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PRONATIV
Pronativ viene fornito in polvere e solvente per soluzione iniettabile contenente complesso protrombinico umano. Pronativ contiene indicativamente:
| Nome del principio attivo | Pronativ - Quantità per flacone (20 ml) | Pronativ - Quantità per ml di soluzione ricostituita |
| Proteine totali: | 260 - 820 mg | 13 - 41 mg/ml |
| Principi attivi |
| Fattore II della coagulazione del plasma umano | 220 - 760 UI | 11 - 38 UI/ml |
| Fattore VII della coagulazione del plasma umano | 180 - 480 UI | 9 - 24 UI/ml |
| Fattore IX della coagulazione del plasma umano | 500 UI | 25 UI/ml |
| Fattore X della coagulazione del plasma umano | 360 - 600 UI | 18 - 30 UI/ml |
| Altri principi attivi |
| Proteina C | 140 - 620 UI | 7 - 31 UI/ml |
| Proteina S | 140 - 640 UI | 7 - 32 UI/ml |
L’attività specifica del Fattore IX è di ≥ 0,6 UI/mg-proteine.
Eccipienti con azione o effetto riconosciuti: sodio (75 - 125 mg/flacone), eparina (100 - 250 UI/flacone)
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Polvere e solvente per soluzione iniettabile.
La polvere è di colore azzurrognolo chiaro.
Solvente: acqua per preparazioni iniettabili.
Per il trattamento di emorragie e nella profilassi peri-operatoria di emorragia nei pazienti con deficienza acquisita dei fattori della coagulazione del complesso protrombinico, in seguito a trattamenti con antagonisti della vitamina K, o in caso di sovradosaggio di antagonisti della vitamina K, dove è necessaria la rapida correzione della deficienza.
Per il trattamento di emorragie e nella profilassi peri-operatoria in presenza di deficit congeniti di fattori II e X della coagulazione dipendenti dalla vitamina K, quando il fattore specifico della coagulazione purificato non è disponibile.
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Posologia
Di seguito vengono fornite solo delle linee guida generali di dosaggio. Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico specialista nei trattamenti dei disordini della coagulazione. Il dosaggio e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità della patologia, dalla sede e dalla entità dell’emorragia, nonché dalle condizioni cliniche del paziente.
La dose e la frequenza delle somministrazioni devono essere sempre basate sulle condizioni specifiche del paziente. Gli intervalli di dosaggio devono essere adattati alla differente emivita di circolazione dei vari fattori della coagulazione presenti nel complesso protrombinico (vedi paragrafo 5.2).
Il fabbisogno del dosaggio individuale può essere definito solo in base a regolari determinazioni dei livelli plasmatici individuali del fattore di coagulazione di riferimento o dei test globali dei livelli del complesso protrombinico (Tempo di protrombina, INR) ed al monitoraggio continuo delle condizioni cliniche dei pazienti.
In presenza di interventi chirurgici maggiori è essenziale un attento monitoraggio della terapia sostitutiva con le indicazioni dei test sulla coagulazione (specifici test dei fattori della coagulazione e/o test completi dei livelli del complesso protrombinico)
Sanguinamenti e profilassi peri-operatoria di emorragie durante il trattamento con antagonisti della vitamina K
La dose dipende dall’INR prima del trattamento e dall’INR stabilito. Nella seguente tabella vengono fornite dosi approssimative di trattamento (ml/kg di peso corporeo del prodotto ricostituito) richieste per normalizzare l’INR (≤ 1,2 in 1 ora) in base a differenti livelli iniziali di INR.
| INR Iniziale | 2-2,5 | 2,5-3 | 3-3,5 | > 3,5 |
| Dose approssimativa (ml Pronativ/kg peso corporeo) | 0,9-1,3 | 1,3-1,6 | 1,6-1,9 | > 1,9 |
*La singola dose non dovrebbe eccedere 3.000 UI (= 120 ml di Pronativ).
La correzione degli antagonisti della vitamina K provoca una riduzione della attività emostatica che persiste per circa 6-8 ore. Tuttavia, gli effetti della vitamina K, se somministrata contemporaneamente, si raggiungono normalmente entro 4-6 ore. Pertanto di solito non è necessario ripetere il trattamento con il compleso protrombinico umano quando è stata somministrata vitamina K.
Poiché queste raccomandazioni si basano su osservazioni empiriche e la ripresa e la durata degli effetti possono variare, è indispensabile monitorare l’INR in corso di trattamento.
Sanguinamenti e profilassi peri-operatoria in deficienza congenita dei fattori II e X della coagulazione, vitamina K dipendenti, quando non è disponibile un prodotto con lo specifico fattore della coagulazione
Il calcolo della dose terapeutica necessaria si basa sulla osservazione empirica che approssimativamente, 1 UI del fattore II o del fattore X per kg/peso corporeo aumenta il fattore plasmatico II o X di 0,02 e 0,017 UI/ml, rispettivamente.
La dose di uno specifico fattore da somministrare è espressa in Unità Internazionali (UI) che sono riferite all’attuale standard O.M.S. definito per ciascun fattore.
L’attività nel plasma di uno specifico fattore della coagulazione è espressa o in percentuale (relativa al plasma normale) o in Unità Internazionali (relative allo standard internazionale per lo specifico fattore della coagulazione)
Una Unità Internazionale (UI) dell’attività del fattore della coagulazione è equivalente alla quantità in un ml del plasma umano normale.
Ad esempio, il calcolo di una dose necessaria di fattore X si basa sul dato empirico che 1 Unità internazionale (UI) del fattore X per kg/peso corporeo aumenta l’attività del fattore X plasmatico di 0,017 UI/ml. La dose necessaria si determina usando la seguente formula:
Unità necessarie = peso corporeo (kg) x l’aumento desiderato del fattore X (UI/ml) x 59
dove 59 (ml/kg) è il reciproco del recupero stimato.
Dosaggio richiesto per il fattore II:
Unità necessarie = peso corporeo (kg) x l’aumento desiderato del fattore X (UI/ml) x 50
Se il fattore individuale di ripresa è noto, questo valore deve essere utilizzato per il calcolo.
Modo di somministrazione
Sciogliere il prodotto come descritto al punto 6.6
Pronativ deve essere somministrato per via endovenosa. L’infusione deve iniziare ad una velocità di 1 ml per minuto, e poi di 2-3 ml per minuto, in condizioni di asepsi.
• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Allergia nota all’eparina o precedenti di trombocitopenia indotta da eparina.
Consultare un medico specialista con esperienza nel trattamento dei disordini della coagulazione.
Nei pazienti con deficienza acquisita dei fattori di coagulazione, Vitamina K dipendenti, (ad.es. indotta dal trattamento con antagonisti della vitamina K), Pronativ deve essere usato solo in caso di una rapida correzione dei livelli del complesso protrombinico, quali emorragia grave o interventi di pronto soccorso. In tutti gli altri casi, normalmente è sufficiente la riduzione della dose dell’antagonista della vitamina K e/o la somministrazione di vitamina K.
I pazienti trattati con antagonisti della vitamina K possono presentare uno stato latente di ipercoagulazione che l’infusione del concentrato del complesso protrombinico può esacerbare.
Nei pazienti con deficit congenito di uno dei fattori vitamina K dipendenti, deve essere utilizzato, quando disponibile, un prodotto dello specifico fattore di coagulazione.
In caso di reazioni allergiche o di tipo anafilattico, interrompere immediatamente l’iniezione/infusione. In caso di shock deve essere posto in atto il trattamento medico standard per lo shock.
Le misure standard atte a prevenire le infezioni derivanti dall’uso di prodotti medicinali preparati con sangue o plasma umano comprendono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei pool di plasma per marker specifici di infezione e l’integrazione di fasi di produzione efficaci per l’inattivazione/rimozione dei virus.
Ciononostante, quando si somministrano prodotti medicinali preparati con sangue o plasma umano, la possibilità di trasmettere agenti infettivi non può essere esclusa completamente. Ciò riguarda anche virus sconosciuti o emergenti e altri agenti patogeni.
Le misure intraprese sono considerate efficaci contro i virus incapsulati quali HIV, HBV e HCV, ma possono essere di efficacia limitata contro virus non incapsulati quali HAV o parvovirus B19. L’infezione da parvovirus B19 può risultare grave nelle donne in gravidanza (infezione fetale) e per quei pazienti con immunodeficienza o aumentata produzione eritrocitaria (come nel caso di emofilia).
Ogni volta che Pronativ viene somministrato ad un paziente, si consiglia vivamente di registrare il nome ed il numero di lotto del prodotto.
Si consiglia una idonea vaccinazione contro l’epatite A e B a quei pazienti che vengono regolarmente/ripetutamente trattati con prodotti del complesso protrombinico derivati da plasma umano.
Il trattamento con prodotti plasma derivati che contengono fattori II, VII, IX e X è stato associato a trombosi.
I pazienti con deficienza acquisita o congenita trattati con complesso protrombinico e particolarmente quelli trattati con dosaggi ripetuti, sono a rischio di trombosi o coagulazione intravascolare disseminata. I pazienti cui è stato somministrato il complesso protrombinico umano devono essere accuratamente monitorati per segnali o sintomi di coagulazione intravascolare o trombosi. A causa del rischio di complicanze tromboemboliche, deve essere esercitato uno stretto monitoraggio durante la somministrazione del complesso protrombinico umano a pazienti con storia di malattie coronariche, malattie del fegato, a pazienti in condizioni peri-post operatorie, ai neonati, o a pazienti a rischio di eventi tromboembolici o di coagulazione intravascolare disseminata. In ognuna delle suddette situazioni, si deve valutare attentamente il beneficio potenziale del trattamento, rispetto al rischio di tali complicanze.
Non ci sono dati disponibili sull’uso di Pronativ nei casi di emorragia perinatale per carenza di vitamina K nel neonato.
Ogni flacone di Pronativ contiene 75-125 mg di sodio. Tenere in considerazione in caso di pazienti in dieta con controllo di sodio.
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I prodotti del complesso protrombinico umano neutralizzano l’effetto del trattamento con antagonisti della vitamina K, ma non sono conosciute interazioni con altri medicinali.
Interferenze con analisi biologiche
Nell’esecuzione di test della coagulazione, sensibili all’eparina, in pazienti trattati con alte dosi del complesso protrombinico umano, si deve considerare l’eparina presente come costituente del prodotto somministrato.
Non è stata stabilita la sicurezza del complesso protrombinico umano nell’uso in gravidanza e durante l’allattamento.
Gli studi sugli animali non sono adeguati per stabilire la sicurezza in gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo post natale. Pertanto, il complesso protrombinico umano deve essere usato durante la gravidanza e l’allattamento solo in caso di necessità inequivocabilmente documentata.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Disturbi del sistema immunitario
La terapia sostitutiva può portare raramente (> 0,01% e < 0,1%) alla formazione di anticorpi in circolazione che inibiscono uno o più fattori del complesso protrombinico umano. In tal caso questa condizione si manifesterebbe come una scarsa risposta clinica.
Negli studi clinici condotti con Pronativ, non sono stati riportati reazioni allergiche o di tipo anafilattico e aumento della temperatura, anche se tali condizioni si possono comunque verificare raramente (> 0,01% e < 0,1%).
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non è stato osservato un aumento della temperatura corporea, ma può verificarsi raramente (> 0,01% e < 0,1%).
Patologie vascolari
C’è il rischio di episodi di tromboembolia a seguito di somministrazione del complesso protrombinico umano (vedere Sezione 4.4).
Patologie del sistema nervoso
Raramente (> 0,01% e < 0,1%) sono stati riportati casi di cefalea
Esami diagnostici
Raramente (> 0,01% e < 0,1%) è stato osservato un aumento transitorio delle transaminasi epatiche.
Altri
Pronativ contiene eparina. pertanto, raramente può essere osservata una riduzione della conta delle piastrine, improvvisa ed indotta da meccanismi di tipo allergico, al di sotto di 100.000/mcl oppure del 50% rispetto alla conta iniziale (trombocitopenia di grado II).
Nei pazienti che non avevano mai manifestato reazioni di ipersensibilità all’eparina, questa riduzione nella conta delle piastrine può manifestarsi 6-14 giorni dopo l’inizio del trattamento. Nei pazienti che avevano mostrato in precedenza reazioni di ipersensibilità all’eparina, questa riduzione può comparire già poche ore dopo l’inizio del trattamento.
Il trattamento con Pronativ deve essere immediatamente interrotto nei pazienti con queste reazioni allergiche. Questi pazienti non devono più essere trattati in futuro con medicinali contenenti eparina.
Per la sicurezza riguardo gli agenti trasmissibili, vedere punto 4.4.
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L’uso di alte dosi di prodotti del complesso protrombinico umano è stato associato con casi di infarto del miocardio, coagulazione intravascolare disseminata, trombosi venosa ed embolia polmonare. Pertanto, in caso di sovradosaggio, aumenta il rischio dello sviluppo di complicanze tromboemboliche o di coagulazione intravascolare disseminata.
Categoria farmacoterapeutica: antiemorragici, fattori della coagulazione del sangue IX, II, VII e X associati. Codice ATC: B02BD01.
I fattori di coagulazione II, VII, IX e X, sintetizzati nel fegato con l’aiuto della vitamina K, sono comunemente detti Complesso Protrombinico
Il fattore VII è lo zimogeno della serina proteasi attiva fattore VIIa, con cui inizia la via estrinseca della coagulazione del sangue. Il complesso fattore tissutale-fattore VIIa attiva i fattori X e IX della coagulazione, da cui si formano i fattori IXa e Xa. Con l’ulteriore attivazione della cascata della coagulazione, la protrombina (fattore II) viene attivata e trasformata in trombina. Mediante l’azione della trombina, il fibrinogeno viene convertito in fibrina, il cui risultato è la formazione del coagulo. La normale generazione della trombina è di vitale importanza anche per la funzione piastrinica in quanto parte dell’emostasi primaria.
La carenza isolata grave del fattore VII porta alla riduzione della formazione di trombina e ad una tendenza all’emorragia dovuta alla ridotta formazione di fibrina e alla ridotta emostasi primaria. La carenza isolata del fattore IX è una delle emofilie classiche (emofilia B). La carenza isolata del fattore II o del fattore X è molto rara, ma nella sua forma più grave provoca una tendenza all’emorragia simile a quella osservata nella emofilia classica.
La deficienza acquisita dei fattori della coagulazione vitamina K dipendenti si manifesta durante il trattamento con antagonisti della vitamina K. Se la carenza diventa grave, risulta in una tendenza ad emorragia grave, caratterizzata da sanguinamenti retroperitoneali o cerebrali piuttosto che da emorragie muscolari e articolari. Anche l’insufficienza epatica grave determina una marcata riduzione dei livelli dei fattori della coagulazione vitamina K dipendenti e una tendenza al sanguinamento di rilevanza clinica, fenomeno spesso complesso per la contemporanea presenza di coagulazione intravascolare di basso grado, di bassi livelli di piastrine, di deficit di inibitori della coagulazione e di alterata fibrinolisi.
La somministrazione del complesso protrombinico umano produce un aumento nei livelli plasmatici dei fattori della coagulazione vitamina K dipendenti e può temporaneamente correggere il difetto di coagulazione nei pazienti con carenza di uno o più fattori.
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Le emivite plasmatiche sono comprese tra:
| Fattore della coagulazione | Emivita |
| Fattore II | 48 - 60 ore |
| Fattore VII | 1,5- 6 ore |
| Fattore IX | 20 - 24 ore |
| Fattore X | 24 - 48 ore |
Pronativ viene somministrato per via endovenosa ed è quindi immediatamente disponibile nell’organismo.
Non sono disponibili dati preclinici rilevanti sulla sicurezza clinica oltre quelli inclusi in altre sezioni del riassunto delle caratteristiche del prodotto.
Polvere
Eparina
Sodio
Citrato
Solvente
Acqua per preparazioni iniettabili
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti medicinali.
2 anni.
La soluzione deve essere usata immediatamente dopo la sua ricostituzione.
Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Una confezione di Pronativ contiene:
• flacone di polvere (vetro tipo I) con tappo (gomma di clorobutile) ed una ghiera rimovibile (alluminio)
• flacone da 20 ml di acqua per preparazioni iniettabili (vetro tipo I), con tappo (gomma di clorobutile) ed una ghiera rimovibile (alluminio)
• 1 set di trasferimento (1 ago a due vie ed 1 ago con filtro).
Si raccomanda di leggere tutte le istruzioni e seguirle attentamente!
Durante la procedura di seguito descritta, devono essere rispettate le condizioni di asepsi.
Il prodotto si ricostituisce velocemente a temperatura ambiente.
La soluzione deve essere limpida o leggermente opalescente.
Non usare soluzioni torbide o con depositi.
Prima della somministrazione, i prodotti ricostituiti devono essere ispezionati visivamente per la presenza di particolati e modifica del colore.
Dopo la ricostituzione, la soluzione deve essere usata immediatamente.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Istruzioni per la ricostituzione
Se necessario, scaldare il solvente (acqua per preparazioni iniettabili) e la polvere nelle fiale chiuse fino a temperatura ambiente. Tale temperatura deve essere mantenuta durante la ricostituzione.
1. Se viene usato il riscaldamento a bagnomaria, si deve aver cura che l’acqua non venga a contatto con i tappi in gomma o con le ghiere dei flaconi. La temperatura del bagnomaria non deve superare i 37°C.
2. Rimuovere le ghiere dai flaconi della polvere e del solvente e pulire i tappi in gomma con alcool.
3. Rimuovere la protezione dall’estremità più corta dell’ago a due vie, facendo attenzione a non toccare la punta esposta dell’ago. Quindi, perforare il centro del tappo in gomma del flacone solvente, con l’ago in posizione verticale. Per poter aspirare la soluzione completamente, l’ago deve essere introdotto nel tappo di gomma in modo che possa penetrare il tappo e sia visibile nel flacone.
4. Rimuovere la protezione dall’altra estremità lunga dell’ago a due vie, facendo attenzione a non toccare la punta esposta dell’ago. Tenere il flacone solvente capovolto sopra il flacone di polvere e perforare velocemente il centro del tappo del flacone di concentrato con l’ago. Il vuoto all’interno del flacone di concentrato attirerà il solvente.
5. Rimuovere l’ago a due vie con il flacone di soluzione vuoto dal flacone di concentrato e ruotare lentamente quest’ultimo fino a completo scioglimento del concentrato. Pronativ si dissolve velocemente a temperatura ambiente sino a diventare una soluzione da incolore a celestina.
Non usare la preparazione se il concentrato non si dissolve completamente o si forma un aggregato.
Istruzioni per l’iniezione
Come misura precauzionale, prima e durante l’iniezione misurare la frequenza del polso del paziente. Se si manifesta un marcato aumento della frequenza del polso ridurre la velocità di infusione o interrompere la somministrazione.
1. Dopo aver effettuato la ricostituzione del concentrato come precedentemente descritto, rimuovere la protezione dall’ago del filtro e perforare il tappo in gomma del flacone di concentrato.
2. Rimuovere il tappo ed attaccare l’ago del filtro ad una siringa da 20 ml.
3. Capovolgere il flacone con l’ago e passare la soluzione nella siringa da 20 ml.
4. Disinfettare l’area di inoculo con alcool.
5. Dopo aver rimosso il filtro, iniettare lentamente la soluzione per i.v.: inizialmente 1 ml per minuto, e non più velocemente di 2 - 3 ml per minuto.
L’ago del filtro è esclusivamente monouso. Usare sempre un ago con filtro nel trasferire la preparazione in una siringa. Non deve fluire sangue nella siringa, a causa del rischio di formazione di coaguli fibrinici.
Octapharma Italy SpA
Via Cisanello 145
56124 Pisa - Italia
AIC n. 039240015/M - "500 UI Polvere e Solvente per Soluzione Iniettabile" 1 Flaconcino di Polvere + 1 Flaconcino da 20 ml di Solvente + Transfer Set
Gennaio 2010
Dicembre 2009