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RAMIPRIL IDROCLOROTIAZIDE EUROGENERICI
RAMIPRIL IDROCLOROTIAZIDE EUROGENERICI 2,5 mg/12,5 mg: ogni compressa contiene 2,5 mg di ramipril e 12, 5 mg di idroclorotiazide.
RAMIPRIL IDROCLOROTIAZIDE EUROGENERICI 5 mg/25 mg: ogni compressa contiene 5 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide.
Eccipienti:
RAMIPRIL IDROCLOROTIAZIDE EUROGENERICI 2,5 mg/12,5 mg: lattosio monoidrato 64,5 mg.
RAMIPRIL IDROCLOROTIAZIDE EUROGENERICI 5 mg/25 mg: lattosio monoidrato 129 mg.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa.
RAMIPRIL IDROCLOROTIAZIDE EUROGENERICI 2,5 mg/12,5 mg compresse: compresse da bianche a biancastre, a forma di capsula, non rivestite, piatte, 4 x 8 mm, con un’incisione su un lato. Impressa con “12,5” sull’altro lato.
La compressa non è fatta per essere divisa.
RAMIPRIL IDROCLOROTIAZIDE EUROGENERICI 5 mg/25 mg compresse: compresse da bianche a biancastre, a forma di capsula, non rivestite, piatte, 5 x 10 mm, con un’incisione su un lato e su entrambi i bordi. Impressa con “25” sull’altro lato.
La compressa può essere divisa in due metà uguali.
Trattamento dell’ipertensione essenziale. La combinazione a dose fissa di ramipril e idroclorotiazide è indicata in pazienti la cui pressione sanguigna non è controllata in modo adeguato da ramipril da solo o da idroclorotiazide da sola.
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L’associazione a dose fissa non è adatta per la terapia iniziale.
Generale: devono essere corretti deficit di elettroliti e/o liquidi.
Adulti:
La somministrazione della combinazione fissa RAMIPRIL IDROCLOROTIAZIDE EUROGENERICI è raccomandata solo dopo una titolazione individuale della dose dei singoli componenti.
La dose può essere aumentata con intervalli di almeno 3 settimane. La dose iniziale abituale è 2,5 mg di ramipril e 12,5 mg di idroclorotiazide una volta al giorno. La dose di mantenimento abituale è 2,5 mg di ramipril e 12,5 mg di idroclorotiazide o 5 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide. La dose massima raccomandata è 5 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide.
Pazienti anziani e pazienti con funzionalità renale compromessa:
Si raccomanda di determinare la funzionalità renale all’inizio del trattamento. Il potassio e la creatinina devono essere monitorati periodicamente in questi pazienti, per esempio ogni due mesi quando il trattamento è stato stabilizzato (vedere paragrafo 4.4).
Nei pazienti anziani e nei pazienti con clearance della creatinina tra 30 e 60 ml/min, i singoli componenti individuali di ramipril e idroclorotiazide vengono titolati individualmente con particolare attenzione, prima di passare a RAMIPRIL IDROCLOROTIAZIDE EUROGENERICI.
Nel caso in cui il paziente abbia avuto benefici da un precedente trattamento con un diuretico, può insorgere ipotensione sintomatica dopo la dose iniziale del medicinale, specialmente in pazienti con deplezione di sali (iponatriemia) e/o ipovolemia, causata da un trattamento diuretico precedente. Il diuretico deve essere interrotto 2 o 3 giorni prima dell’inizio del trattamento con RAMIPRIL IDROCLOROTIAZIDE
EUROGENERICI; in pazienti in cui la sospensione del diuretico è impossibile, il trattamento deve iniziare con ramipril alla dose di 2,5 mg.
La dose di RAMIPRIL IDROCLOROTIAZIDE EUROGENERICI deve essere mantenuta più bassa possibile.
La dose massima giornaliera è 5 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide.
RAMIPRIL IDROCLOROTIAZIDE EUROGENERICI è controindicato in pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa (clearance della creatinina <30 ml/min/1,73 m² di superficie corporea) (vedere anche paragrafo 4.3).
Funzionalità epatica compromessa:
In pazienti con compromissione della funzionalità epatica da media a moderata, la dose di ramipril deve essere titolata prima di passare a RAMIPRIL IDROCLOROTIAZIDE EUROGENERICI.
RAMIPRIL IDROCLOROTIAZIDE EUROGENERICI non deve essere utilizzato in pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa e/o colestasi (vedere paragrafo 4.3).
Bambini e adolescenti (< 18 anni di età):
L’uso di RAMIPRIL IDROCLOROTIAZIDE EUROGENERICI non è raccomandato in bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni a causa di mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia (vedere paragrafo 5.1)
Somministrazione:
RAMIPRIL IDROCLOROTIAZIDE EUROGENERICI deve essere assunto come dose singola la mattina con una sufficiente quantità di liquido. Le compresse possono essere assunte con o senza cibo.
I pazienti ad alto rischio di ipotensione acuta grave devono essere monitorati dal punto di vista medico preferibilmente in ospedale, fino a quando si attende il massimo effetto dopo la somministrazione della prima dose e ogni volta che la dose di ACE inibitore e diuretico viene aumentata. Questo si applica anche a pazienti con angina pectoris o malattia cerebrovascolare, nei quali un’eccessiva ipotensione può portare a infarto del miocardio o accidente cerebrovascolare. Nei pazienti con ipertensione maligna o insufficienza cardiaca grave l’inizio della terapia gli aggiustamenti della dose devono essere effettuati in ospedale.
Ipersensibilità al ramipril, ad altri ACE inibitori, alle tiazidi o ad altri derivati sulfonamidici o a uno qualsiasi degli eccipienti.
Anamnesi di edema angioneurotico relativo a un precedente trattamento con un ACE- inibitore.
Edema angioneurotico ereditario/idiopatico.
Funzionalità renale gravemente compromessa (clearance della creatinina 30ml/min /1.73 m² di superficie corporea) o anuria.
Funzionalità epatica gravemente compromessa e/o colestasi.
Sia durante il secondo o il terzo trimestre di gravidanza, sia durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.6).
Ramipril:
Ipotensione sintomatica:
Raramente si verifica ipotensione sintomatica in pazienti con ipertensione non complicata. In pazienti ipertesi che assumono ramipril, l’ipotensione si verifica più frequentemente in pazienti ipovolemici (per es. a causa di una terapia diuretica, restrizione di sale nella dieta, dialisi, diarrea o vomito), o che soffrono di ipertensione renina-dipendente (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). É stata osservata ipotensione sintomatica in pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale associata. Ciò si verifica con più probabilità in pazienti con gradi più gravi di insufficienza cardiaca, testimoniato dall’uso di alte dosi di diuretici dell’ansa, o in pazienti che soffrono di iponatriemia o compromissione della funzionalità renale. Poiché ramipril/idroclorotiazide contiene idroclorotiazide, il trattamento con altri diuretici deve, se possibile, essere interrotto prima di iniziare il trattamento.
In pazienti con rischio aumentato di ipotensione sintomatica, l’inizio della terapia e l’aggiustamento della dose devono essere monitorati attentamente. Simili considerazioni si applicano a pazienti con malattia ischemica cardiaca o malattia cerebrovascolare, nei quali una caduta eccessiva della pressione sanguigna può portare a infarto del miocardio o ad accidente cerebrovascolare.
Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere sistemato in posizione supina e, se necessario, ricevere un’infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Una risposta ipotensiva transitoria non è una controindicazione per ulteriori dosi, che di solito possono essere somministrate senza complicazioni una volta che la pressione sanguigna è aumentata dopo l’espansione di volume.
In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca che hanno una pressione sanguigna nella norma o bassa, si può verificare con il ramipril una diminuzione ulteriore della pressione sanguigna sistolica. Questo effetto è previsto e di solito non richiede un’interruzione del trattamento. Se l’ipotensione diventa sintomatica, può essere necessaria una riduzione della dose o un’interruzione del trattamento con ramipril.
Stenosi della valvola aortica e della valvola mitrale/Cardiomiopatia ipertrofica:
Come con altri ACE-inibitori, il ramipril deve essere somministrato con cautela in pazienti con stenosi della valvola mitrale e ostruzione del flusso in uscita del ventricolo sinistro, come stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica.
In caso di rilevanza emodinamica non deve essere somministrata una combinazione fissa di ramipril e idroclorotiazide.
Aldosteronismo primario (sindrome di Conn):
L’uso di una combinazione fissa di ramipril/idroclorotiazide è controindicato, poiché i pazienti con aldosteronismo primario non rispondono agli agenti ipertensivi con l’inibizione del sistema reninaangiotensina.
Compromissione renale/stenosi dell’arteria renale:
Vedere paragrafo 4.2.
In pazienti con insufficienza cardiaca, l’ipotensione a seguito dell’inizio della terapia con ACE inibitori può portare ad un’ulteriore riduzione della funzionalità renale. È stata segnalata in questa situazione insufficienza renale acuta, di solito reversibile.
La combinazione fissa di ramipril e idroclorotiazide è controindicata nella stenosi dell’arteria renale. Se si sospetta una stenosi dell’arteria renale, deve essere eseguita una renografia prima di iniziare il trattamento.
In alcuni pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o con una stenosi dell’arteria di un solo rene, che sono stati trattati con ACE inibitori, si sono verificati aumenti dell’urea e della creatinina sierica nel sangue, di solito reversibile dopo interruzione del trattamento.
Questo rischio è più alto in pazienti con insufficienza renale. Se il paziente soffre contemporaneamente di ipertensione renovascolare, c’è un rischio aumentato di ipotensione grave e insufficienza renale. In questi pazienti, si deve iniziare il trattamento sotto stretto controllo medico con dosi basse e con un’attenta titolazione della dose. Poiché il trattamento con diuretici può dare un contributo agli eventi sopracitati, questi medicinali devono essere interrotti e deve essere monitorata la funzionalità renale durante le prime settimane di terapia con ramipril.
Sono stati osservati aumenti dell’urea nel sangue e della creatinina sierica in alcuni pazienti ipertesi senza una preesistente malattia renale vascolare, di solito minori e transitorie in particolar modo quando ramipril è stato somministrato contemporaneamente ad un diuretico.
Questo si verifica più probabilmente in pazienti con una preesistente compromissione renale. Può essere richiesta una riduzione della dose e/o un’interruzione del diuretico e/o del ramipril.
Pazienti con trapianto renale:
Poiché non c’è esperienza sull’uso di ramipril in pazienti con un trapianto renale recente, la somministrazione di ramipril per questo gruppo di pazienti non è raccomandata.
Ipersensibilità/angioedema:
Sono stati segnalati raramente angioedema del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe in pazienti trattati con ACE-inibitori, incluso il ramipril. Ciò si può verificare in qualsiasi momento durante la terapia. In questi casi, il ramipril deve essere interrotto tempestivamente e si deve iniziare un trattamento appropriato e il monitoraggio per assicurare la completa risoluzione di tutti i sintomi prima di dimettere il paziente. Anche nel caso in cui sia gonfia solo la lingua, senza affanno, può essere richiesta una prolungata osservazione del paziente poiché il trattamento con antiistaminici e corticosteroidi può essere insufficiente.
Molto raramente, sono stati segnalati casi di morte improvvisa dovuti ad angioedema, associati a edema laringeo o edema della lingua. Gli edemi che coinvolgono la lingua, la glottide o la laringe, sono probabili cause di ostruzione delle vie aeree, in particolar modo in pazienti con anamnesi di interventi chirurgici alle vie aeree. In questi casi deve essere tempestivamente somministrata una terapia di emergenza. Questa può includere la somministrazione di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Il paziente deve rimanere sotto stretto controllo medico fino alla completa e prolungata risoluzione dei sintomi.
I pazienti con anamnesi di angioedema non associato alla terapia con ACE inibitori possono essere esposti a rischio maggiore di angioedema mentre assumono un ACE inibitore (vedere paragrafo 4.3).
Reazioni anafilattoidi in pazienti emodializzati:
Sono state segnalate reazioni anafilattoidi in pazienti dializzati con membrane ad alto flusso (per es. AN69) e trattati contemporaneamente con un ACE inibitore. In questi pazienti deve essere utilizzato un tipo diverso di membrane da dialisi o una classe diversa di agenti antiipertensivi.
Reazioni anafilattoidi durante LDL aferesi;
In rari casi, pazienti che assumevano ACE inibitori durante l’LDL-aferesi (LDL= lipoproteine a bassa densità) con destrano solfato hanno avuto esperienza di reazioni anafilattoidi rischiose per la vita. Queste reazioni venivano evitate dalla sospensione temporanea della terapia con ACE inibitori prima di ciascuna aferesi.
Desensibilizzazione:
Pazienti che assumevano ACE inibitori durante il trattamento di desensibilizzazione (es. dal veleno degli imenotteri) hanno reazioni anafilattoidi prolungate. Negli stessi pazienti, queste reazioni sono state evitate quando gli ACE inibitori venivano interrotti temporaneamente ma ricomparivano con una somministrazione involontaria del medicinale.
Insufficienza epatica:
In casi molto rari, gli ACE inibitori sono stati associati a una sindrome che inizia con ittero colestatico o epatite e porta a necrosi fulminante e (a volte) alla morte. Il meccanismo di questa sindrome non è stato compreso. In pazienti che assumono ACE inibitori e che sviluppano ittero o aumenti significativi degli enzimi epatici, il ramipril deve essere interrotto e deve essere stabilito un follow-up medico appropriato.
Neutropenia/agranulocitosi:
Sono state segnalate neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia in pazienti che assumevano ACE inibitori. Nei pazienti con funzionalità renale normale e nessun altro fattore di complicazione, si verifica raramente neutropenia. La neutropenia e l’agranulocitosi sono reversibili in seguito all’interruzione dell’ACE inibitore. Il ramipril deve essere utilizzato con estrema cautela in pazienti con malattia vascolare del collagene, in terapia immunosoppressiva, in trattamento con allopurinolo o procainamide, o una combinazione di questi fattori di complicazione, in particolar modo se è presente una funzionalità renale compromessa preesistente. Alcuni di questi pazienti sviluppano gravi infezioni, che in pochi casi non rispondono alla terapia intensiva con antibiotici. Se il ramipril viene utilizzato in questi pazienti, si raccomanda il monitoraggio periodico della conta dei globuli bianchi e i pazienti devono essere invitati a segnalare qualsiasi segno di infezione.
Razza:
Gli ACE inibitori possono causare una frequenza di angioedema più alta nei pazienti neri che in pazienti non neri. Come gli altri ACE inibitori, il ramipril può essere meno efficace nell’abbassare la pressione sanguigna nei pazienti neri rispetto a quelli non neri, probabilmente a causa di una più alta prevalenza di stati di bassa renina nella popolazione nera ipertesa.
Tosse:
Con l’uso di ACE inibitori è stata segnalata tosse. Tipicamente, la tosse è non produttiva, persistente e si risolve dopo l’interruzione della terapia. La tosse indotta da ACE inibitori deve essere considerata parte della diagnosi differenziale di tosse.
Insufficienza cardiaca grave:
In pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe IV) il trattamento deve essere iniziato con una attenta supervisione medica, e la dose iniziale deve essere bassa.
Chirurgia/anestesia:
Il ramipril può causare ipotensione o shock ipotensivo in pazienti sottoposti a chirurgia maggiore o che sono sotto anestesia, come risultato del potenziamento degli anestetici, che possono causare ipotensione. In questi casi, il trattamento appropriato è la ricostituzione del volume. Le tiazidi possono ridurre la risposta arteriosa alla noradrenalina. Nelle operazioni chirurgiche di emergenza, la dose di premedicazione e di anestetico devono essere ridotte. Le tiazidi possono aumentare la risposta alla tubocurarina. Il trattamento con un’associazione fissa di ramipril e idroclorotiazide deve, se possibile, essere interrotto prima dell’intervento chirurgico, in alternativa deve essere prestata particolare attenzione per affrontare l’ostruzione del flusso in uscita dal ventricolo sinistro.
Iperkaliemia:
Sono stati osservati aumenti del potassio sierico in alcuni pazienti trattati con ACE inibitori, incluso il ramipril.
I pazienti a rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono quelli con insufficienza renale, diabete mellito, o quelli che usano contemporaneamente diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, o quei pazienti che assumono altri farmaci associati a un aumento del potassio sierico (ad. es. eparina). Se l’uso concomitante degli agenti sopracitati è ritenuto appropriato, si raccomanda un regolare monitoraggio del potassio sierico (vedere 4.5).
Pazienti diabetici:
Nei pazienti diabetici trattati con altri agenti antidiabetici orali o insulina, durante il primo mese di trattamento con un ACE inibitore il controllo glicemico deve essere strettamente monitorato (vedere 4.5).
Litio:
L’associazione di litio e ramipril generalmente non è raccomandata (vedere 4.5).
Integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio e sostituti del sale contenenti potassio:
Sebbene negli studi clinici con gli ACE inibitori i livelli di potassio siano rimasti di solito entro i limiti normali, alcuni pazienti alla fine hanno sviluppato iperkaliemia. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono insufficienza renale, diabete mellito e uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (per es. spironolattone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio. In particolar modo in pazienti con ridotta funzionalità renale gli integratori di potassio, i diuretici risparmiatori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono causare un significativo aumento del potassio sierico.
Il ramipril somministrato contemporaneamente ai diuretici risparmiatori di potassio può risolvere una ipokaliemia indotta da diuretici.
Proteinuria:
Si può verificare in particolar modo in pazienti con una compromissione esistente della funzionalità renale o con dosi relativamente alte di ACE inibitori.
Idroclorotiazide:
Funzionalità renale compromessa:
In pazienti con ridotta funzionalità renale, le tiazidi possono causare azotemia. In pazienti con funzionalità renale compromessa, si possono verificare effetti cumulativi del medicinale. Se si sviluppa insufficienza renale progressiva, caratterizzata da un incremento dell’azoto non proteico, è necessaria un’attenta valutazione della terapia, e deve essere tenuta in considerazione l’interruzione della terapia diuretica (vedere paragrafo 4.3).
Funzionalità epatica compromessa:
Le tiazidi devono essere utilizzate con cautela in pazienti con funzionalità renale compromessa o disturbi progressivi della funzionalità epatica, poiché piccole variazioni dell’equilibrio di liquidi ed elettroliti possono portare a coma epatico. (vedere paragrafo 4.3).
Effetti metabolici ed endocrini:
La terapia con tiazidi può ridurre la tolleranza al glucosio. Nel diabete possono essere necessari aggiustamenti della dose di insulina o dei farmaci ipoglicemizzanti orali. Il diabete mellito latente può diventare manifesto durante la terapia con tiazidi.
Alla terapia diuretica con tiazidi sono stati associati aumenti dei livelli di colesterolo e trigliceridi. In alcuni pazienti trattati con diuretici tiazidici si può verificare iperuricemia, o si può sviluppare gotta evidente.
Gotta:
In alcuni pazienti, il trattamento con tiazidi può causare iperuricemia e/o gotta. Comunque, il ramipril può aumentare l’escrezione di acido urico, e ciò attenua l’effetto iperuricemico dell’idroclorotiazide.
Squilibri elettrolitici:
Deve essere eseguita una determinazione periodica degli elettroliti sierici a intervalli appropriati, come per ogni paziente trattato con diuretici.
Le tiazidi, inclusa l’idroclorotiazide, possono causare squilibrio di liquidi ed elettroliti (ipokaliemia, iponatriemia e alcalosi ipocloremica). Segnali di avvertimento dello squilibrio di liquidi ed elettroliti sono secchezza delle fauci, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, irrequietezza, mialgia, o crampi muscolari, fatica muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali come nausea e vomito.
Sebbene si possa sviluppare ipokaliemia durante il trattamento con diuretici tiazidici, l’uso concomitante di ramipril può diminuire l’ipokaliemia indotta da diuretici. Il rischio di ipokaliemia è più probabile nei pazienti con cirrosi epatica, in pazienti che soffrono di diuresi frequente, in pazienti che hanno un’assunzione orale di elettroliti inadeguata e in pazienti trattati contemporaneamente con corticosteroidi o ACTH (vedere 4.5).
Quando fa caldo si può verificare iponatriemia in pazienti edematosi. La carenza di cloro è generalmente lieve e non necessita di trattamento. Il potassio sierico deve essere determinato prima che sia iniziato il trattamento, dopo una settimana di trattamento, e poi misurato a intervalli regolari in seguito. L’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali che possono aumentare il potassio sierico (es. eparina sodica) possono causare un aumento dei livelli di potassio sierico.
In pazienti con lungo intervallo QT idiopatico o causato da un medicinale, sia ipokaliemia che bradicardia sono fattori di rischio che possono causare torsioni di punta. In questi casi il potassio sierico deve essere monitorato a intervalli frequenti.
Le tiazidi possono ridurre l’escrezione di potassio e causare un lieve intermittente aumento dei livelli di calcio sierico, anche in assenza di disturbi noti del metabolismo del calcio. Una spiccata ipercalcemia può essere un indizio di un iperparatiroidismo nascosto. Le tiazidi devono essere interrotte prima che vengano effettuati i test di funzionalità paratiroidea. Le tiazidi hanno dimostrato di aumentare l’escrezione renale di magnesio, che può portare a ipomagnesia.
Neutropenia/Agranulocitosi:
L’associazione a dose fissa di ramipril e idroclorotiazide deve essere interrotta se si scopre o si sospetta neutropenia (neutrofili minori di 1000/mm³).
Test antidoping:
L’idroclorotiazide contenuta in questo medicinale può determinare positività ai test anti-doping.
Altro:
Si possono verificare reazioni di ipersensibilità in pazienti con o senza un’anamnesi di asma allergica o bronchiale.
Sono state segnalate possibilità di un peggioramento o di un’attivazione del lupus eritematoso sistemico. L’associazione a dose fissa di ramipril e idroclorotiazide può essere utilizzata solo dopo una attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio sotto un regolare monitoraggio di parametri clinici e di laboratorio rappresentativi in caso di:
reazione immunitaria alterata o malattia del collagene (es. lupus eritematoso, scleroderma);
terapia sistemica concomitante con medicinali che sopprimono le reazioni immunitarie (es. corticoidi, citostatici, antimetaboliti), allopurinolo, procainamide o litio);
gotta.
Questo medicinale contiene lattosio monoidrato.
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
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Sono state segnalate le seguenti interazioni tra ramipril/idroclorotiazide compresse, altri ACE-inibitori o prodotti che contengono idroclorotiazide.
Ramipril:
Diuretici:
Quando viene aggiunto un diuretico alla terapia di un paziente che assume ramipril, l’effetto antiipertensivo è di solito additivo.
I pazienti che già assumono diuretici, e in particolar modo quelli nei quali la terapia con diuretici è stata istituita recentemente, possono occasionalmente subire una eccessiva riduzione della pressione sanguigna quando viene aggiunto il ramipril. La possibilità di ipotensione sintomatica con il ramipril può essere minimizzata interrompendo il diuretico prima dell’inizio del trattamento con ramipril (vedere paragrafo 4.4).
Antinfiammatori non steroidei (FANS), compreso acido acetilsalicilico < 3 g/die:
La somministrazione cronica di FANS può ridurre l’effetto antiipertensivo di un ACE inibitore. I FANS e gli ACE inibitori esercitano un effetto additivo sull’aumento del potassio sierico e possono portare a un deterioramento della funzionalità renale. Questi effetti sono solitamente reversibili. Raramente, si può verificare insufficienza renale acuta, in particolar modo in pazienti con funzionalità renale compromessa come negli anziani o nelle persone disidratate.
Altri antiipertensivi:
L’uso concomitante di questi medicinali può aumentare l’effetto ipotensivo del ramipril. L’uso concomitante di nitroglicerina e altri nitrati, o altri vasodilatatori, può ridurre ulteriormente la pressione sanguigna.
Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici:
L’uso concomitante di alcuni medicinali anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici con ACE inibitori può portare a una riduzione ulteriore della pressione sanguigna (vedere paragrafo 4.4).
Simpaticomimetici:
I simpaticomimetici possono ridurre l’effetto ipotensivo degli ACE-inibitori; i pazienti devono essere monitorati attentamente.
Antidiabetici:
Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE inibitori e medicinali antidiabetici (insulina, agenti ipoglicemizzanti orali) può causare un aumento dell’effetto di diminuzione del glucosio nel sangue con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno sembrava verificarsi con più probabilità durante le prime settimane di trattamento combinato in pazienti con compromissione renale.
Allopurinolo:
La somministrazione concomitante di ACE inibitori e allopurinolo aumenta il rischio di insufficienza renale e può portare a un aumentato rischio di leucopenia.
Ciclosporina:
La somministrazione concomitante di ACE inibitori e ciclosporina aumenta il rischio di insufficienza renale e iperkaliemia.
Lovastatina:
La somministrazione concomitante di ACE inibitori e lovastatina aumenta il rischio di iperkaliemia.
Procainamide, citostatici o medicinali immunosoppressivi:
La somministrazione concomitante con ACE inibitori può portare a un rischio aumentato di leucopenia.
Emodialisi:
Ramipril/Idroclorotiazide non è indicato in pazienti che richiedono dialisi perché è stata segnalata un’alta incidenza di reazioni anafilattoidi in pazienti dializzati con membrane ad alto flusso e trattati contemporaneamente con ACE inibitori.
Idroclorotiazide:
Amfotericina B (parenterale), carbenoxolone, corticosteroidi, corticotropina (ACTH) o lassativi stimolanti:
L’idroclorotiazide può causare squilibri elettrolitici, specialmente ipokaliemia.
Sali di calcio/vitamina D:
Si può verificare un aumento dei livelli di calcio sierico come risultato di una diminuita escrezione se somministrati contemporaneamente a diuretici tiazidici.
Glucosidi cardiaci:
Aumento del rischio di intossicazione da digitalici insieme a ipokaliemia indotta da tiazidi. Gli effetti e gli effetti indesiderati (potenziamento di effetti cardiotossici) di glucosidi digitalici e agenti antiaritmici può essere potenziato se c’è una preesistente carenza di potassio e/o carenza di magnesio.
Colestiramina e colestipolo:
Questi farmaci possono ridurre o rallentare l’assorbimento di idroclorotiazide. Quindi i diuretici sulfonamidici devono essere assunti almeno un’ora prima o da quattro a sei ore dopo questi farmaci.
Rilassanti muscolari non depolarizzanti (es. derivati del curaro):
L’effetto di questi medicinali può essere aumentato dall’idroclorotiazide.
Medicinali associati a torsioni di punta:
A causa del rischio di ipokaliemia, deve essere prestata attenzione se viene somministrata idroclorotiazide contemporaneamente a medicinali associati a torsioni di punta, per es. alcuni antipsicotici e altri medicinali noti per indurre torsioni di punta.
Sotalolo:
L’ipokaliemia indotta da tiazidi può aumentare il rischio di aritmie indotte da sotalolo.
Ramipril/Idroclorotiazide:
Integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio e sostituti del sale contenenti potassio:
Anche se i livelli di potassio rimanevano di solito entro i limiti normali negli studi clinici con ACE inibitori, alcuni pazienti hanno avuto esperienza di iperkaliemia. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono insufficienza renale, diabete mellito e uso contemporaneo di diuretici risparmiatori di potassio (es. spironolattone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio. I diuretici risparmiatori di potassio, i sostituti del sale contenenti potassio possono portare ad aumenti significativi di potassio sierico, in particolar modo in pazienti con ridotta funzionalità renale gli integratori di potassio.
Il ramipril somministrato contemporaneamente a diuretici risparmiatori di potassio, può portare ad un miglioramento dell’ipokaliemia indotta da diuretici.
Litio: Sono stati segnalati aumenti reversibili delle concentrazioni di litio sierico e tossicità, durante la somministrazione concomitante di litio e ACE inibitori. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare il rischio di tossicità da litio e incrementare la già aumentata tossicità da litio con ACE inibitori. L’uso di ramipril con il litio non è raccomandato, ma se si rende necessaria la combinazione, deve essere effettuato un attento monitoraggio dei livelli di litio sierico (vedere paragrafo 4.4).
Trimetoprim:
La somministrazione concomitante di ACE inibitori e tiazidi con trimetoprim aumentano il rischio di iperkaliemia.
Agenti antidiabetici orali (es. sulfaniluree/biguanidi come la metformina) insulina:
L’idroclorotiazide può probabilmente ridurre l’effetto di questi medicinali e il ramipril può pronunciare l’effetto ipoglicemizzante.
Sodio cloruro:
Riduce l’effetto antiipertensivo della combinazione fissa di ramipril e idroclorotiazide.
Trattamento con alte dosi di salicilati (>3 g/die):
L’idroclorotiazide può potenziare l’effetto tossico sul SNC dei salicilati.
Alcool:
L’associazione a dose fissa di ramipril e idroclorotiazide può potenziare l’effetto dell’alcool. La concomitante assunzione di alcool può peggiorare l’ipotensione ortostatica.
Liquirizia:
La liquirizia può portare ad una perdita di potassio e di magnesio.
Metildopa:
È stata descritta emolisi dovuta alla formazione di anticorpi contro il componente efficace idroclorotiazide.
Ipnotici, stupefacenti, anestetici:
Peggioramento dell’ipotensione (ortostatica) (gli anestesiologi devono essere informati del trattamento con l’associazione a dose fissa di ramipril e idroclorotiazide, vedere anche paragrafo 4.4).
Mezzi di contrasto contenenti iodio:
Aumentato rischio di insufficienza renale acuta, in particolar modo con alte dosi di mezzi di contrasto contenenti iodio.
Gravidanza:
Ramipril/Idroclorotiazide non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza. Quando si programma o viene confermata una gravidanza, deve essere iniziato il prima possibile un trattamento alternativo. Non sono stati condotti studi controllati con ACE inibitori sul genere umano, ma un numero di casi limitati dell’esposizione nel primo trimestre di gravidanza non hanno evidenziato malformazioni.
Ramipril/Idroclorotiazide è controindicato nel secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Ramipril/Idroclorotiazide può causare, quando somministrato a donne in gravidanza morbilità fetale e neonatale. Alcune dozzine di casi sono state segnalate nella letteratura mondiale.
L’esposizione prolungata durante il secondo e il terzo trimestre può indurre tossicità nei feti (diminuita funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e nei neonati (insufficienza renale neonatale, ipotensione e iperkaliemia). In più, l’uso di ACE inibitori (incluso ramipril/idroclorotiazide) è stato associato a un potenziale aumento del rischio di difetti alla nascita.
Quando la gravidanza è certa, gli ACE inibitori devono essere interrotti il prima possibile e deve essere condotto regolarmente un monitoraggio dello sviluppo fetale. Nelle donne che stanno programmando una gravidanza, gli ACE inibitori (incluso ramipril/idroclorotiazide) non devono essere utilizzati. Le donne in età fertile devono essere rese consapevoli dei potenziali rischi e gli ACE inibitori (incluso ramipril/idroclorotiazide) devono essere somministrati solo dopo un attento consiglio e dopo la considerazione dei rischi e dei benefici individuali.
L’idroclorotiazide in caso di prolungata esposizione durante il terzo trimestre di gravidanza può causare ischemia feto-placentare e rischio di ritardo della crescita. In più, casi rari di ipoglicemia, ittero e trombocitopenia nei neonati sono stati segnalati in caso di esposizione vicino al termine. Altri effetti indesiderati osservati negli adulti possono verificarsi anche nei neonati.
L’idroclorotiazide può ridurre sia il volume di plasma, sia il flusso sanguigno uteroplacentare.
Allattamento:
Ramipril/Idroclorotiazide è controindicato nel periodo di allattamento. Sia ramipril, sia idroclorotiazide sono escreti nel latte umano. Nelle madri che allattano le tiazidi sono state associate a una diminuzione o anche a una soppressione dell’allattamento. Si possono verificare ipersensibilità ai derivati sulfonamidici, ipokaliemia e ittero nucleare. A causa della potenziali reazioni avverse gravi nei lattanti da parte di entrambi i farmaci, si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia tenendo conto dell’importanza di questa terapia per la madre.
RAMIPRIL IDROCLOROTIAZIDE EUROGENERICI ha influenza modesta o moderata sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
A causa delle reazioni individuali differenti, la capacità di guidare o usare macchinari o lavorare in sicurezza può essere compromessa. Questo si verifica in particolar modo all’inizio del trattamento, dopo aver aumentato il dosaggio, nel cambiare la preparazione, o durante la concomitante assunzione di etanolo.
I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati in associazione alla terapia con ACE inibitori, ramipril o idroclorotiazide:
Si è verificata ipotensione grave dopo l’inizio o l’aumento della terapia. Ciò si verifica in particolar modo in alcuni gruppi a rischio (vedere paragrafo 4.4). Raramente, insieme a disturbi della coscienza (sincope), si presentano sintomi come capogiri, debolezza generalizzata, offuscamento della vista. Sono stati segnalati casi isolati di tachicardia, palpitazioni, aritmie, angina pectoris, infarto del miocardio, grave ipotensione con shock, attacchi ischemici transitori e emorragia cerebrale, e infarto cerebrale ischemico, per gli ACE inibitori in associazione con ipotensione.
Sono state utilizzate le seguenti terminologie per classificare il verificarsi di effetti indesiderati:
Molto comune (= 1/10)
Comune (= 1/100, <1/10)
Non comune (= 1/1000, <1/100)
Raro (= 1/10.000, <1/1000)
Molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
| Frequenza Classificazione sistemica organica | Comune | Non comune | Raro | Molto raro |
| Patologie cardiache | | | | Angina pectoris, infarto del miocardio, aritmia, palpitazioni, tachicardia. |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | | | Diminuzione dell’emoglobina, ematocrito, leucopenia, trombocitopenia. | Agranulocitosi, pancitopenia, eosinofilia, anemia emolitica in pazienti con G-6-PDH. |
| Patologie del sistema nervoso | Vertigini, fatica, mal di testa, debolezza | Sonnolenza | Irrequietezza, disordini dell’olfatto, disturbi dell’equilibrio, parestesia | Attacchi ischemici transitori, emorragia cerebrale |
| Patologie dell’occhio | | Congiuntivite/ blefarite* | Miopia transitoria, visione offuscata | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Tosse, bronchite | | Dispnea, sinusite, rinite, faringite, glossite, broncospasmo, polmonite interstiziale allergica | Edema angioneurotico con ostruzione fatale delle vie respiratorie 1,edema polmonare causato ad ipersensibilità all’idroclorotiazide |
| Patologie gastrointestinali | Nausea, dolore addominale, vomito, indigestione | Crampi epigastrici, sete, costipazione, diarrea, perdita di appetito | Secchezza delle fauci, disturbi del gusto, infiammazione delle membrane mucose della bocca e della lingua, sialadenite, glossite | Ileo, pancreatite (emorragica) |
| Patologie renali e urinarie | | Proteinuria | Deterioramento della funzionalità renale, aumentato azoto ureico nel sangue (BUN), urea nel sangue, e creatinina sierica, disidratazione | Insufficienza renale (acuta), nefrosi, nefrite interstiziale, oliguria |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo ³ | Reazioni allergiche come eruzione cutanea | Fotosensibilità, prurito, orticaria | Vampate, diaforesi, edema angioneurotico | Eritema multiforme, sindrome di Stevens- Johnson, necrolisi epidermica tossica reazioni cutanee psoriasiformi o pemfigoidi, lupus eritematoso, alopecia*, peggioramento della psoriasi, onicosi |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | | | Crampi muscolari, mialgia, artralgia, debolezza muscolare, artrite | Paresi |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Ipokaliemia, iperuricemia,con aumento dell’urea e della creatinina, iperglicemia, gotta | Iperkaliemia, iponatriemia, ipomagnesiemia , ipercloremia, ipercalcemia | Disturbi dell’equilibrio dei liquidi ed elettrolitico (in particolar modo in pazienti con malattia renale preesistente), ipocloremia, alcalosi metabolica | Trigliceridi elevati, ipercolesterolemia, aumento dell’amilasi, peggioramento del diabete |
| Patologie vascolari | ipotensione | | Malattia tromboembolica, sincope | Attacchi ischemici transitori, ictus, peggioramento della sindrome di Raynaud, disordini alle vene, infiammazioni venose, trombosi, emboli |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | | | Tinnito | Reazioni anafilattiche, edema angioneurotico1 |
| Patologie epatobiliari | | | Aumento degli enzimi epatici e/o della bilirubina | Ittero colestatico/ittero, epatite, ittero 2, colecistite (in caso di preesistente calcolosi biliare), necrosi epatica |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | | Libido diminuita | Impotenza | |
| Disturbi psichiatrici | | Apatia, nervosismo | Ansia, confusione, depressione, disturbi del sonno | |
1 Incidenza aumentata di edema angioneurotico in persone nere, gli ACE inibitori sono stati associati
all’insorgenza di edema angioneurotico compresi viso e tessuto orofaringeo in un gruppo minore di pazienti
² Il monitoraggio medico del paziente è richiesto quando si verificano ittero o enzimi epatici elevati.
³ In caso di gravi reazioni cutanee è necessario contattare il medico immediatamente.
È stato segnalato un insieme di sintomi associato ad uno o più dei seguenti sintomi:
Febbre, vasculite, mialgia, artralgia/artrite test ANA per gli anticorpi antinucleo positivo, aumentata sedimentazione dei globuli rossi (VES), eosinofilia e leucocitosi, eruzione cutanea, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologiche.
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Sintomi di intossicazione:
A seconda dell’entità del sovradosaggio si possono verificare i seguenti sintomi: diuresi ritardata, disturbi elettrolitici, ipotensione grave, stato di coscienza compromesso (incluso coma), convulsioni, paresi, aritmie cardiache, bradicardia, shock circolatorio, insufficienza renale e ileo paralitico.
Trattamento:
Nel caso in cui si verifichi sovradosaggio o intossicazione, il trattamento dipende dal modo e dal tempo di assunzione e dal tipo e dalla gravità dei sintomi. In aggiunta alle misure generali che vengono utilizzate per l’eliminazione delle sostanze (es. lavanda gastrica, sostanze assorbenti e sodio solfato entro 30 minuti dall’assunzione di ramipril/idroclorotiazide), devono essere monitorati i parametri vitali, e se necessario aggiustati nel reparto di rianimazione. Il componente ramipril raramente può essere eliminato dalla dialisi (vedere paragrafo 4.4 Reazioni anafilattoidi nei pazienti in emodialisi)
In caso di ipotensione, prima di tutto deve essere messo in atto un ricambio di liquidi mediante sodio cloruro.
Se la risposta è inadeguata, devono essere somministrate catecolamine per via endovenosa. Può essere preso in considerazione il trattamento con angiotensina II.
In caso di bradicardia refrattaria deve essere istituito il trattamento pacemaker.
Il monitoraggio costante dell’acqua, dell’equilibrio elettrolitico e acido/base, del glucosio nel sangue e delle sostanze nelle urine è essenziale. In caso di ipokaliemia, è necessaria un’integrazione di potassio.
In caso di edema angioneurotico pericoloso per la vita, con coinvolgimento della lingua, della glottide e/o della laringe si raccomandano i seguenti trattamenti di emergenza:
Immediata somministrazione sottocutanea di 0,3-0,5 mg di adrenalina o somministrazione endovenosa lenta di adrenalina mentre si registra l’ECG e si misura la pressione sanguigna.
Glucocorticoidi somministrati endovena o intramuscolo.
Si raccomanda anche di somministrare antiistaminici e antagonisti dei recettori H2 endovena.
In aggiunta all’uso di adrenalina si può considerare la somministrazione di inattivatore C1, se c’è una carenza nota di inattivatore C1.
Categoria farmacoterapeutica: ACE inibitori e diuretici, codice ATC: C 09 BA 05
Ramipril/idroclorotiazide ha un effetto antiipertensivo e un effetto antidiuretico. Ramipril e idroclorotiazide sono utilizzati da soli o in associazione come terapia antiipertensiva. Gli effetti antiipertensivi di entrambe le sostanze si integrano a vicenda. Gli effetti antiipertensivi di entrambe le sostanze sono pressoché additivi, mentre la perdita di potassio causata dall’idroclorotiazide viene ridotta dal ramipril.
Ramipril:
Il ramiprilato, metabolita attivo del profarmaco ramipril, inibisce l’enzima dipeptidilcarbossipeptidasi I (sinonimo: enzima di conversione dell’angiotensina, kininasi II). Questo enzima catalizza nel plasma la conversione tessutale dell’angiotensina I nel vasocostrittore attivo angiotensina II e anche la degradazione del vasodilatatore attivo bradichinina.
La ridotta formazione di angiotensina II e l’inibizione della degradazione della bradichinina portano a vasodilatazione.
Poiché l’angiotensina II stimola anche la liberazione di aldosterone, il ramiprilato causa una riduzione della liberazione di aldosterone. In studi su animali, si è notato un aumento dell’attività della bradichinina, che contribuisce probabilmente agli effetti cardio-protettivi ed endotelio-protettivi. Non è ancora stato chiarito in che misura ciò sia anche responsabile di alcune reazioni avverse (ad es. tosse secca).
L’uso del ramipril causa una riduzione marcata nella resistenza periferica delle arterie. Di solito, non si verificano cambiamenti più gravi del flusso plasmatico renale e della velocità di filtrazione glomerulare. La somministrazione di ramipril a pazienti ipertesi porta a una riduzione della pressione sanguigna sia in posizione eretta sia supina, senza un aumento compensatorio delle pulsazioni. L’effetto antiipertensivo è evidente in 1 o 2 ore dopo la somministrazione di una dose singola nella maggior parte dei pazienti. L’effetto massimo si osserva dopo 3-6 ore dalla assunzione di una dose singola. L’effetto antiipertensivo a seguito di una dose singola si mantiene di solito per almeno 24 ore.
Durante il trattamento continuato con il ramipril, l’effetto antiipertensivo massimo di solito si raggiunge entro 2-4 settimane. È stato dimostrato che l’effetto antiipertensivo si mantiene durante il trattamento a lungo termine di due anni. Una brusca interruzione di ramipril non causa come conseguenza un rapido ed eccessivo aumento della pressione sanguigna.
Idroclorotiazide:
L’idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Inibisce il riassorbimento di sodio e cloro nei tubuli distali.
L’aumentata escrezione renale di questi ioni è accompagnata da un’aumentata escrezione renale di urina (dovuta al legame osmotico di acqua). L’escrezione di potassio e di magnesio è aumentata mentre l’escrezione di acido urico è ridotta. Dosi massicce causano un’ aumentata escrezione di bicarbonato e durante il trattamento a lungo termine riduce l’escrezione di calcio.
I possibili meccanismi di azione possono essere: variazione dell’equilibrio del sodio, riduzione dell’acqua extracellulare e del volume plasmatico, modificazione della resistenza renale vascolare e anche ridotta risposta alla noradrenalina e all’angiotensina II.
L’escrezione di elettroliti e di acqua inizia approssimativamente 2 ore dopo la somministrazione, e si raggiunge il massimo dopo 3-6 ore e si mantiene per 6-12 ore. L’effetto antiipertensivo si dimostra dopo 3-4 giorni e si mantiene fino a una settimana dopo l’interruzione del trattamento.
Nel trattamento a lungo termine, l’effetto di abbassamento della pressione sanguigna si vede anche a dosi più basse rispetto alle dosi necessarie per raggiungere un effetto diuretico. L’effetto di diminuzione della pressione sanguigna è accompagnato da un lieve aumento della frazione filtrata, della resistenza renovascolare e dell’attività della renina nel plasma.
Singole dosi elevate di idroclorotiazide causano una riduzione del volume plasmatico, della velocità di filtrazione glomerulare, del flusso plasmatico renale e della pressione arteriosa media. Durante il trattamento a lungo termine con basse dosi, il volume plasmatico rimane diminuito, mentre la gittata cardiaca e la velocità di filtrazione glomerulare ritornano ai valori di base come prima dell’inizio del trattamento. La pressione sanguigna arteriosa media e la resistenza vascolare sistemica rimangono diminuite.
I diuretici tiazidici possono inibire l’allattamento.
Trattamento combinato con ramipril e idroclorotiazide:
L’attività plasmatica dell’ACE era quasi totalmente inibita da dosi singole di 5 mg di ramipril, quando somministrato da solo o in associazione con 25 mg di idroclorotiazide. Anche la diuresi era la stessa dopo la somministrazione di 25 mg di idroclorotiazide, da sola o in associazione con 5 mg di ramipril. Non era presente interazione farmacodinamica tra i due farmaci nell’inibizione dell’ACE. Nessuna interazione farmacodinamica è stata osservata riguardo al volume di diuresi dopo la somministrazione di dosi multiple. Tuttavia, dopo il quarto giorno di trattamento, il flusso urinario massimo era significativamente più alto con l’associazione che con l’idroclorotiazide da sola.
Questo effetto può rappresentare un vantaggio nell’uso terapeutico.
È stato osservato un incremento medio della natriuresi con l’associazione, quando si paragonava con l’idroclorotiazide da sola. Ciò può contribuire all’effetto additivo antiipertensivo dell’associazione.
Dopo l’associazione di ramipril alla terapia con idroclorotiazide da sola è stata registrata una modesta riduzione dell’escrezione di potassio. L’associazione compensa anche la diminuzione del flusso plasmatico renale visto in monoterapia con idroclorotiazide. Il tasso di filtrazione glomerulare (GFR) non era coinvolto.
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Ramipril
Il ramipril viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. Determinato come radioattività ritrovata nelle urine, che rappresenta solo una delle vie di eliminazione, l’assorbimento del ramipril è almeno del 56%.
L’assunzione concomitante di cibo non influenza l’assorbimento.
Il profarmaco ramipril viene sottoposto a un esteso metabolismo epatico di primo passaggio, che è importante per la formazione (per idrolisi, principalmente nel fegato) del solo metabolita attivo, ramiprilato.
Insieme a questa attivazione a ramiprilato, il ramipril viene glucuronato e trasformato in ramipril dichetopiperazina (estere). A causa di questa attivazione/metabolizzazione del profarmaco, circa il 20% della dose somministrata per os è biodisponibile. A seguito della somministrazione orale di 2,5 mg e 5 mg, la biodisponibilità del ramiprilato è circa il 45% rispetto alla biodisponibilità dopo somministrazione endovena alle stesse dosi di ramipril.
La concentrazione plasmatica massima a seguito della somministrazione orale viene raggiunta in 1 ora.
L’emivita di eliminazione è di circa 1 ora. La concentrazione plasmatica massima di ramiprilato è raggiunta entro 2-4 ore a seguito della somministrazione orale di ramipril.
L’emivita di eliminazione del ramipril è circa 1 ora. Dopo somministrazione endovena, il volume di distribuzione del ramipril è circa 90 litri (1,2 l/kg), e quella del ramiprilato circa 500 litri (6,7 l/kg). Il legame di ramipril e ramiprilato con le proteine è di circa il 73% e 56%, rispettivamente. Gli studi su animali che allattano hanno dimostrato che il ramipril passa nel latte materno.
Le concentrazioni plasmatiche di ramiprilato diminuiscono in modo polifasico. La distribuzione iniziale e le fasi di eliminazione hanno un’emivita di circa 3 ore. È seguito da una fase intermedia con un’emivita di eliminazione di circa 15 ore e da una fase terminale con concentrazioni plasmatiche di ramiprilato molto basse e un’emivita di circa 4-5 giorni. Questa fase terminale è dovuta alla lenta dissociazione di ramiprilato dal legame forte ma saturo all’ACE.
Nonostante la lunga fase terminale, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di ramipril vengono raggiunte circa 4 giorni dopo una singola dose giornaliera di 2,5 mg di ramipril o più. La vera emivita di eliminazione, rilevante per la posologia, è 13-17 ore dopo dosi ripetute.
A seguito della somministrazione orale di 10 mg di ramipril radioattivo, circa il 40% viene escreto nelle feci e circa il 60% nelle urine. A seguito della somministrazione endovenosa di ramipril, circa il 50-60% della dose viene trovato nelle urine (come ramipril e metaboliti), e circa il 50% è apparentemente eliminato attraverso una via non renale. Dopo somministrazione endovenosa di ramiprilato, circa il 70% della sostanza e dei suoi metaboliti vengono ritrovati nelle urine, indicando che circa il 30% dell’escrezione non avviene per via renale. Dopo la somministrazione di 5 mg di ramipril in pazienti con drenaggio del dotto biliare, circa la stessa quantità di ramipril e dei suoi metaboliti sono escreti nelle urine e nella bile durante le prime 24 ore.
Circa l’80-90% dei metaboliti escreti nelle urine e nella bile sono identificati come ramiprilato o metaboliti del ramiprilato. Il ramipril glucuronide e il ramipril dichetopiperaziona rappresentano circa il 10-20% del totale, mentre il ramipril non metabolizzato rappresenta circa il 2%. La cinetica di ramipril e ramiprilato in adulti sani dai 65 ai 76 anni corrispondono alla cinetica di ramipril e ramiprilato in individui giovani sani.
In pazienti con funzionalità renale compromessa, l’escrezione renale del ramiprilato è ridotta. La clearance renale del ramiprilato è correlata in modo proporzionale alla clearance della creatinina. Questo porta a un aumento delle concentrazioni plasmatiche e ritarda l’eliminazione del ramiprilato rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale.
Quando il ramipril viene somministrato ad alte dosi (10 mg), una funzionalità epatica compromessa ritarda l’attivazione di ramipril a ramiprilato portando a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di ramipril.
L’eliminazione del ramiprilato è diminuita.
In adulti sani, in pazienti ipertesi o in pazienti che soffrono di insufficienza cardiaca non c’è accumulo rilevante di ramipril e ramiprilato dopo somministrazione orale di 5 mg una volta al giorno per due settimane.
Idroclorotiazide
Circa il 70% dell’idroclorotiazide viene assorbito dopo somministrazione orale e la biodisponibilità è circa del 70%. Le concentrazioni plasmatiche massime di 70 ng/ml vengono raggiunte in 1,5-4 ore a seguito della somministrazione orale di 12,5 mg di idroclorotiazide. Le concentrazioni plasmatiche massime di 142 ng/ml vengono raggiunte in 2-5 ore a seguito della somministrazione orale di 25 mg di idroclorotiazide. Le concentrazioni plasmatiche massime di 260 ng/ml vengono raggiunte in 2-4 ore a seguito della somministrazione di 50 mg di idroclorotiazide. Circa il 40% dell’idroclorotiazide si lega alle proteine plasmatiche.
L’idroclorotiazide viene quasi completamente escreta (più del 95%) attraverso i reni come sostanza immodificata. A seguito della somministrazione orale di una dose singola, il 50-70% viene escreto in 24 ore.
Il farmaco si ritrova nelle urine già 60 minuti dopo l’assunzione. L’emivita di eliminazione è 5-6 ore.
L’escrezione è diminuita nella compromissione renale e l’emivita è prolungata. La clearance renale di idroclorotiazide è strettamente correlata alla clearance della creatinina. In pazienti con velocità di filtrazione glomerulare minore di 10 mg/min, solo il 10% della dose somministrata veniva ritrovato nelle urine. Studi recenti indicano che l’escrezione è parzialmente non renale (bile).
Non si è notato nessun cambiamento rilevante nella farmacocinetica della cirrosi epatica. Esami sulla farmacocinetica in pazienti con insufficienza cardiaca non sono disponibili.
Ramipril e idroclorotiazide
La somministrazione concomitante di ramipril e idroclorotiazide non influenza la biodisponibilità dei singoli componenti. L’associazione a dose combinazione fissa di 5 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide e la corrispondente associazione libera di 5mg di ramipril e 25 di idroclorotiazide possono essere considerate bioequivalenti.
In studi su animali gli ACE inibitori inducono effetti avversi sullo sviluppo fetale tardivo, che portano a morte fetale e a effetti congeniti, che in particolare coinvolgono il cranio. Sono stati segnalati anche fetotossicità , ritardo della crescita intrauterina e dotto arterioso pervio.
Queste anomalie dello sviluppo si pensa siano dovute all’azione diretta di ACE inibitori sul sistema renina-angiotensina fetale, e parzialmente dovuto all’ischemia risultante dall’ipotensione materna, e diminuisce il flusso sanguigno fetale placentare e ossigeno/nutrienti portati al feto. (vedere 4.6).
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità per dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno.
Amido di mais pregelatinizzato; sodio stearil fumarato; sodio bicarbonato; lattosio monoidrato; croscarmellosa sodica.
Non pertinente.
18 mesi.
Non conservare a temperatura superiore a 30° C.
Blister in OPA-Al-PVC/Al da 14 compresse
Contenitore PP con essiccante e tappo PE da 14 compresse
Nessuna istruzione particolare.
EG S.p.A., Via D. Scarlatti 31- 20124 Milano, Italia
Ramipril Idroclorotiazide Eurogenerici 2,5 mg/12,5 mg cpr, 14 cpr AIC n.038117014
Ramipril Idroclorotiazide Eurogenerici 2,5 mg/12,5 mg cpr, 14 cpr (contenitore PP) AIC n.038117026
Ramipril Idroclorotiazide Eurogenerici 5 mg/25 mg cpr, 14 cpr AIC n.038117038
Ramipril Idroclorotiazide Eurogenerici 5 mg/25 mg cpr, 14 cpr (contenitore PP) AIC n.038117040
01/11/2007
01/11/2007