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PROVIGIL
Ogni compressa contiene:
Principio attivo: Modafinil 100 mg.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa
Le compresse sono di colore biancastro, a forma di capsula, con impresso “PROVIGIL” su un lato e “100 mg” sull’altro.
Narcolessia. Apnea ostruttiva nel sonno/sindrome da ipopnea.
Nei pazienti con sindrome dell’apnea/ipopnea ostruttiva notturna il trattamento sintomatico con modafinil si è dimostrato utile solo in concomitanza di una terapia C-PAP praticata in maniera corretta ed efficace.
Il modafinil è efficace nel ridurre l’eccessiva sonnolenza diurna associata a queste condizioni.
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Adulti
Narcolessia
La dose giornaliera raccomandata è di 200-400 mg. PROVIGIL può essere assunto in due dosi separate al mattino ed a mezzogiorno, oppure come dose singola alla mattina secondo la valutazione del medico e la risposta del paziente.
Apnea ostruttiva nel sonno/sindrome da ipopnea
Come per la narcolessia, la dose giornaliera raccomandata è di 200-400 mg. PROVIGIL tratta i sintomi dell’eccessiva sonnolenza diurna associata a tale condizione. In aggiunta a questo trattamento sintomatico, interventi di modifica della malattia (es., pressione positiva continua delle vie aeree) devono essere iniziati o continuati.
Anziani
I dati disponibili sull’uso di PROVIGIL nei pazienti anziani sono limitati. Dato che la clearance renale ed epatica tende ad essere generalmente minore con l’aumentare dell’età, è raccomandato che pazienti di età superiore ai 65 anni comincino con una terapia di 100 mg al giorno. La dose massima di 400 mg al giorno dovrebbe essere usata solo in assenza di alterazione renale o epatica.
Insufficienza epatica e renale
La dose nei pazienti con grave insufficienza epatica o renale deve essere ridotta della metà (100-200 mg/die).
Ipersensibilità al principio attivo (modafinil) o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
L’uso di PROVIGIL è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento.
Gravi rash cutanei che hanno reso necessari il ricovero in ospedale e l’interruzione del trattamento sono stati descritti con l’uso del modafinil, e si sono verificati entro 1–5 settimane dall’inizio della terapia (casi isolati sono stati riportati dopo trattamento prolungato (ad es., 3 mesi). Nei trial clinici del modafinil, l’incidenza di rash che hanno comportato l’interruzione della terapia è risultata pari allo 0,8% circa (13 su 1.585) nei pazienti pediatrici (età <17 anni), e ha compreso casi gravi. Rash gravi non sono stati descritti nei trial clinici condotti con modafinil in pazienti adulti (0 su 4.264). Il modafinil deve essere interrotto al primo segno di rash, e la sua somministrazione non va ripresa (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti con ansia severa devono ricevere il trattamento con PROVIGIL solo in unità specialistiche.
Esperienze avverse psichiatriche, tra cui ideazione suicidaria, sono state riportate in pazienti trattati con modafinil. In tali casi, il modafinil deve essere sospeso, e la sua somministrazione non ripresa. Occorre cautela nel somministrare il modafinil a pazienti con storia di psicosi, depressione o mania, data la possibile comparsa o esacerbazione di sintomi psichiatrici (vedere paragrafo 4.8).
Cautela va esercitata anche nel somministrare modafinil a pazienti con storia di abuso di alcol, farmaci o sostanze illecite.
Alle pazienti deve essere consigliato di comunicare al loro medico un’eventuale gravidanza oppure l’intenzione di programmare una gravidanza durante la terapia. Alla luce di queste circostanze il trattamento con modafinil deve essere sospeso.
Nel paziente iperteso la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca devono essere attentamente monitorate.
Si raccomanda di non usare PROVIGIL in pazienti con storia di malattia cardiovascolare (ipertrofia ventricolare sinistra, alterazioni ischemiche all’ECG, dolore toracico, prolasso della valvola mitrale, infarto miocardico recente, angina instabile o cor pulmonale). In particolare PROVIGIL non deve essere usato in pazienti con prolasso della valvola mitrale che hanno sofferto di sindrome da prolasso della valvola mitrale dopo aver ricevuto stimolanti del S.N.C. Questa sindrome si può presentare con alterazioni ischemiche dell’ECG, dolore al torace o aritmia.
Nei pazienti con apnea ostruttiva nel sonno/sindrome da ipopnea, la condizione latente ed ogni patologia cardiovascolare associata devono essere monitorate.
I pazienti vanno avvisati che PROVIGIL non è una terapia sostitutiva del sonno, e che occorre mantenere una buona igiene del sonno. Tra i passi da compiere per assicurare una buona igiene del sonno può esserci quella di rivedere l’assunzione di caffeina.
Il trattamento con Provigil, inoltre, deve essere effettuato con molta cautela nei seguenti casi:
- pazienti con storia di instabilità emozionale, abuso di farmaci o psicosi;
- pazienti con insufficienza renale o epatica gravi (vedere paragrafi anche 4.2 e 5.2);
- pazienti in trattamento con contraccettivi orali. In tal caso è necessario assumere un prodotto contenente 50 mcg o più di etinilestradiolo. Un’adeguata contraccezione richiede una continuazione del contraccettivo orale per due cicli dopo l’interruzione di PROVIGIL, oppure l’impiego di metodi di contraccezione alternativi o addizionali fino ad almeno un mese dopo l’interruzione di PROVIGIL (vedere paragrafo 4.5)
Mentre gli studi eseguiti con modafinil hanno dimostrato un basso potenziale per la dipendenza, la possibilità di dipendenza a seguito di un uso prolungato non può essere completamente esclusa.
Il prodotto contiene lattosio: pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Dato che non si sono stabilite la sicurezza e l’efficacia in studi controllati sui bambini, l’uso di PROVIGIL non è raccomandato nei bambini.
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Modafinil può aumentare il proprio metabolismo tramite l’induzione dell’attività di CYP3A4/5 ma l’effetto è modesto ed è poco probabile che abbia significative conseguenze cliniche.
Anticonvulsivanti : la co-somministrazione di potenti induttori dell’attività di CYP, come la carbamazepina e il fenobarbitone, potrebbe ridurre i livelli plasmatici di modafinil.
A causa di una possibile inibizione del CYP2C19 da parte di modafinil e della soppressione del CYP2C9 la clearance della fenitoina può essere ridotta quando viene contemporaneamente somministrato PROVIGIL. I pazienti devono essere monitorati per i segnali di tossicità da fenitoina, e possono essere appropriate ripetute misurazioni dei livelli plasmatici di fenitoina immediatamente dopo l’inizio o la sospensione del trattamento con PROVIGIL.
Contraccettivi orali : a causa dell’attività di induzione di CYP3A4/5 da parte di PROVIGIL, l’efficacia dei contraccettivi orali può essere compromessa (vedere paragrafo 4.4).
Antidepressivi : un certo numero di antidepressivi triciclici e inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina vengono ampiamente metabolizzati dal CYP2D6. Nei pazienti con deficienze di CYP2D6 (approssimativamente il 10% della popolazione caucasica) diventa più importante un ciclo metabolico normalmente ancillare che coinvolga il CYP2C19. Dato che modafinil può inibire il CYP2C19, dosi più basse di antidepressivi possono essere necessarie in questi pazienti.
Complessivamente, data la limitata esperienza di somministrazione contemporanea di PROVIGIL con questa classe di farmaci, i pazienti che ricevono tali farmaci devono essere attentamente monitorati.
Anticoagulanti : a causa della possibile inibizione del CYP2C9 da parte del modafinil la clearance di warfarin può essere diminuita in caso di somministrazione concomitante di PROVIGIL. I tempi di protrombina devono essere regolarmente monitorati durante i primi 2 mesi di uso di PROVIGIL e dopo ogni modifica del dosaggio di PROVIGIL.
Altri farmaci : i farmaci che sono ampiamente eliminati dal metabolismo del CYP2C19, come diazepam, propranololo e omeprazolo, possono presentare ridotta clearance dopo la co-somministrazione di PROVIGIL e possono pertanto richiedere una riduzione del dosaggio. Inoltre, è stata osservata in epatociti umani l’induzione in vitro dell’attività di CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4/5, che dovesse verificarsi in vivo, potrebbe abbassare i livelli sanguigni dei farmaci metabolizzati da questi enzimi, così diminuendo, potenzialmente, la loro efficacia terapeutica. I risultati degli studi clinici di interazione suggeriscono che i più ampi effetti possono verificarsi sui substrati del CYP3A4/5 che subiscono significativa eliminazione presistemica, soprattutto tramite gli enzimi CYP3A nel tratto gastrointestinale. Esempi includono ciclosporina, inibitori della proteasi HIV, buspirone, triazolam, midazolam e la maggior parte dei bloccanti del canale del calcio e le statine. In un case report, è stata osservata una riduzione del 50% nella concentrazione della ciclosporina in un paziente che riceveva ciclosporina e nel quale era stato iniziato un concomitante trattamento con modafinil.
Non sono disponibili dati sufficienti sull’uso di modafinil in donne in gravidanza.
Modafinil ha mostrato di non essere teratogeno in ratti e conigli a dosi maggiori della dose clinica massima. Tuttavia, i livelli plasmatici negli studi preclinici, a causa dell’autoinduzione metabolica, sono stati minori o uguali a quanto atteso nei pazienti.
Modafinil ed i suoi metaboliti acidi e solfonici passano nel latte dei ratti in allattamento (vedere 5.3). Non è noto se modafinil sia escreto nel latte materno umano.
L’uso di Modafinil in gravidanza e allattamento è controindicato.
Non sono disponibili informazioni concernenti gli effetti di PROVIGIL sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Tuttavia, è bene tenere conto che effetti indesiderati come annebbiamento della vista o vertigine possono influire sulla capacità di guidare (vedere paragrafo 4.8).
I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati nei trial clinici e/o nell’esperienza post-marketing. La frequenza degli effetti indesiderati ritenuti almeno possibilmente in rapporto con il trattamento, nei trial clinici che hanno riguardato 1561 pazienti trattati con PROVIGIL erano i seguenti: (molto comune ≥1/10, comune ≥1/100, <1/10, non comune ≥1/1.000, <1/100, non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
L’effetto indesiderato più comunemente riportato è il mal di testa, che interessava circa il 21% dei pazienti. Questo è solitamente lieve o moderato, dose-dipendente e scompare in pochi giorni.
Esami diagnostici
Comune: sono stati osservati test di funzione epatica anormali e aumenti, correlati al dosaggio, della fosfatasi alcalina e della gamma-glutamil transpeptidasi
Non comune: ECG anormale, incremento ponderale, calo ponderale
Patologie cardiache
Comune: tachicardia, palpitazione, vasodilatazione
Non comune: ipertensione, ECG anormale, aritmia, extrasistole, ipotensione
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune: eosinofilia, leucopenia
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: cefalea
Comune: disturbi dell’equilibrio, sonnolenza, parestesie
Non comune: discinesia, ipertonia, ipercinesia, amnesia, emicrania, tremore, vertigini, stimolazione del SNC, ipoestesia, in coordinazione, disturbi del movimento, disturbi del linguaggio, disgeusia
Patologie dell’occhio
Comune: vista offuscata
Non comune: disturbi visivi, secchezza degli occhi
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune: dispnea, aumento della tosse, asma, epistassi, rinite
Patologie gastrointestinali
Comune: nausea, secchezza della fauci, diarrea, diminuzione di appetito, dispepsia, costipazione
Non comune: flatulenza, reflusso, vomito, glossite, aumento di appetito
Patologie renali e urinarie
Non comune: urine anormali, pollachiuria
Patologie della cute e del sistema sottocutaneo
Non comune: sudorazione, rash, acne, prurito
Non nota: gravi reazioni cutanee, inclusi eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, e rash da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune: mal di schiena, nucalgia, mialgia, miastenia, crampi alle gambe, artralgia, contrazioni muscolari involontarie
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: anormalità nei test di funzionalità epatica
Sono stati osservati aumenti della fosfatasi alcalina e della gamma-glutamil-transferasi legati al dosaggio.
Non comune: edema periferico, aumento di peso, diminuzione di peso, iperglicemia
Infezioni e infestazioni
Non comune: faringite, sinusite
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: astenia, dolore toracico
Non comune: edemi periferici, sete
Disturbi del sistema immunitario
Non comune: reazioni allergiche minori (ad es., sintomi di febbre da fieno)
Non nota: angioedema, orticaria (favi). Reazioni di ipersensibilità (caratterizzate da manifestazioni quali febbre, rash, linfadenopatia e segni di contemporaneo interessamento di altri organi), Anafilassi (reazione allergica accompagnata da caduta della pressione arteriosa, capogiri, nausea, e potenziale difficoltà di respirazione)
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune: disturbi mestruali
Disturbi psichiatrici
Comune: nervosismo, insonnia, ansia, depressione, pensieri anormali, confusione
Non comune: disturbi del sonno, labilità emotiva, diminuzione della libido, ostilità, depersonalizzazione, disturbi di personalità, agitazione, sogni anormali, aggressività
Non nota: psicosi, mania, deliri, allucinazioni e ideazione suicidaria
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I sintomi che più frequentemente accompagnano il sovradosaggio di modafinil, assunto da solo o in combinazione con altri farmaci, hanno incluso: insonnia; sintomi a carico del sistema nervoso centrale come irrequietezza, disorientamento, confusione, eccitazione ed allucinazioni; alterazioni digestive come nausea e diarrea e alterazioni cardiovascolari come tachicardia, bradicardia, ipertensione e dolore al torace.
Trattamento:
Il ricorso al vomito indotto o alla lavanda gastrica deve essere attentamente valutato e va preso in considerazione entro tempi brevi (30-60 minuti) dall’ingestione di una dose eccessiva di modafinil. Ospedalizzazione, controllo dello stato psicomotorio e trattamento di supporto. Si raccomanda il monitoraggio cardiovascolare o un’attenta sorveglianza del paziente fino a completa risoluzione dei sintomi.
Categoria farmacoterapeutica: psicostimolanti e nootropi, simpaticomimetici ad azione centrale, modafinil – codice ATC: N06BA07
Modafinil promuove la veglia in diverse specie, incluso l’uomo. Gli/ L’esatto/i meccanismo/i attraverso cui modafinil agisce è/sono sconosciuto/i.
Nei modelli pre-clinici modafinil non sembra essere un diretto o indiretto agonista del recettore a1-adrenergico attivo o del recettore della dopamina.
La veglia indotta da anfetamina, ma non da modafinil, è antagonizzata dall’aloperidolo, antagonista del recettore della dopamina. Dosi uguali di metilfenidato e anfetamina, promuoventi la veglia, aumentano la stimolazione neuronica in tutto il cervello, ma modafinil aumenta, selettivamente e principalmente, la stimolazione neuronica in regioni più specifiche del cervello, specialmente nell’ipotalamo.
Nell’uomo, modafinil ripristina e/o migliora i livelli e la durata della veglia e della vigilanza diurna in relazione alla dose somministrata. La somministrazione di modafinil comporta variazioni elettrofisiologiche, indicative di aumentata vigilanza, e miglioramenti nelle misurazioni oggettive della capacità di prolungare la veglia. Modafinil si contrappone al peggioramento, indotto dalla deprivazione del sonno, delle performance cognitive, psicomotorie e neurosensoriali. Queste modificazioni sono prodotte in assenza di qualsiasi reazione avversa concernente il comportamento e l’appetito.
Nei pazienti con narcolessia, somministrazioni al mattino di 400 mg di modafinil o somministrazioni di 200 mg di modafinil al mattino e a mezzogiorno non influenzano negativamente il sonno notturno.
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Modafinil è un composto racemico, i cui enantiomeri hanno differente farmacocinetica. Il tempo di emivita di l‑modafinil è approssimativamente tre volte quello dell’enantiomero d, così come è per l’esposizione sistemica totale (AUC) a l‑modafinil. L’apparente steady state viene raggiunto dopo 2-4 giorni di dosaggio.
Assorbimento
Modafinil è rapidamente assorbito, con concentrazioni plasmatiche massime dopo 2-4 ore.
Distribuzione
Modafinil è ben distribuito nel tessuto corporeo con un apparente volume di distribuzione maggiore del volume della totale acqua corporea. Nel plasma umano, in vitro, modafinil è moderatamente legato alle proteine plasmatiche (approssimativamente 60%, principalmente all’albumina). Questo grado di legame proteico è tale che il rischio di interazione con farmaci fortemente legati è improbabile.
Metabolismo
Modafinil è metabolizzato dal fegato in due principali metaboliti, il modafinil acido e il modafinil solfone, per mezzo, rispettivamente, degli enzimi esterasi e del CYP3A4/5. Nei modelli preclinici, i metaboliti non sembrano contribuire agli effetti di risveglio di modafinil.
Gli studi in vitro con epatociti umani hanno dimostrato che modafinil induce leggermente, in modo dipendente dalla concentrazione, i seguenti: CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4. In aggiunta, l’attività del CYP2C9 è stata soppressa negli epatociti. Nei microsomi epatici umani, modafinil e modafinil solfone hanno prodotto una inibizione parzialmente competitiva, reversibile del CYP2C19 alle concentrazioni previste durante l’uso clinico (vedere 4.5).
Eliminazione
L’escrezione di modafinil e dei suoi metaboliti è soprattutto renale, con una piccola percentuale eliminata immodificata (< 10%). L’emivita di eliminazione di modafinil dopo dosi multiple è 15 ore e permette un regime terapeutico basato su 1 o 2 dosi al giorno.
Linearità/non--linearità
La farmacocinetica di modafinil è lineare e indipendente dalle dosi somministrate nell’intervallo di dosaggio da 200 a 600 mg una volta al giorno. L’esposizione sistemica aumenta in proporzione alle dosi somministrate.
Insufficienza renale/alterazione della funzionalità epatica
Nell’insufficienza renale cronica grave la farmacocinetica di modafinil non è alterata ma l’esposizione al modafinil acido aumenta di nove volte (vedere 4.2). Le informazioni disponibili riguardo la sicurezza di tali livelli di questo metabolita sono limitate. Nei pazienti con alterazione grave della funzionalità epatica, la clearance orale di modafinil diminuisce di circa il 60% e la concentrazione allo steady state di modafinil raddoppia. La dose di PROVIGIL deve essere dimezzata in pazienti con alterazione grave della funzionalità epatica o renale (vedere 4.2).
Anziani
I pazienti anziani possono presentare diminuita funzionalità renale e/o epatica e devono essere prese in considerazione riduzioni del dosaggio (vedere 4.2).
Gli studi tossicologici con dose singola e ripetuta non hanno evidenziato particolari effetti tossici negli animali.
Gli studi sulla funzione riproduttiva non hanno rilevato effetti né sulla fertilità, ne’ teratogeni, né sulla sopravvivenza, crescita o sviluppo della progenie.
Modafinil non viene considerato mutageno o cancerogeno.
L’esposizione di animali al modafinil, basata sui reali livelli plasmatici negli studi di tossicologia generale, di riproduzione e di cancerogenicità, è stata minore o simile a quanto atteso nell’uomo. Questa circostanza è il risultato di un autoinduzione metabolica osservata negli studi preclinici. Tuttavia l’esposizione di animali a modafinil, calcolata in base alla dose in mg/kg, negli studi di tossicologia generale, riproduttiva e di cancerogenicità è stata maggiore dell’esposizione attesa nell’uomo, calcolata con la stessa modalità.
Nello studio peri-post-natale nel ratto, la concentrazione di modafinil nel latte era circa 11.5 volte maggiore che nel plasma.
Lattosio monoidrato
Mais pregelatinizzato
Cellulosa microcristallina
Sodio croscaramelloso
Povidone K29/32
Magnesio stearato
Non pertinente
3 anni.
Conservare a temperatura non superiore a 25°C, in luogo asciutto.
30 compresse in blister costituito da PVC opaco/PVDC/Alluminio
Non pertinente
Cephalon SrL
Piazza G Marconi, 25
00144 Roma
AIC 034369013
Aprile 2005
Determinazione AIFA del: Dicembre 2009