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Protopy 0,03% unguento
1 g di Protopy 0,03% unguento contiene 0,3 mg di tacrolimus come tacrolimus monoidrato (0,03%).
Per l´elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Unguento Unguento bianco tendente leggermente al giallo.
Trattamento della dermatite atopica, da moderata a grave negli adulti che non rispondono adeguatamente o che sono intolleranti alle terapie convenzionali quali i corticosteroidi topici.
Trattamento della dermatite atopica, da moderata a grave nei bambini (dai 2 anni di età in poi) che non hanno risposto alle terapie convenzionali quali i corticosteroidi topici.
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Protopy deve essere iniziato da medici con esperienza nella diagnosi e nel trattamento della dermatite atopica.
Il trattamento deve essere intermittente e non continuo.
Applicare un sottile strato di Protopy unguento sulle zone affette della cute.
Protopy unguento può essere applicato su tutte le parti del corpo, compresi il viso, il collo e le zone soggette a flessione, ad eccezione delle membrane mucose.
Non è consigliabile l´applicazione di Protopy unguento con bendaggi occlusivi (vedere paragrafo 4.4).
Trattare con Protopy ogni area affetta della cute, fino a completa scomparsa della lesione e poi interrompere il trattamento.
Generalmente, si osservano miglioramenti entro la prima settimana dall´inizio del trattamento.
Se non si dovessero riscontrare miglioramenti visibili dopo due settimane, si devono prendere in considerazione altri tipi di trattamento.
Protopy può essere usato per un trattamento a breve termine e per un trattamento a lungo termine intermittente.
Ai primi segnali di ricomparsa dei sintomi della malattia (arrossamenti), il trattamento deve essere ripreso.
L´uso di Protopy unguento non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 2 anni fino a che non saranno disponibili ulteriori dati.
Uso nei bambini (dai 2 anni di età in poi) Il trattamento deve iniziare due volte al giorno per tre settimane.
Successivamente la frequenza delle applicazioni deve essere ridotta ad una volta al giorno fino alla scomparsa della lesione (vedere paragrafo 4.4).
Uso negli adulti (dai 16 anni di età in poi) Protopy è disponibile in due dosaggi, Protopy 0,03% e Protopy 0,1% unguento.
Il trattamento deve iniziare con Protopy 0,1% due volte al giorno e deve continuare fino alla scomparsa della lesione.
Se i sintomi si ripresentano, è necessario ricominciare il trattamento con Protopy 0,1% due volte al giorno.
Se le condizioni cliniche lo permettono, deve essere fatto un tentativo di ridurre la frequenza delle applicazioni o di utilizzare il dosaggio inferiore, Protopy 0,03%.
Uso negli anziani (oltre i 65 anni) Non sono stati condotti studi specifici sull´anziano.
Tuttavia, l´esperienza clinica disponibile per questa fascia di pazienti non ha indicato la necessità di modificare il dosaggio.
Poiché gli studi clinici di efficacia prevedevano una repentina interruzione del trattamento, non sono disponibili informazioni se la graduale riduzione del dosaggio riduca l´incidenza di recidive.
Ipersensibilità ai macrolidi in generale, a tacrolimus, o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Protopy non deve essere utilizzato in pazienti con immunodeficienze congenite o acquisite o in pazienti sottoposti a terapie che causano immunosoppressione.
L´effetto del trattamento con Protopy unguento nello sviluppo del sistema immunitario dei bambini, specialmente dei giovani, non è stato stabilito e questo deve essere considerato quando viene prescritto a questa fascia d´età (vedere paragrafo 4.1).
Durante l´uso di Protopy unguento si consiglia di ridurre l´eccessiva esposizione della cute alla luce del sole e di evitare l´uso della luce ultravioletta (UV) emessa da solarium, la terapia con UVB o UVA in combinazione con psoraleni (PUVA) (vedere paragrafo 5.3).
Il medico deve suggerire al paziente un appropriato metodo di protezione solare, come la minimizzazione del tempo di esposizione al sole, l´uso di un prodotto con filtro di protezione e la copertura della cute con un indumento appropriato.
Protopy unguento non deve essere applicato su lesioni che sono considerate potenzialmente maligne o pre-maligne.
Non possono essere applicati emollienti sulla stessa area nelle 2 ore precedenti o successive all´applicazione di Protopy unguento.
L´utilizzo contemporaneo di altri preparati per uso topico non è stato studiato.
Non ci sono esperienze sull´uso concomitante di steroidi sistemici o di agenti immunosoppressivi.
Protopy unguento non è stato valutato per la sua sicurezza ed efficacia nel trattamento di dermatiti atopiche infette.
Prima di iniziare il trattamento con Protopy unguento, le zone infette devono essere trattate.
Pazienti con dermatite atopica sono predisposti a infezioni superficiali della cute.
Il trattamento con Protopy può essere associato con un aumento del rischio di infezioni virali da herpes (dermatite da herpes simplex [eczema erpetico], herpes simplex [herpes febbrile], eruzione varicelliforme di Kaposi).
In presenza di queste infezioni, deve essere valutato il rapporto tra rischio e beneficio associato con l´uso di Protopy.
Il potenziale di immunosoppressione locale (risultante in infezioni o tumori cutanei) non è noto nel lungo termine (cioè durante un certo numero di anni) (vedere paragrafo 5.1).
Protopy contiene il principio attivo tacrolimus, un inibitore della calcineurina.
Nei pazienti trapiantati la prolungata esposizione sistemica a una intensa immunosoppressione dopo somministrazione sistemica di inibitori della calcineurina è stata associata a un aumentato rischio di sviluppo di linfomi e di neoplasie maligne della cute.
In pazienti che utilizzavano tacrolimus unguento, sono stati riportati casi di neoplasie maligne, comprese neoplasie cutanee e altri tipi di linfomi, e carcinomi della cute (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti con dermatite atopica trattati con Protopy non hanno dimostrato avere concentrazioni sistemiche significative di tacrolimus.
Le linfoadenopatie riportate negli studi clinici erano poco comuni (0,8%).
La maggior parte di questi casi era correlata ad infezioni (cute, tratto respiratorio, denti) e si era risolta con un´appropriata terapia antibiotica.
Pazienti trapiantati trattati con una terapia immunosoppressiva (ad esempio tacrolimus sistemico) presentano maggior rischio di sviluppo di linfomi; quindi pazienti che ricevono Protopy e che sviluppano linfoadenopatie devono essere controllati per assicurare che le linfoadenopatie si risolvano.
Le linfoadenopatie presenti al momento di cominciare la terapia devono essere valutate e tenute sotto osservazione.
In casi di linfoadenopatie persistenti ne deve essere studiata l´eziologia.
In assenza di una chiara eziologia delle linfoadenopatie o in presenza di mononucleosi infettiva acuta si deve considerare l´interruzione del trattamento con Protopy.
Deve essere evitato il contatto con gli occhi e con membrane mucose.
Se dovesse essere accidentalmente applicato su queste zone, occorrerà ripulire la zona con cura e/oppure sciacquarla con acqua.
Non è stato studiato l´uso di Protopy unguento in pazienti con bendaggi occlusivi.
È sconsigliato l´uso di bendaggi occlusivi.
Come per tutti i prodotti medicinali per uso topico, si consiglia al paziente di lavarsi le mani dopo l´applicazione, se non si intende trattare le mani stesse.
Tacrolimus è ampiamente metabolizzato nel fegato e sebbene le concentrazioni ematiche a seguito di terapia topica siano basse, l´unguento deve essere usato con prudenza nei pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 5.2).
L´uso di Protopy unguento in pazienti con difetti genetici della barriera epidermica come la sindrome di Netherton non è consigliato a causa di un potenziale aumento permanente dell´assorbimento sistemico di tacrolimus.
La sicurezza di Protopy unguento non è stata stabilita in pazienti con eritroderma generalizzato.
E´ necessario prestare attenzione se si applica Protopy in pazienti con un interessamento cutaneo esteso per un lungo periodo di tempo, in particolar modo nei bambini (vedere paragrafo 4.2).
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Non sono stati condotti studi di interazione di farmaci per uso topico con tacrolimus unguento.
Tacrolimus non viene metabolizzato nella cute umana; ciò indica che non sussistono interazioni percutanee potenziali, che potrebbero interessare il metabolismo dello stesso tacrolimus.
Tacrolimus, quando disponibile per via sistemica, viene metabolizzato dal citocromo epatico P450 3A4 (CYP3A4).
L´esposizione sistemica a seguito dell´applicazione topica dell´unguento di tacrolimus è bassa (< 1,0 ng/ml) ed è improbabile che sia influenzata dall´uso concomitante di sostanze note per essere inibitori di CYP3A4.
Tuttavia, la possibilità di interazioni non può essere esclusa e la concomitante somministrazione sistemica di noti inibitori del CYP3A4 (ad esempio eritromicina, itraconazolo, chetoconazolo e diltiazem) nei pazienti con patologia diffusa e/o malattia eritrodermica deve essere fatta con cautela.
Una potenziale interazione tra vaccinazioni e l´applicazione di Protopy unguento non è stata studiata.
A causa del potenziale rischio di fallimento della vaccinazione, quest´ultima deve essere somministrata prima di iniziare il trattamento, o durante un intervallo libero dal trattamento di 14 giorni tra l´ultima applicazione di Protopy e la vaccinazione.
In caso di vaccini vivi attenuati, questo periodo deve essere esteso a 28 giorni o deve essere considerato l´uso di vaccini alternativi.
Non vi sono dati adeguati riguardanti l´uso del tacrolimus in donne in gravidanza.
Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva dopo somministrazione sistemica (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
Protopy unguento non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.
Dati rilevati sull´essere umano indicano che, in seguito a somministrazione sistemica, il tacrolimus viene escreto nel latte materno.
Anche se dati clinici hanno evidenziato che l´esposizione sistemica dovuta all´applicazione dell´unguento di tacrolimus è minima, non si consiglia l´allattamento nel periodo del trattamento con Protopy unguento.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull´uso di macchinari.
Protopy unguento viene applicato topicamente ed è improbabile un suo effetto sulla capacità di guidare o sull´uso di macchinari.
Durante gli studi clinici, circa il 50% dei pazienti ha riscontrato, quale reazione avversa, un qualche tipo di irritazione cutanea nella zona dell´applicazione.
Sensazioni di bruciore e prurito sono molto comuni, solitamente di gravità da lieve a moderata e con tendenza a risolversi entro una settimana dall´inizio del trattamento.
Un´altra comune reazione avversa di irritazione cutanea è l´eritema.
Sono stati anche comunemente osservati, nella zona dell´applicazione, sensazione di calore, dolore, parestesia ed esantema.
Comune è l´intolleranza all´alcool (vampate facciali o irritazioni della cute dopo il consumo di bevande alcoliche).
Il rischio di follicoliti, acne e infezioni virali da herpes potrebbe essere maggiore.
Reazioni avverse con sospetta relazione al trattamento sono elencate di seguito e suddivise come classificazione per organi e sistemi.
Le frequenze sono definite come molto comune (> 1/10), comune (> 1/100,
< 1/10) e non comune (> 1/1.000, < 1/100).
All´interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione Molto comune:
Bruciore al sito di applicazione, prurito al sito di applicazione Comune:
Calore al sito di applicazione, eritema al sito di applicazione, dolore al sito di applicazione, irritazione al sito di applicazione, parestesia al sito di applicazione, esantema al sito di applicazione Infezioni e infestazioni Comune:
Infezioni virali da herpes (dermatite da herpes simplex [eczema erpetico], herpes simplex [herpes febbrile], eruzione varicelliforme di Kaposi) Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo Comune:
Follicolite, prurito Non comune:
Acne Alterazioni del sistema nervoso Comune:
Parestesia e disestesia (iperestesia, sensazione di bruciore) Alterazioni del metabolismo e della nutrizione Comune:
Intolleranza all´alcool (vampate facciali o irritazione della cute dopo il consumo di bevande alcoliche) Durante l´attività di sorveglianza postmarketing sono state rilevate le seguenti reazioni avverse:
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo:
Acne rosacea Post-commercializzazione:
casi di neoplasie maligne, comprese le forme cutanee e altri tipi di linfomi, e carcinomi della cute, sono stati segnalati in pazienti che usavano tacrolimus unguento (vedere paragrafo 4.4).
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Il sovradosaggio nell´applicazione topica è improbabile.
In caso di ingestione, possono essere richieste misure di supporto generiche, fra cui il monitoraggio dei segni vitali e l´osservazione dello stato clinico.
A causa della natura del veicolo dell´unguento, si sconsigliano l´induzione del vomito e la lavanda gastrica.
Categoria farmacoterapeutica:
Altri dermatologici, codice ATC:
D11AX14 Meccanismo d´azione ed effetti
farmacodinamiciIl meccanismo d´azione di tacrolimus nella dermatite
atopica non è completamente
conosciuto.
Mentre sono stati
osservati i seguenti meccanismi
d´azione, il loro significato clinico
nella dermatite
atopicanon è conosciuto.Attraverso il suo legame
con una immunofillina
citoplasmatica
specifica (FKBP12), tacrolimus
inibisce le vie di trasduzione del segnale calcio-dipendente nei
linfociti T, prevenendo così la trascrizione
e la sintesi di IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 e di altre citochine quali GM-CSF, TNF-
e IFN-.In vitro,
nelle cellule del Langerhans isolate
dalla cute umana sana, tacrolimus
riduce l´attività stimolante
verso le cellule T.
Tacrolimus
ha dimostrato
di inibire il rilascio di mediatori infiammatoridai mastociti cutanei, basofili ed eosinofili.Negli animali,
tacrolimus
unguento ha soppresso le reazioni infiammatorie in
modelli di dermatite sperimentale e spontanea, simili
alla dermatite atopica umana.
Tacrolimus unguento non ha ridotto lo spessore cutaneo e non ha causato atrofia
cutanea negli animali.Nei pazienti con dermatite
atopica, il miglioramento
delle lesioni della cute durante il
trattamento conProtopy unguento è associato
ad una ridotta espressione
dei recettori Fc sulle cellule del
Langerhans ead una riduzione
della loro attività iperstimolatoria
verso le cellule T.
Tacrolimus unguento non ha nessun effetto sulla
sintesi del collagene nell´uomo. Risultati di studi clinici nei pazientiL´efficacia e la sicurezza di Protopy sono state valutate in più di
13-500 pazienti trattati con tacrolimus
unguento in
studi clinici di Fase da I a III.
Vengono presentati
di seguito i dati dei
quattro studi clinici principali.In uno studio randomizzato,
in doppio cieco, della durata di 6 mesi, tacrolimus
unguento è statoapplicato due volte al giorno
ad adulti con dermatite atopica
da moderata
a grave ed è stato confrontato
con un trattamento
basato su un corticosteroide topico (idrocortisone butirrato 0,1% su tronco e arti, idrocortisone acetato
1% su viso e collo).
L´obiettivo primario
era il grado di rispostadopo tre mesi,
definito come la percentuale di
pazienti che presentava un
miglioramento di almeno
il60% nel
mEASI
(Indice modificato
di severità e area dell´eczema)
al terzo mese
rispetto al basale.
Il grado di risposta
nel gruppo trattato
con tacrolimus
0,1% (71,6%) è stato significativamente superiore rispetto a quello del gruppo trattato con corticosteroide
topico (50,8%; p<0,001; Tabella 1).
Il grado di risposta dopo 6
mesi
è risultato confrontabile
ai risultati ottenuti dopo 3
mesi. Tabella 1 Efficacia a 3 mesi
|
|
Trattamento concorticosteroide topico§ (N="4"85) |
Tacrolimus 0,1%(N="4"87) |
|
Grado di risposta
pari a un miglioramento
60% nel mEASI(obiettivo primario)§§ |
50,8% |
71,6% |
|
Miglioramento 90% nellavalutazione globale del medico |
28,5% |
47,7% |
§ trattamento
con corticosteroide topico = idrocortisone
butirrato 0,1% sul tronco e sulle estremità, idrocortisone acetato 1% sul viso e sul
collo§§ valori più alti = maggiore miglioramento L´incidenza e la natura della maggior parte degli eventi
avversi è stata simile nei due gruppi di trattamento.
Bruciore della cute, herpes simplex,
intolleranza all´alcool
(vampate
facciali o irritazione della cute
dopo il consumo di bevande
alcoliche), sensazione di formicolio,
iperestesia, acne edermatiti
fungine si sono verificati più frequentemente nel gruppo trattato
con tacrolimus.
Non si sono
verificati cambiamenti clinici
rilevanti nei valori di laboratorio
o nei segni vitali
in entrambi i
gruppi di trattamento nel corso dello studio. Nel secondo studio, bambini
di età compresa tra 2 e 15 anni con
dermatite
atopica da moderata a grave sono stati trattati,
due volte al giorno per tre settimane, con
tacrolimus unguento 0,03%, tacrolimus
unguento 0,1% o idrocortisone
acetato unguento
1%.
L´obiettivo primario,
nel corso dello studio, erail valore medio dell´AUC
(area sotto la curva ) come
percentuale del punteggio mEASI
rispetto alla valutazione basale.
I risultati di questo studio
multicentrico,
in doppio cieco, randomizzato
hanno dimostrato
che tacrolimus unguento 0,03%
e 0,1%, è significativamente più
efficace (p<0,001 per entrambi) di idrocortisone acetato unguento
1% (Tabella 2). Tabella 2 Efficacia alla terza settimana
|
|
Idrocortisoneacetato
1% (N=185) |
Tacrolimus 0,03%(N=189) |
Tacrolimus 0,1%(N=186) |
|
Mediana del mEASI come percentualedell´AUC
media al basale (obiettivo
primario)§ |
64,0% |
44,8% |
39,8% |
|
Miglioramento 90% nella
valutazione globale del medico |
15,7% |
38,5% |
48,4% |
§ valori più bassi = maggiore miglioramento L´incidenza
del bruciore cutaneo locale è stata
più alta nei gruppi in trattamento con tacrolimus
rispetto al gruppo
in trattamento con idrocortisone.
Il prurito è diminuito nel tempo nei gruppi contacrolimus ma non nel gruppo con idrocortisone.
Non si sono verificati
cambiamenti clinici rilevantinei valori di
laboratorio o nei segni vitali in ciascun gruppo di trattamento
nel corso dello studio. L´obiettivo del terzo studio
multicentrico,
in doppio
cieco, randomizzato
era la valutazione dell´efficacia e sicurezza di tacrolimus
unguento 0,03% applicato una o due
volte al giorno in confronto
all´applicazione due volte al giorno
di idrocortisone
acetato unguento 1% in bambini
con dermatite atopica da moderata a grave.
La durata del trattamento era
superiore a tre settimane. Tabella 3 Efficacia alla terza settimana
|
|
Idrocortisone acetato1%Due volte al giorno(N="2"07) |
Tacrolimus 0,03%Una volta al giorno(N="2"07) |
Tacrolimus 0,03%Due volte al giorno(N="2"10) |
|
Mediana dell´mEASI comediminuzione
percentuale(obiettivo primario)§ |
47,2% |
70,0% |
78,7% |
|
Miglioramento 90% nella
valutazione globale delmedico |
13,6% |
27,8% |
36,7% |
§ valori più
alti = maggiore
miglioramento L´obiettivo primario
era definito come
il decremento
percentuale del mEASI dal basale alla fine del trattamento.
Un miglioramento
statisticamente
significativo è stato
osservato con tacrolimus unguento0,03% una o due volte al giorno rispetto a idrocortisone
acetato unguento due volte al giorno
(p<0,001per entrambi).
Il trattamento con tacrolimus
unguento
0,03%
due volte al giorno è risultato più efficace
dell´applicazione una volta al giorno
(Tabella 3).
L´incidenza
di bruciore cutaneo locale èstata superiore
nei gruppi in trattamento con tacrolimus rispetto al gruppo trattato con idrocortisone.Non si sono
verificati cambiamenti
clinici rilevanti nei valori di laboratorio o nei
segni vitali in ciascun gruppo
di trattamento nel corso dello
studio. Nel quarto studio,
in aperto, di lunga
durata per la valutazione della
sicurezza, approssimativamente800 pazienti (età 2 anni) hanno ricevuto tacrolimus unguento per periodi fino a quattro
anni, in
modo intermittente o continuato, con 300 pazienti
che hanno ricevuto il trattamento
per almeno
tre anni e 79 pazienti che hanno ricevuto il trattamento
per un minimo di 42 mesi.
In base alla variazione rispetto al basale del punteggio EASI e dell´area corporea affetta,
i pazienti, indipendentemente
dall´età, hanno mostrato
un miglioramento
della loro dermatite
atopica a tutte le rilevazioni
temporali successive.Inoltre, non si è evidenziata perdita di efficacia per tutta
la durata dello studio clinico.
L´incidenza
globale degli eventi avversi ha
mostrato
tendenza a decrescere al progredire dello studio per tutti i pazienti indipendentemente
dall´età.
I tre più comuni eventi avversi riportati sono stati sintomi simil-
influenzali (sindrome da raffreddamento,
raffreddore, influenza, infezioni
delle vie respiratorie superiori, ecc.), prurito e bruciore
cutaneo.
In questo studio di lunga durata non sono
stati osservati eventi avversi non riportati in studi di breve
durata e/o osservati negli studi precedenti.
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Dati clinici hanno dimostrato che le concentrazioni di tacrolimus nella circolazione sistemica dopo somministrazione topica sono minime e, quando misurabili, transitorie.
Assorbimento Dati provenienti da volontari sani, indicano che l´esposizione sistemica a tacrolimus, conseguente all´applicazione topica singola o ripetuta di tacrolimus unguento, è scarsa o nulla.
La maggior parte dei pazienti (adulti e bambini) trattati per dermatite atopica con una o più applicazioni di unguento di tacrolimus (0,03 - 0,3%) presentavano concentrazioni ematiche
< 1,0 ng/ml.
I casi in cui la concentrazione ematica era superiore a 1,0 ng/ml erano di natura transitoria.
L´esposizione sistemica aumenta con l´aumentare delle aree trattate.
Tuttavia, sia la quantità che la velocità di assorbimento topico di tacrolimus decrescono con la riparazione della cute.
Sia negli adulti che nei bambini con una media del 50% di superficie corporea trattata, l´esposizione sistemica (cioè AUC) di tacrolimus da Protopy è approssimativamente 30 volte minore di quella vista con un dosaggio orale immunosoppressivo in pazienti trapiantati di fegato o di rene.
La più bassa concentrazione ematica di tacrolimus con la quale l´effetto sistemico può essere osservato è sconosciuta.
Non c´è stata evidenza di accumulo sistemico di tacrolimus in pazienti (adulti e bambini) trattati per lunghi periodi (fino ad un anno) con tacrolimus unguento.
Distribuzione A causa della bassa esposizione sistemica di tacrolimus unguento, l´elevato legame di tacrolimus (> 98,8%) con le proteine del plasma non è considerato clinicamente rilevante.
A seguito di applicazioni topiche di tacrolimus unguento, tacrolimus è selettivamente rilasciato sulla cute con una minima diffusione nella circolazione sistemica.
Metabolismo Non è stato rilevato metabolismo di tacrolimus da parte della cute umana.
Tacrolimus disponibile per via sistemica è prevalentemente metabolizzato nel fegato dal CYP3A4.
Eliminazione Nella somministrazione endovenosa, tacrolimus è risultato un farmaco a lenta velocità di eliminazione.
La clearance corporea media è circa 2,25 l/h.
L´eliminazione epatica di tacrolimus disponibile per via sistemica può essere ridotta nei soggetti con grave insufficienza epatica, o nei soggetti che sono trattati concomitantemente con farmaci che sono potenti inibitori di CYP3A4.
A seguito di ripetute applicazioni locali dell´unguento l´emivita media di tacrolimus è stata stimata essere di 75 ore negli adulti e 65 ore nei bambini.
Tossicità dopo trattamenti ripetuti e tollerabilità locale L´applicazione topica ripetuta di tacrolimus unguento, oppure del suo veicolo, nei ratti, conigli e porcellini nani è risultata essere associata a lievi variazioni della cute, quali eritema, edema e papule.
Nei ratti il trattamento topico di lunga durata con tacrolimus ha portato ad uno stato di tossicità sistemica, che ha comportato alterazioni a carico di reni, pancreas, occhi e sistema nervoso.
Le variazioni sono dovute all´elevata esposizione dei roditori, risultante dall´elevato assorbimento transdermico di tacrolimus.
L´unica variazione di natura sistemica osservata nei porcellini nani, per elevate concentrazioni di unguento (3%), è stata un aumento del peso corporeo leggermente inferiore nelle femmine.
I conigli si sono dimostrati particolarmente sensibili alla somministrazione di tacrolimus per via endovenosa, in quanto hanno manifestato effetti cardiotossici reversibili.
Mutagenicità I test in vitro ed in vivo non hanno indicato un potenziale di genotossicità di tacrolimus.
Carcinogenicità Gli studi sulla carcinogenicità nei topi (18 mesi) e nei ratti (24 mesi) non hanno evidenziato l´esistenza di potenziali carcinogenici di tacrolimus.
Nello studio di carcinogenicità dermica, della durata di 24 mesi, eseguito sui topi con l´applicazione di unguento allo 0,1%, non si sono manifestati tumori della cute.
Nel corso dello stesso studio, è stata osservata un´accresciuta incidenza del linfoma, associata a una elevata esposizione sistemica.
Nell´ambito di uno studio sulla fotocarcinogenicità, topi albini glabri sono stati trattati cronicamente con tacrolimus unguento e radiazioni UV.
Gli animali trattati con tacrolimus unguento avevano mostrato una riduzione statisticamente significativa nel tempo di sviluppo di tumori cutanei (carcinoma a cellule squamose) e nell´incremento del numero di tumori.
Non è chiaro se l´effetto di tacrolimus sia dovuto a un´immunosoppressione sistemica o a un effetto locale.
Non è possibile escludere completamente un rischio per gli esseri umani dal momento che il potenziale di immunosoppressione locale nell´uso a lungo termine di tacrolimus unguento è sconosciuto.
Tossicità della riproduzione Tossicità embrio/fetale è stata osservata nei ratti e nei conigli, ma soltanto a dosi che hanno prodotto una significativa tossicità nelle madri.
Ridotta funzionalità spermatica era stata rilevata nei ratti maschi ad alte dosi orali.
Vaselina bianca Paraffina liquida Carbonato di propilene Cera d´api bianca Paraffina solida
Non pertinente.
3 anni
Non conservare a temperatura superiore ai 25C.
Tubo laminato con rivestimento interno di polietilene a bassa densità, chiuso con tappo a vite in polipropilene bianco.
Confezioni da 10 g, 30 g e 60 g.
E´ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Astellas Pharma GmbH Neumarkter Str.
61 D-81673 München Germania
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Data della prima autorizzazione:
28/02/2002 Data del rinnovo:
{GG/MM/AA}
{GG/MM/AAAA} I