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PROMIXIN
Ogni flaconcino contiene 1 milione di Unità Internazionali (UI) che equivalgono all’incirca a 80 mg di colistimetato di sodio.
Polvere per soluzione per nebulizzatore. La polvere è da bianca a biancastra.
Promixin è indicato nel trattamento per nebulizzazione di colonie e infezioni polmonari dovute a Pseudomonas aeruginosa sensibile in pazienti con fibrosi cistica.
Deve essere prestata attenzione alla linea guida ufficiale riguardante l’uso appropriato di agenti antibatterici.
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Prima di iniziare il trattamento con Promixin si devono ottenere delle colture di espettorato per confermare la presenza di colonie di Pseudomonas aeruginosa sensibile al colistimetato di sodio.
Le informazioni che seguono forniscono una guida relativa alle dosi consigliate e il dosaggio deve essere adattato in base alla risposta clinica.
Le dosi consigliate sono:
Bambini al di sopra dei 2 anni e adulti: 1-2 milioni di UI due o tre volte al giorno.
Il dosaggio è determinato dalla gravità, dal tipo d’infezione e dalla funzionalità renale del paziente.
Il dosaggio può essere variato entro questo intervallo a seconda delle condizioni che devono essere trattate.
La colonizzazione iniziale da Pseudomonas aeruginosa sensibile al colistimetato di sodio può essere trattata con un ciclo di tre settimane di 2 milioni di UI due volte al giorno in concomitanza con altri antibiotici ad uso parenterale o orale.
Per infezioni frequenti, ricorrenti (meno di tre colture positive a Pseudomonas aeruginosa sensibile al colistimetato di sodio in un periodo di sei mesi) la dose può essere aumentata fino ad un massimo di 2 milioni di UI tre volte al giorno per un massimo di 3 mesi, in concomitanza con altri antibiotici ad uso parenterale o orale.
Le colonizzazioni croniche (tre o più colture positive a Pseudomonas aeruginosa sensibile al colistimetato di sodio in un periodo di sei mesi) possono richiedere una terapia a lungo termine con 1-2 milioni di UI due volte al giorno. Si può rendere necessaria la somministrazione aggiuntiva di antibiotici per via parenterale o orale per trattare le esacerbazioni acute delle infezioni polmonari.
Il Promixin nebulizzato deve essere somministrato dopo fisioterapia o altri trattamenti inalatori, qualora utilizzati. Altre terapie inalatorie possono includere l’utilizzo di agenti che riducono la viscoelasticità dell’espettorato e broncodilatatori (vedere Paragrafo 4.4)
Il colistimetato di sodio viene escreto per via renale ed è nefrotossico se si raggiungono alte concentrazioni sieriche. Nonostante sia improbabile che ciò avvenga durante la terapia inalatoria, si consiglia di effettuare valutazioni delle concentrazioni sieriche soprattutto nei pazienti con funzionalità renale compromessa.
Laddove sia presente una funzionalità renale compromessa, l’escrezione può essere prolungata e il dosaggio giornaliero (entità della dose e intervallo tra le dosi) deve essere adattato in relazione alla funzionalità renale per evitare l’accumulo di colistimetato di sodio, come indicato nella tabella.
| Modifiche del dosaggio di Promixin suggerite per pazienti con funzione renale compromessa |
| | Grado di compromissione renale |
| | Normale | Lieve | Moderata | Grave |
| Creatinina (mcmol/L) | 60 – 105 | 106 - 129 | 130 - 214 | 215 – 340 |
| Clearance della Creatinina (% del normale) | da 76 a 100 | da 40 a 75 | Da 25 a 40 | meno di 25 |
| Dosaggio |
| Unità di dosaggio (Milioni UI) | da 1,3 a 2 | da 1 a 1,5 | 1 | da 1 a 1, 5 |
| Frequenza (somministrazioni giornaliere) | 3 | 2 | da 1 a 2 | ogni 36 ore |
| Dose totale giornaliera (Milioni UI ) | da 4 a 6 | da 2 a 3 | da 1 a 2 | da 0,6 a 1 |
Promixin viene somministrato per nebulizzazione tramite un apposito nebulizzatore. Vedere Paragrafo 6.6 per le istruzioni per la ricostituzione del prodotto prima della somministrazione. Una volta ricostituito usare immediatamente.
Il Promixin è controindicato nei pazienti con ipersensibilità accertata al colistimetato di sodio.
Il colistimetato di sodio riduce la quantità di acetilcolina rilasciata dalle giunzioni neuromuscolari presinaptiche perciò non deve essere utilizzato nei pazienti affetti da miastenia grave.
La nebulizzazione del colistimetato di sodio può indurre tosse o broncospasmo. È consigliabile somministrare la prima dose sotto controllo medico. Si raccomanda un pre-dosaggio con un broncodilatatore e ciò deve essere una procedura di routine, soprattutto se quest’ultimo fa parte del regime terapeutico in uso dal paziente. Prima e dopo la somministrazione della dose deve essere valutata le FEV1. Se c’è prova di un’iperreattività bronchiale indotta dal colistimetato di sodio in un paziente che non ha ricevuto un pre-trattamento con broncodilatatori, il test deve essere ripetuto in un’occasione distinta usando un broncodilatatore. Segni di iperreattività bronchiale in presenza di un broncodilatatore possono essere indice di una reazione allergica e il Promixin deve essere interrotto. Qualora si dovesse verificare broncospasmo, esso va trattato secondo le indicazioni cliniche.
L’iperreattività bronchiale in risposta al colistimetato di sodio si può sviluppare a seguito di un uso prolungato nel tempo e si raccomanda la valutazione delle FEV 1 prima e dopo il trattamento, durante le visite cliniche ordinarie.
Utilizzare con cautela in caso di compromissione della funzionalità renale poiché il colistimetato di sodio viene escreto per via renale.
È stata riportata una compromissione della funzionalità renale, soprattutto a seguito dell’assunzione per via endovenosa o intramuscolare di dosi più alte rispetto a quelle consigliate in pazienti con funzionalità renale normale, o dovuta alla mancata riduzione del dosaggio endovenoso o intramuscolare in pazienti con disfunzioni renali, o nel caso di uso concomitante con altri antibiotici nefrotossici. L’effetto è generalmente reversibile a seguito dell’interruzione della terapia.
Alte concentrazioni sieriche di colistimetato di sodio a seguito di somministrazione endovenosa o intramuscolare, possono essere associate a sovradosaggio o ad una mancata riduzione del dosaggio in pazienti con disfunzioni renali, e questo può indurre neurotossicità. Anche l’uso concomitante sia di miorilassanti con effetto non-depolarizzante, sia di antibiotici con effetti neurotossici simili può indurre neurotossicità. Una riduzione del dosaggio di colistimetato di sodio può alleviare i sintomi. Effetti neurotossici che sono stati riportati includono: vertigini, parestesia facciale transitoria, disartria verbale, instabilità vasomotoria, disturbi della vista, confusione, psicosi e apnea (si veda anche il Paragrafo 4.5).
Utilizzare con estrema cautela nei pazienti affetti da porfiria.
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A causa degli effetti del colistimetato di sodio sul rilascio dell’acetilcolina, l’uso di miorilassanti non depolarizzanti nei pazienti in trattamento con Promixin richiede estrema cautela poiché i loro effetti potrebbero essere prolungati.
L’uso concomitante di colistimetato di sodio per inalazione con altri medicinali nefrotossici o neurotossici (per esempio cefalotina di sodio, aminoglicosidi, miorilassanti non depolarizzanti), compresi quelli somministrati per via e.v. o i.m., deve essere intrapreso con la massima cautela.
Non è stata accertata la sicurezza d’uso in gravidanza. È stato dimostrato che il colistimetato di sodio attraversa la placenta e quindi la sua somministrazione in gravidanza è potenzialmente tossica per il feto. Gli studi sugli animali sono insufficienti per valutare gli effetti sulla riproduzione. Promixin deve essere somministrato durante la gravidanza solo quando i benefici superano i potenziali rischi.
Poiché il colistimetato di sodio viene escreto nel latte materno, non è raccomandato l’allattamento al seno durante il trattamento.
In seguito alla somministrazione del colistimetato di sodio per via parenterale è stata segnalata neurotossicità caratterizzata da vertigini, confusione o disturbi visivi. In presenza di tali effetti occorre sconsigliare ai pazienti la guida di veicoli o l’uso di macchinari.
Gli effetti indesiderati più comuni, a seguito della nebulizzazione del colistimetato di sodio, sono la tosse e il broncospasmo (indicato dall’oppressione al petto che può essere rilevata da una diminuizione della FEV1) in circa il 10% dei pazienti (si veda anche il Paragrafo 4.4).
Le reazioni avverse sono riportate nella seguente tabella, classificate per classe sistemico organica, frequenza e tipo di reazione. Le frequenze sono definite come Molto comune (≥ 1/10); comune (≥1/100 a < 1/10); non comune (≥ 1/1000 a < 1/100); raro (≥ 1/10.000 < 1/1000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Classe sistemica organica | Frequenza | Reazione avversa riportata |
| Disturbi del sistema immunitario | Non nota | Reazioni di ipersensibilità, come eruzioni cutanee |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Molto comune | Tosse, difficoltà di respiro, broncocostrizione o broncospasmo |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Non nota | Irritazione alla gola e alla bocca |
I casi di irritazione alla gola e alla bocca possono essere dovuti a ipersensibilità o a superinfezione da Candida sp.
Nel caso si verifichino reazioni di ipersensibilità, per esempio sotto forma di eruzioni cutanee, il trattamento con il colistimetato di sodio deve essere interrotto.
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Il sovradosaggio può provocare apnea, debolezza muscolare, vertigini, parestesia facciale transitoria, disartria verbale, instabilità vasomotoria, disturbi della visione, confusione, psicosi e insufficienza renale. Non sono disponibili antidoti.
La gestione del sovradosaggio si effettua tramite una terapia di supporto e provvedimenti mirati ad aumentare l’eliminazione del colistimetato di sodio, come l’induzione di una diuresi osmotica con mannitolo, la dialisi peritoneale o l’emodialisi prolungata.
Categoria farmacoterapeutica: altri antibatterici, polimixine CODICE ATC: J01XB01
Proprietà generali
Il colistimetato di sodio è una polimixina ottenuta dal Bacillus polymyxa var. colistinus. Si tratta di un polipeptide attivo nei confronti di molti batteri aerobi Gram-negativi.
Le polimixine sono antibiotici attivi sulla superficie e agiscono legandosi alla membrana cellulare batterica e modificandone la permeabilità fino a provocare la morte della cellula batterica. Le polimixine sono battericide nei confronti dei batteri Gram-negativi con membrana esterna idrofobica.
Breakpoint
Sensibilità (S) ≤ 4 mg /L Resistenza (R ) ≥ 8 mg/L
Sensibilità
La tabella qui sotto elenca le specie batteriche ritenute sensibili al colistimetato di sodio. La resistenza batterica può variare da zona a zona ed è opportuno raccogliere informazioni sulle specie resistenti in un’area specifica, soprattutto nel trattamento delle infezioni gravi. Vengono elencati solamente i batteri potenzialmente rilevanti per l’indicazione clinica.
| BATTERI SENSIBILI | BATTERI RESISTENTI |
| Specie Acinetobacter | Specie Brucella |
| Haemophilus influenzae | Burkholderia cepacia e specie correlate |
| Specie Klebsiella | Specie Serratia |
| Pseudomonas aeruginosa | Proteus mirabilis |
Resistenza
È stato riportato che la resistenza acquisita verso il colistimetato di sodio da parte di Pseudomonas aeruginosa mucoide è di circa il 3%. Devono essere effettuati test di sensibilità nei pazienti trattati con una terapia a lungo termine.
Resistenza crociata
Le polimixine, compreso il colistimetato di sodio, possiedono un meccanismo d’azione diverso rispetto ad altri antibiotici e ci sono evidenze che dimostrano come i batteri Gram-negativi resistenti ad altri antibiotici possono essere sensibili al colistimetato di sodio. Non si verifica resistenza crociata tra le polimixine e altre famiglie di antibiotici.
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Assorbimento
L’assorbimento gastrointestinale è trascurabile, pertanto è improbabile che il colistimetato di sodio che si deposita nel nasofaringe e viene inghiottito incrementi l’esposizione sistemica. L’assorbimento che segue la somministrazione polmonare sembra essere variabile e l’esperienza clinica dimostra che le concentrazioni sieriche che ne derivano possono andare da valori non quantificabili a valori raramente superiori a 4 mg/L (50,000 IU/L), in confronto a concentrazioni sieriche pari a 10–20 mg/L (approssimativamente 125,000-250,000 IU/L) a seguito di somministrazione endovenosa. L’assorbimento che segue alla somministrazione polmonare è influenzato dal sistema di nebulizzazione, dalla dimensione delle goccioline di aerosol e dalle condizioni patologiche dei polmoni. Uno studio effettuato su pazienti affetti da fibrosi cistica ha dimostrato che il colistimetato di sodio non è determinabile nelle urine dopo inalazione di 1 milione di UI due volte al giorno per 3 mesi. Ciò si verifica nonostante l’escrezione di colistimetato di sodio avvenga principalmente attraverso le urine.
Distribuzione
Il livello di legame del colistimetato di sodio con le proteine è basso. É noto che le polimixine si accumulano nel tessuto muscolare, nel fegato, nel rene, nel cuore e nel cervello.
Farmacocinetica
Concentrazioni sieriche e farmacocinetica in 5 pazienti che hanno ricevuto colistimetato di sodio per inalazione
| Parametro | 160 mg (circa 2 milioni di UI) Colistimetato di Sodio nebulizzato |
| AUC0-4 (h/mg/L) | 165,9 ± 76,5 |
| Cmax (mg/L) | 0,051 ± 0,0244 |
| Tmax (h) | 1,9 ± 1,2 |
| Ka (h-1) | 3,0 ± 1,8 |
| t½ (h) | 10,4 ± 3,6 |
| Cl/F | 0,27 ± 0,15 |
In un singolo studio effettuato su pazienti affetti da fibrosi cistica è stato calcolato un volume di distribuzione pari a 0,09 L/Kg.
Biotrasformazione
In vivo il colistimetato di sodio viene convertito nella sua base. Circa l’80% della dose parenterale si ritrova immodificata nelle urine. Non si verifica escrezione biliare.
Eliminazione
Non ci sono dati sull’eliminazione del colistimetato di sodio in seguito a nebulizzazione.
Dopo somministrazione e.v., l’escrezione avviene principalmente per via renale, con il 40% di una dose parenterale che si recupera nelle urine entro 8 ore e circa l’80% nelle 24 ore. Ne consegue la necessità di ridurre il dosaggio nei soggetti con compromissione renale al fine di prevenirne l’accumulo. Consultare il Paragrafo 4.2.
L’emivita di eliminazione è di circa 1,5 ore dopo somministrazione e.v. in adulti sani. Questa è paragonabile a una emivita di eliminazione di 3,4 ± 1,4 ore in pazienti affetti da fibrosi cistica ai quali viene somministrata una singola infusione e.v. della durata di 30 minuti.
La cinetica del colistimetato di sodio sembra essere simile in tutte le categorie di pazienti purché la funzione renale sia normale.
Gli studi sugli animali sono insufficienti per verificare gli effetti sulla riproduzione.
I dati sulla potenziale genotossicità sono limitati e mancano dati sulla carcinogenicità del colistimetato di sodio. In vitro, il colistimetato di sodio ha dimostrato di indurre aberrazioni cromosomiche nei linfociti umani. Questi effetti possono essere correlati alla riduzione dell’indice mitotico che è stato osservato.
Nessuno.
L’aggiunta di altri antibiotici alle soluzioni di Promixin può provocarne la precipitazione.
Non aperto: 2 anni
Dopo la ricostituzione: usare immediatamente
Nessuna particolare precauzione per la conservazione
Il prodotto è fornito in flaconcini di vetro trasparenti di tipo I sigillati con un tappo in gomma di tipo I in clorobutile siliconizzato e protetti da un coperchio a strappo di alluminio da 20 mm che incorpora una sommità centrale di plastica rossa di tipo flip- up. Il prodotto è fornito in confezioni da 30 flaconcini. Ciascuna confezione contiene un Promixin® Disc per permettere l’uso di un sistema I-neb TM AAD®
È possibile ricostituire il Promixin con acqua per preparazioni iniettabili (p.p.i.) o una miscela di 50:50 acqua p.p.i. soluzione salina 0.9%, allo scopo di produrre una soluzione isotonica dalla colorazione trasparente o giallo chiaro.
Una volta ricostituito è possibile usare Promixin con qualunque nebulizzatore convenzionale adatto al rilascio di soluzioni antibiotiche.
Dopo la ricostituzione, la soluzione deve essere usata immediatamente (si veda il Paragrafo 4.2). Ogni soluzione non utilizzata che rimane all’interno del nebulizzatore deve essere gettata via dopo il trattamento.
Il Promixin® viene fornito con un Promixin® Disc, da utilizzare con il Sistema AAD.
Per le istruzioni relative all’impiego del Promixin con il Sistema I-neb AAD consultare le istruzioni dettagliate fornite con il dispositivo.
I nebulizzatori convenzionali funzionano con un meccanismo di flusso continuo ed è probabile che una parte del farmaco nebulizzato venga rilasciato nell’ambiente circostante. Quando viene utilizzato con un nebulizzatore convenzionale, Promixin deve essere somministrato in una stanza ben ventilata, soprattutto negli ospedali dove può accadere che diversi pazienti utilizzino i nebulizzatori contemporaneamente. Si possono utilizzare tubi o filtri per evitare che l’aerosol di scarto venga immesso nell’ambiente.
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Chichester Business Park
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Tangmere
Chichester
West Sussex
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AIC n. 037129018
Aprile 2009
Aprile 2009