancor più raramente, tumori epatici maligni. In casi isolati, questi tumori hanno provocato emorragie intraddominali che hanno messo la paziente in pericolo di vita. Se una donna che assume Proluton dovesse presentare forte dolore nella parte alta dell’addome, ingrossamento epatico o segni indicativi di emorragia intraddominale, nel porre diagnosi deve essere presa in considerazione la possibilità che si tratti di un tumore epatico.
Altre condizioni
Nei soggetti diabetici è necessaria una particolare attenzione da parte del medico.
Occasionalmente può comparire cloasma, in particolare in donne con una storia di cloasma gravidico. Donne con tendenza al cloasma devono evitare l’esposizione al sole o ai raggi ultravioletti durante l’uso di Proluton.
Si raccomanda di tenere sotto attenta osservazione le pazienti con anamnesi di depressione psichica, interrompendo la somministrazione del farmaco qualora la depressione si ripresenti in forma grave.
Esame medico
Prima di iniziare o di riprendere l’uso di Proluton, è necessario eseguire un esame fisico e ginecologico completo, alla luce delle controindicazioni (vedere paragrafo 4.3) e delle avvertenze (vedere paragrafo 4.4), e deve essere ripetuto durante l’uso di Proluton. La frequenza e il tipo dei controlli devono essere adattati alla singola paziente, ma devono generalmente includere speciale riferimento alla pressione sanguigna, al seno, all’addome e agli organi pelvici e devono includere il Pap-test. La gravidanza deve essere esclusa nelle appropriate indicazioni.
Quale conseguenza dell’azione rilassante esplicata dal Proluton sul miometrio potrebbe verificarsi ritenzione di un embrione già morto. Nel caso che la terapia venga protratta per lungo tempo si rende pertanto necessario accertare la persistenza o meno di uno stato gravidico mediante adeguati controlli e tests di gravidanza.
Come tutte le soluzioni oleose, il Proluton deve essere iniettato intramuscolo. Un’eventuale iniezione intravasale potrebbe dar luogo ad embolia oleosa.
Occorre porre attenzione se durante il trattamento compaiono sintomi di perdita parziale o totale della vista o diplopia ed interrompere il trattamento stesso ove si accertino edema papillare o lesioni dei vasi della retina.
Cautele devono essere adottate nei pazienti con epilessia, asma, ed insufficienza cardiaca o renale e nei diabetici poichè gli ormoni progestinici possono determinare od aggravare stati di ritenzione idrica e ridurre la tolleranza al glucosio.
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L’interazione con altri farmaci che determina un aumento della velocità di filtrazione renale degli ormoni sessuali può ridurre l’efficacia terapeutica. È stata stabilita interazione con numerosi farmaci che inducono gli enzimi epatici (tra cui fenitoina, barbiturici, fenilbutazone, primidone, carbamazepina, idantoinici, rifampicina, oxcarbamazepina, Hypericum perforatum e rifabutina); si presume l’interazione anche con griseofulvina.
Gli steroidi sessuali possono interferire con il metabolismo di altri farmaci, con conseguente alterazione delle concentrazioni nel plasma e nei tessuti (ad esempio la ciclosporina).
Nota: si consiglia di consultare i foglietti illustrativi di farmaci concomitanti per identificarne le potenziali interazioni.
È inoltre possibile che il fabbisogno di antidiabetici orali o di insulina sia accresciuto o ridotto.
Esami di laboratorio
L’uso dei progestinici può influire sui risultati di determinati esami di laboratorio, che includono i parametri biochimici del fegato, della tiroide, delle funzioni renali e surrenali, dei livelli sierici delle proteine (trasportatrici), come la globulina legante i corticosteroidi e le frazioni lipidi/lipoproteine, i parametri del metabolismo dei carboidrati e i parametri della coagulazione e della fibrinolisi. I cambiamenti generalmente rimangono entro i valori normali di laboratorio.
Gravidanza
La gravidanza deve essere esclusa a meno che Proluton non sia usato per il trattamento dell’aborto abituale o della minaccia d’aborto.
Studi epidemiologici hanno rilevato né un rischio aumentato di difetti alla nascita in bambini nati da donne che usano steroidi sessuali precedenti alla gravidanza, né un effetto teratogeno quando gli steroidi sessuali vengono usati inavvertitamente durante l’inizio della gravidanza.
Una possibile associazione tra la somministrazione di ormoni sessuali femminili nella prima gravidanza e il verificarsi di malformazioni è stata oggetto di discussioni negli ultimi anni. In accordo alle attuali conoscenze scientifiche, l’assunzione che ci possa essere un’associazione casuale può essere considerata infondata.
Tuttavia, deve essere chiaramente inteso che nessun farmaco, inclusi gli ormoni sessuali, possa essere dichiarato, con assoluta certezza, privo di effetti teratogeni. Questa incertezza restante è la ragione per la quale, in certe indicazioni, bisogna escludere la gravidanza prima di iniziare la terapia con ormoni sessuali.
Allattamento
La funzione ciclica è assente di solito durante l’allattamento, particolarmente durante un breve periodo di allattamento.
Poiché questa è la situazione fisiologica, non c’è bisogno di usare Proluton.
Non è noto se l’idrossiprogesterone e i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno.
L’uso durante l’allattamento è sconsigliato.
Proluton non altera la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
I principali effetti indesiderati associati con l’uso di prepaarazioni a base di solo progesterone sono elencati nel paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”. In aggiunta i seguenti effetti indesiderati sono stati riportati nelle utilizzatrici di Proluton sebbene non sia stata confermata una relazione casuale.
Nella tabella sottostante sono riportati gli effetti indesiderati secondo la classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (MedDRA SOC). Le frequenze si basano su dati ricavati dall’esperienza dopo l’immissione in commercio e dalla letteratura.
| Classificazione per sistemi e organi | Comune (≥1/100) | Non comune (≥1/1000, <1/100) | Raro (≥1/10000, <1/1000) | Molto raro (<1/10000) |
| Disturbi del sistema immunitario | Reazione allergica cutanea, per esempio: rash, orticaria, edema | | | Reazione anafilattoide |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Reazione alla sede di somministrazione, per esempio: rossore, gonfiore, dolore | | | |
L’elenco contiene il termine MedDRA più adeguato a descrivere una determinata reazione, nonché il suo sinonimo e le condizioni correlate.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
L’esperienza ha dimostrato che le reazioni a breve periodo (bisogno di tossire, tosse parossistica, difficoltà respiratoria) che si verificano in casi isolati durante o immediatamente dopo l’iniezione della soluzione oleosa possono essere evitate iniettando la soluzione molto lentamente.
A seguito dell’impiego di progestinici associati ad estrogeni è stata descritta un’incidenza statisticamente significativa di accidenti tromboembolici periferici polmonari, cerebrali, retinici e di lesioni del nervo ottico. Altre reazioni secondarie segnalate a seguito dell’uso di progestinici in associazioni diverse sono state aumento della pressione in individui predisposti, sindrome premestruale, variazioni della libido, cefalea, vertigini, fenomeni di irritazione nervosa, irsutismo, variazioni dei tests di funzionalità epatica quali ritenzione della BSF, fosfatasi alcalina, transaminasi e delle prove di emocoagulazione.
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Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio.
Categoria farmacoterapeutica: progestinici.
Codice ATC: G03D.
Il Proluton contiene il progestinico idrossiprogesterone caproato in soluzione oleosa.
L’idrossiprogesterone caproato è un estere dell’idrossiprogesterone naturale ed esercita il tipico effetto progestinico nelle donne, comparabile al progesterone come gli effetti antigonadotrofici, trasformazione secretoria dell’endometrio ed assottigliamento della mucosa cervicale. Al contrario dell’effetto a breve durata del progesterone, l’idrossiprogesterone caproato ha un effetto di deposito progestinico. A seguito di una somministrazione intramuscolare, le concentrazioni massime nel plasma sono raggiunte entro 2-5 giorni. L’effetto termogenico della preparazione è debole.
La somministrazione di 250 mg di idrossiprogesterone caproato porta alla trasformazione secretoria dell’endometrio; l’effetto dura circa 10 giorni se contemporaneamente è somministrato un estrogeno.
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Assorbimento
Entro 30 giorni dopo somministrazione intramuscolare, l’idrossiprogesterone caproato è gradualmente e completamente rilasciato dal deposito. L’idrossiprogesterone caproato è completamente biodisponibile. Il composto origine raggiunge le concentrazioni massime nel siero di 17±6 ng/ml entro 2-5 giorni dopo la somministrazione. Quindi, i livelli sierici di idrossiprogesterone caproato diminuiscono lentamente e il composto è eliminato dal siero entro 23-28 giorni dopo la somministrazione.
Distribuzione
Non ci sono formazioni di depositi secondari o compartimenti profondi (ad esempio grasso) nel corpo.
Metabolismo
L’idrossiprogesterone caproato è principalmente metabolizzato come estere dello steroide. Solo piccole aliquote di estradiolo e dei suoi metaboliti possono essere rintracciati. Il composto originario non è praticamente rintracciabile nelle urine e nelle feci, indicando un quasi completo metabolismo dell’idrossiprogesterone caproato nell’uomo.
Eliminazione
L’idrossiprogesterone caproato e i suoi metaboliti sono escreti con la bile e con le urine in un rapporto di 8:2, rispettivamente. È stata calcolata un’emivita di escrezione di circa 6 giorni che caratterizza il rilascio del farmaco dal deposito.
Studi convenzionali su animali allo scopo di chiarire tossicità a dosi ripetute, carcinogenicità o mutagenicità non sono stati condotti con Proluton o con il suo principio attivo, idrossiprogesterone caproato. Non sono stati considerati necessari per la valutazione del rischio nell’uomo. L’idrossiprogesterone caproato è un estere dell’idrossiprogesterone che ricorre fisiologicamente nel metabolismo intermedio. Quindi, se viene usato nell’uomo in accordo alla prescrizione, non sono da aspettarsi sintomi di intolleranza sistemica o effetti tumorigenici. Non è da attendersi potenziale mutagenico dovuto a Proluton.
Tuttavia, è da tenere in mente che gli steroidi sessuali possono stimolare la crescita di tessuti e tumori ormono-dipendenti.
Studi di tossicità riproduttiva non hanno dato indicazione di un potenziale teratogeno di Proluton o di un’influenza nociva sulla capacità riproduttiva della generazione successiva.
Studi di tolleranza locale di Proluton non indicano che l’idrossiprogesterone caproato porti ad un aumento dell’effetto irritativo che era già causato dalla mistura del solvente da solo.
Benzile benzoato; olio per preparazioni iniettabili.
In assenza di studi di compatibilità, questo prodotto medicinale non deve essere mescolato con altri prodotti medicinali.
5 anni.
Nessuna.
Conservare il farmaco propriamente e tenerlo fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.
Ogni confezione contiene una fiala di vetro scuro, classe idrolitica I sec. F.U., da 1 ml.
Nessuna istruzione particolare.
Bayer S.p.A., Viale Certosa, 130 - 20156 Milano (MI)
A.I.C. n. 005375062
23 Dicembre 1957 / 1 Giugno 2005
Luglio 2008