Pubblicità
Ramipril Idroclorotiazide Pharmeg
Ramipril Idroclorotiazide Pharmeg 2,5 mg + 12,5 mg compresse
Una compressa divisibile contiene
Principi attivi: ramipril 2,5 mg + idroclorotiazide 12,5 mg.
Ramipril Idroclorotiazide Pharmeg 5 mg + 25 mg compresse
Una compressa divisibile contiene:
Principi attivi: ramipril 5 mg + idroclorotiazide 25 mg.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compresse.
Trattamento dell’ipertensione.
Questa associazione a dose fissa è indicata nei pazienti la cui pressione
arteriosa non è adeguatamente controllata con ramipril da solo o
idroclorotiazide da sola.
Pubblicità
Uso orale.
Si raccomanda che Ramipril Idroclorotiazide Pharmeg venga assunto una volta
al giorno alla stessa ora, solitamente al mattino.
Ramipril Idroclorotiazide Pharmeg può essere assunto prima, durante o dopo
i pasti, perché l’assunzione di cibo non modifica la sua biodisponibilità
(vedere paragrafo 5.2).
Ramipril Idroclorotiazide Pharmeg deve essere deglutito con un liquido e
non deve essere masticato o sbriciolato.
Adulti
La dose deve essere individualizzata in accordo con il profilo del paziente
(vedere paragrafo 4.4) ed il controllo della pressione arteriosa.
La somministrazione della associazione fissa di ramipril e idroclorotiazide è
solitamente raccomandata dopo titolazione del dosaggio con uno dei componenti
singoli.
Ramipril Idroclorotiazide Pharmeg deve essere iniziato al più basso
dosaggio disponibile. Se necessario, la dose può essere aumentata
progressivamente per raggiungere il valore di pressione arteriosa richiesto; le
dosi massime consentite sono 10 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide al
giorno.
Popolazioni particolari
Pazienti trattati con diuretici
Si raccomanda cautela nei pazienti già in trattamento con diuretici, poiché
si può verificare ipotensione dopo l’inizio del trattamento. Si deve prendere in
considerazione la riduzione della dose o la sospensione del diuretico prima di
iniziare il trattamento con Ramipril Idroclorotiazide Pharmeg.
Pazienti con funzionalità renale compromessa
Ramipril Idroclorotiazide Pharmeg è controindicato in pazienti con grave
insufficienza renale a causa della presenza di idroclorotiazide (clearance della
creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.3).
Pazienti con insufficienza renale possono richiedere dosi ridotte di RAMIPRIL
E IDROCLOROTIAZIDE PHARMEG. Pazienti con clearance della creatinina fra 30 e 60
ml/min devono essere trattati solo con la dose più bassa della associazione
fissa di ramipril e idroclorotiazide dopo somministrazione di ramipril da solo.
Le dosi massime consentite sono 5 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide al
giorno.
Pazienti con ridotta funzionalità epatica
Nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata, il trattamento
con Ramipril Idroclorotiazide Pharmeg deve essere iniziato solo sotto stretto
controllo medico e le dosi giornaliere massime consentite sono 2,5 mg di
ramipril e 12,5 mg di idroclorotiazide.
Ramipril Idroclorotiazide Pharmeg è controindicato nei pazienti con grave
insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3).
Pazienti anziani
La dose iniziale deve essere la più bassa e la successiva titolazione deve
essere più graduale a causa della maggiore probabilità di effetti indesiderati
in particolare in pazienti molto anziani o debilitati.
Pazienti pediatrici
Non è raccomandato l’uso di Ramipril Idroclorotiazide Pharmeg in bambini e
adolescenti sotto i 18 anni di età in mancanza di dati sufficienti di sicurezza
ed efficacia.
• Ipersensibilità al principio attivo, ad altri ACE inibitori
(inibitori dell’Enzima di Conversione dell’Angiotensina), ad
idroclorotiazide, ad altri diuretici tiazidici, alle sulfonamidi o ad uno
qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1).
• Riscontro anamnestico di angioedema (ereditario, idiopatico o
pregresso angioedema con ACE inibitori o AIIRA)
• Trattamenti extracorporei che portano il sangue a contatto con
superfici caricate negativamente (vedere paragrafo 4.5).
• Stenosi bilaterale significativa dell’arteria renale o stenosi
unilaterale in pazienti con rene unico funzionante.
• Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
• Allattamento (vedere paragrafo 4.6).
• Grave insufficienza renale con clearance della creatinina inferiore a
30 ml/min in pazienti non in trattamento dialitico.
• Alterazioni degli elettroliti clinicamente rilevanti che potrebbero
peggiorare in seguito al trattamento con Ramipril Idroclorotiazide Pharmeg
(vedere paragrafo 4.4).
• Grave insufficienza epatica, encefalopatia epatica.
Popolazioni particolari
Gravidanza
La terapia con ACE inibitori, come ramipril, o con Antagonisti del Recettore
dell’Angiotensina II (AIIRA) non deve essere iniziata durante la gravidanza.
Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a
trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per
l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento
della terapia con un ACE inibitore/AIIRA. Quando viene diagnosticata una
gravidanza, il trattamento con ACE inibitori /AIIRA deve essere interrotto
immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa
(vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
Pazienti particolarmente a rischio di ipotensione
Pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone
I pazienti con iperattivazione del sistema renina-angiotensina-aldostrone
possono incorrere in un notevole calo acuto della pressione arteriosa e nel
deterioramento della funzione renale dovuto all’ACE inibizione, specialmente
quando l’ACE inibitore o un diuretico in associazione sono somministrati per la
prima volta o al primo incremento della dose. Deve essere prevista
un’attivazione rilevante del sistema renina-angiotensina-aldosterone ed è
necessaria una supervisione medica che includa il monitoraggio della pressione
per esempio in:
• pazienti con ipertensione grave;
• pazienti con insufficienza cardiaca congestizia scompensata;
• pazienti con ostacolo emodinamicamente rilevante all’afflusso o al
deflusso ventricolare sinistro (ad es. stenosi valvolare aortica o mitralica);
• pazienti con stenosi unilaterale dell’arteria renale con secondo rene
funzionante;
• pazienti in cui vi è o si può sviluppare deplezione di fluidi o di
Sali (inclusi i pazienti in trattamento con i diuretici);
• pazienti con cirrosi epatica e/o ascite;
• durante interventi chirurgici importanti o durante anestesia con
farmaci che causano ipotensione.
In genere si raccomanda di correggere la disidratazione, l’ipovolemia o la
deplezione di sali prima di iniziare il trattamento (tuttavia nei pazienti con
insufficienza cardiaca tale azione correttiva deve essere attentamente valutata
contro il rischio di un sovraccarico).
Chirurgia
Se possibile, si raccomanda di interrompere il trattamento con inibitori
dell’enzima di conversione dell’angiotensina come ramipril un giorno prima
dell’intervento chirurgico.
Pazienti a rischio di ischemica cardiaca o cerebrale in caso di
ipotensione acuta
La fase iniziale del trattamento richiede un’attenta supervisione medica.
Iperaldosteronismo primario
L’associazione ramipril e idroclorotiazide non rappresenta un trattamento di
scelta dell’iperaldosteronismo primario. Se l’associazione ramipril e
idroclorotiazide viene usata in un paziente con iperaldosteronismo primario, è
necessario il monitoraggio attento dei livelli plasmatici di potassio.
Pazienti anziani
Vedere paragrafo 4.2.
Pazienti con patologia epatica
Le alterazioni degli elettroliti dovute alla terapia con diuretici inclusa
idroclorotiazide possono causare encefalopatia epatica in pazienti con patologia
epatica.
Monitoraggio della funzione renale
La funzione renale deve essere valutata prima e durante il trattamento e la
dose deve essere aggiustata in particolare nelle prime settimane di trattamento.
In pazienti con insufficienza renale è richiesto un monitoraggio particolarmente
attento (vedere paragrafo 4.2). C’è il rischio di un danneggiamento della
funzione renale, in particolare in pazienti con insufficienza cardiaca
congestizia o dopo trapianto di rene.
Compromissione della funzione renale
In pazienti con patologia renale, le tiazidi possono precipitare l’uremia. In
pazienti con funzionalità renale compromessa si possono sviluppare effetti
cumulativi del principio attivo. Se si evidenzia una progressiva compromissione
della funzionalità renale, come indicato da un aumento dell’azotemia, è
necessaria un’attenta rivalutazione della terapia, e si deve prendere in
considerazione la sospensione della terapia diuretica (vedere paragrafo 4.3).
Sbilancio elettrolitico
Come per qualsiasi paziente in terapia con diuretici, si deve effettuare un
monitoraggio periodico degli elettroliti sierici ad intervalli appropriati. Le
tiazidi, inclusa idroclorotiazide, possono causare sbilanciamento dei fluidi o
degli elettroliti (ipokaliemia, iponatremia e alcalosi ipocloremica).
Benché con l’uso di diuretici tiazidici si possa sviluppare ipokaliemia, la
terapia concomitante con ramipril può ridurre l’ipokaliemia indotta da
diuretici. Il rischio di ipokaliemia è maggiore in pazienti con cirrosi epatica,
in pazienti con diuresi rapida, in pazienti che ricevono un inadeguato
supplemento di elettroliti in terapia e in pazienti in terapia concomitante con
corticosteroidi o ACTH (vedere paragrafo 4.5).
La prima valutazione dei livelli di potassio plasmatico deve essere
effettuata nella prima settimana dopo l’inizio del trattamento. Se vengono
evidenziati bassi livelli di potassio, ne è richiesta la correzione.
Si può verificare iponatremia da diluizione. La riduzione dei livelli di
sodio inizialmente può essere asintomatica, e pertanto è essenziale un
monitoraggio regolare. Il monitoraggio deve essere più frequente in pazienti
anziani e cirrotici. �ˆ stato visto che le tiazidi aumentano l’escrezione
urinaria di magnesio, che può determinare ipomagnesemia.
Iperkaliemia
Iperkaliemia è stata osservata in alcuni pazienti trattati con ACE inibitori
incluso Ramipril Idroclorotiazide Pharmeg. I pazienti a rischio di sviluppare
iperkaliemia includono i soggetti con insufficienza renale, di età > 70 anni,
con diabete mellito non controllato o quelli che utilizzano sali di potassio,
diuretici risparmiatori di potassio o altri principi attivi che fanno aumentare
il livello plasmatico del potassio o condizioni quali disidratazione, scompenso
cardiaco acuto, acidosi metabolica.
Se l’uso di una delle sopraccitate sostanze è ritenuto necessario è
raccomandato un regolare monitoraggio del potassio sierico (vedere paragrafo
4.5).
Encefalopatia epatica
In pazienti con patologie epatiche, alterazioni degli elettroliti dovuti a
terapia con diuretici inclusa idroclorotiazide possono causare encefalopatia
epatica. In caso di insorgenza di encefalopatia epatica, il trattamento deve
essere interrotto immediatamente.
Ipercalcemia
Idroclorotiazide stimola il riassorbimento renale del calcio e può causare
ipercalcemia. Può interferire con i test per la funzionalità paratiroidea.
Angioedema
Sono stati segnalati casi di angioedema in pazienti in trattamento con ACE
inibitori incluso il ramipril (vedere paragrafo 4.8).
In caso di angioedema, Ramipril Idroclorotiazide Pharmeg deve essere
interrotto.
Deve essere prontamente istituito un trattamento di emergenza. I pazienti
devono essere tenuti sotto osservazione per almeno 12-24 ore e dimessi solo dopo
la completa risoluzione della sintomatologia. Nei pazienti in terapia con ACE
inibitori, incluso Ramipril Idroclorotiazide Pharmeg, è stato riportato
angioedema intestinale (vedere paragrafo 4.8). Questi pazienti hanno presentato
dolore addominale (con o senza nausea o vomito).
Reazioni anafilattiche durante terapie desensibilizzanti
La probabilità e la gravità di reazioni anafilattiche o anafilattoidi in
seguito a contatto con veleno di insetti o altri allergeni sono aumentate
durante la terapia con ACE inibitori. Prima della desensibilizzazione deve
essere presa in considerazione una temporanea sospensione di RAMIPRIL E
IDROCLOROTIAZIDE PHARMEG.
Neutropenia/agranulocitosi
Sono state osservate raramente neutropenia/agranulocitosi, ed è stata inoltre
riportata depressione del midollo osseo.
Si raccomanda di monitorare il numero dei globuli rossi per permettere
l’individuazione di una possibile leucopenia.
Si consiglia un monitoraggio più frequente nella fase iniziale del
trattamento e in pazienti con compromessa funzionalità renale, nei pazienti con
concomitanti patologie del collagene (ad es. lupus eritematoso o sclerodermia) e
in quelli con farmaci che possono causare alterazioni del quadro ematico (vedere
paragrafi 4.5 e 4.8).
Differenze etniche
Gli ACE inibitori causano una maggiore incidenza di angioedema nei pazienti
neri rispetto a quelli non neri.
Come gli altri ACE inibitori, ramipril può essere meno efficace
nell’abbassare la pressione nelle popolazioni nere rispetto a quelle non nere,
probabilmente a causa di una maggiore prevalenza nelle popolazioni nere di
ipertensione con basso livello di renina.
Atleti
Idroclorotiazide può determinare positività ai test anti-doping.
Effetti metabolici ed endocrini
La terapia con tiazidi può compromettere la tolleranza al glucosio. In
pazienti diabetici può essere richiesto un aggiustamento del dosaggio di
insulina o dei farmaci ipoglicemizzanti orali. Un diabete mellito latente può
divenire manifesto durante la terapia con tiazidi.
Aumenti dei livelli di colesterolo e trigliceridi sono stati associati alla
terapia con diuretici tiazidici. In alcuni pazienti in terapia con tiazidi si
può verificare iperuricemia o si può manifestare una gotta conclamata.
Tosse
Con l’uso degli ACE inibitori è stata riportata tosse. Tipicamente, la tosse
è non produttiva, persistente e si risolve con l’interruzione della terapia. La
tosse da ACE inibitori deve essere considerata nella diagnosi differenziale
della tosse.
Altri
Si possono verificare reazioni di sensibilizzazione in pazienti con o senza
pregressa allergia o asma bronchiale. �ˆ stata segnalata la possibilità di
esacerbazione del lupus eritematoso sistemico.
Links sponsorizzati
Associazioni controindicate
Trattamenti extracorporei che portano a contatto il sangue con superfici con
carica negativa quali dialisi od emofiltrazione con membrane ad alto flusso (ad
esempio membrane poliacrilonitriliche) oppure aferesi delle lipoproteine a bassa
densità per mezzo di destrano solfato sono controindicati a causa dell’aumento
del rischio di gravi reazioni anafilattoidi (vedere paragrafo 4.3). Se è
richiesto questo tipo di trattamento, deve essere considerato l’uso di membrane
per dialisi differenti o una classe di antipertensivi differente.
Precauzioni per l’uso
Sali di potassio, eparina, diuretici risparmiatori di potassio e altri
principi attivi che aumentano i livelli del potassio nel sangue (inclusi gli
antagonisti dell’Angiotensina II, trimetoprim, tacrolimus,ciclosporina): può
verificarsi iperkaliemia, quindi è richiesto un monitoraggio attento dei livelli
sierici del potassio.
Farmaci antipertensivi (ad es. diuretici) ed altri farmaci a potenziale
effetto antipertensivo (ad es. nitrati, antidepressivi triciclici, anestetici,
assunzione di alcool, baclofene, alfuzosina, doxazosina ,prazosina, tamsulosina,
terazosina): si deve prevedere un possibile potenziamento del rischio di
ipotensione (vedere paragrafo 4.2 per i diuretici).
Vasopressori simpaticomimetici ed altre sostanze (adrenalina) che possono
ridurre l’effetto antipertensivo di ramipril: si raccomanda il monitoraggio
della pressione arteriosa.
Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide,
citostatici e altri farmaci che possono alterare il quadro ematico:
aumentato rischio di reazioni ematologiche (vedere paragrafo 4.4).
Sali di litio: l’escrezione di litio può essere ridotta dagli ACE
inibitori e quindi la tossicità del litio può essere aumentata. I livelli
sierici di litio devono essere controllati. L’uso concomitante di diuretici
tiazidici può aumentare il rischio di tossicità del litio e potenziare il
rischio già incrementato della tossicità del litio con gli ACE inibitori.
L’associazione di ramipril e idroclorotiazide con litio non è pertanto
raccomandata.
Antidiabetici inclusa insulina: possono verificarsi reazioni
ipoglicemiche. L’idroclorotiazide può attenuare gli effetti dei medicinali
antidiabetici. Pertanto nella fase iniziale della co-somministrazione si
raccomanda un controllo della glicemia particolarmente stretto.
Farmaci antinfiammatori non steroidei ed acido acetilsalicilico:
quando gli ACE inibitori sono somministrati simultaneamente con farmaci
anti-infiammatori non steroidei (per es. inibitori selettivi della Cox2, acido
acetilsalicilico a partire da 325 mg/die e FANS non selettivi) si può verificare
un’attenuazione dell’effetto antipertensivo.
L’uso concomitante di ACE inibitori e FANS può portare ad un aumentato
rischio di peggioramento della funzione renale che comprende possibile
insufficienza renale acuta e aumento dei livelli del potassio sierico,
specialmente in pazienti con pre-esistente compromessa funzione renale. La
combinazione deve essere somministrata con cautela specialmente negli anziani. I
pazienti devono essere adeguatamente idratati e deve essere preso in
considerazione il monitoraggio della funzione renale all’inizio della terapia
concomitante..
Anticoagulanti orali: l’effetto degli anticoagulanti orali può essere
diminuito dall’uso concomitante di idroclorotiazide.
Corticosteroidi, ACTH, amfotericina B, carbenoxolone, elevate quantità di
liquerizia, lassativi (in caso di uso prolungato) e altre sostanze con
effetto kaliuretico o che diminuiscono il potassio plasmatico: aumentato
rischio di ipokaliemia.
Preparati a base di digitale, sostanze attive note per prolungare
l’intervallo QT e antiaritmici: la loro tossicità proaritmica può essere
aumentata o i loro effetti antiaritmici in presenza di alterazioni degli
elettroliti (es. ipokaliemia, ipomagnesemia).
Metildopa: possibile emolisi.
Colestiramina e altri scambiatori ionici somministrati per via enterica:
ridotto assorbimento di idroclorotiazide. I diuretici sulfonamidici devono
essere presi almeno 1 ora prima o 4-6 ore dopo questi medicinali.
Miorilassanti di tipo curarico: possibile intensificazione e
prolungamento degli effetti rilassanti muscolari.
Sali di calcio e prodotti medicinali che aumentano i livelli plasmatici di
calcio: si può prevedere un aumento della concentrazione sierica di calcio
in caso di somministrazione concomitante di idroclorotiazide; pertanto si
richiede uno stretto monitoraggio del calcio sierico.
Carbamazepina: rischio di iponatremia dovuto agli effetti additivi con
idroclorotiazide.
Mezzi di contrasto iodati: in caso di disidratazione indotta da
diuretici inclusa idroclorotiazide, vi è il rischio di insufficienza renale
acuta, in particolare con l’uso di dosi importanti mezzi di contrasto iodati.
Penicillina: idroclorotiazide è escreta nel tubulo distale, e riduce
l’escrezione di penicillina.
Chinino: idroclorotiazide riduce l’escrezione di chinino.
L’uso di Ramipril Idroclorotiazide Pharmeg non è raccomandato durante
il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4) ed è controindicato
durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo
4.3).
L’evidenza epidemiologica relativa al rischio di teratogenicità a seguito
dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non
ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento
del rischio.
Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a
trattamenti antipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per
l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento
della terapia con un ACE inibitore.
Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori
deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una
terapia alternativa.
�ˆ noto che nella donna l’esposizione ad ACE inibitori/Antagonisti del
Recettore dell’Angiotensina II (AIIRA) durante il secondo ed il terzo trimestre
induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo
nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale,
ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3 “Dati preclinici di
sicurezza”).
Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE inibitore dal secondo
trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della
funzionalità renale e del cranio.
I neonati le cui madri abbiano assunto ACE inibitori devono essere
attentamente osservati per quanto riguarda ipotensione, oliguria e iperkaliemia
(vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Idroclorotiazide, in caso di esposizione prolungata durante il terzo
trimestre di gravidanza, può causare ischemia feto-placentare e il rischio di un
ritardo della crescita. Inoltre, in caso di esposizione vicino al termine sono
stati riportati rari casi di ipoglicemia e trombocitopenia nei neonati.
Idroclorotiazide può ridurre il volume plasmatico e il flusso sanguigno
uteroplacentare.
Ramipril Idroclorotiazide Pharmeg è controindicato durante l’allattamento.
Ramipril e idroclorotiazide sono escreti nel latte materno in quantità tali
che gli effetti sul bambino allattato sono probabili se dosi terapeutiche di
ramipril e idroclorotiazide vengono somministrate a donne che allattano.
Sono disponibili informazioni insufficienti riguardanti l’uso del ramipril
durante l’allattamento, ed è da preferire ad un trattamento alternativo con
comprovato profilo di sicurezza per l’allattamento, specialmente del neonato o
del prematuro.
Idroclorotiazide è escreta nel latte umano. L’assunzione di tiazidi durante
l’allattamento in madri che allattano è stata associata con una diminuzione o
anche soppressione della lattazione.
Si possono verificare ipersensibilità alle sostanze attive derivate dalla
sulfonamide, ipokaliemia e ittero nucleare. A causa della possibilità di
reazioni serie da entrambe le sostanze attive in bambini allattati, si deve
decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia, considerando
l’importanza della terapia per la madre.
Alcuni effetti indesiderati (per es. alcuni sintomi del calo pressorio
quali capogiri) possono interferire con la capacità di concentrazione e di
reazione del paziente e perciò rappresentano un rischio in situazioni in cui
queste capacità siano particolarmente importanti (per es. manovra di
macchinari o guida di veicoli).
Questo può verificarsi in modo particolare all’inizio del trattamento o
quando si sta sostituendo un’altra terapia. Dopo la prima dose o incremento di
dose non è consigliabile guidare o usare macchinari per diverse ore.
Il profilo di sicurezza dell’associazione ramipril e idroclorotiazide
include reazioni avverse che si verificano nel contesto dell’ipotensione e/o
deplezione di fluidi dovuta alla diuresi aumentata. Il principio attivo
ramipril può indurre tosse secca persistente, mentre il principio attivo
idroclorotiazide può portare ad un peggioramento del metabolismo di
glucosio, lipidi e acido urico. I due principi attivi hanno effetti opposti
sul potassio plasmatico. Reazioni avverse gravi comprendono angioedema o
reazioni anafilattiche, danno epatico o renale, pancreatiti, reazioni
cutanee gravi e neutropenia/agranulocitosi.
La frequenza degli effetti indesiderati è definita utilizzando la seguente
conversione:
Molto comuni (≥1/10); comuni (≥1/100 , <1/10); non comuni (≥1/1.000 , <
1/100); rari (≥1/10.000, < 1/1.000); molto rari (<1/10.000); non nota (la
frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno dei gruppi di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati
in ordine decrescente di gravità.
| Classificazione per sistemi e organi |
Comuni |
Non comuni |
Molto rari |
Non nota |
| Patologie cardiache |
|
Ischemica miocardica quale angina
pectoris, tachicardia, aritmia, palpitazioni, edema periferico |
|
|
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
|
Diminuzione del numero dei globuli bianchi, diminuzione del
numero dei globuli rossi, diminuzione della concentrazione di
emoglobina, anemia emolitica diminuzione del numero delle piastrine |
|
Depressione del midollo osseo, neutropenia con agranulocitosi,
pancitopenia, eosinofilia, emoconcentrazione nel contesto della
deplezione di fluidi |
| Patologie del sistema nervoso |
Cefalea, capogiri |
Vertigini, parestesia, tremore, disordini dell’equilibrio, sensazione di
bruciore disgeusia, augeusia |
|
Ischemica cerebrale quale ictus ischemico e attacco ischemico
transitorio, alterazioni delle capacità psicomotorie, parosmia |
| Patologie dell’occhio |
|
Disturbi della vista inclusa
visione offuscata, congiuntivite |
|
Xantopsia, lacrimazione diminuita dovuta a idroclorotiazide |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto |
|
Tinnito |
|
Danni all’udito |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Tosse secca
non produttiva, bronchite |
Sinusite, dispnea congestione nasale |
|
Broncospasmo
incluso aggravamento dell’asma. Alveolite allergica, edema polmonare non
cardiogeno dovuto ad idroclorotiazide |
| Patologie gastrointestinali |
|
Infiammazione
gastrointestinale disturbi della digestione, disturbi addominali,
dispepsia, gastrite, nausea, stipsi. Gengivite dovuta a idroclorotiazide |
Vomito, stomatite aftosa, glossite, diarrea, dolore nella parte alta
dell’addome, secchezza delle fauci. |
Pancreatite (con gli ACE inibitori sono stati riportati molto
eccezionalmente casi ad esito fatale), aumento degli enzimi pancreatici,
epatici, angioedema del piccolo intestino. Scialoadenite dovuta a
idroclorotiazide |
| Patologie renali e urinarie |
|
Danno renale inclusa
insufficienza renale acuta, aumento della produzione di urine, aumento
dell’azotemia, aumento della creatininemia |
|
Peggioramento di proteinuria preesistente. Nefrite interstiziale
dovuta a idroclorotiazide |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
|
Angioedema: in casi veramente eccezionali, l’ostruzione delle vie aeree
dovuta all’angioedema può avere esito fatale; dermatite psoriasiforme
iperidrosi, rash in particolare maculopapulare prurito, alopecia |
|
Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson,
eritema multiforme, pemfigo, aggravamento della psoriasi, dermatite
esfoliativa, reazioni di fotosensibilizzazione, onicolisi esantema o
enantema pemfigoide o lichenoide, orticaria. Lupus eritematoso sistemico
dovuto a idroclorotiazide |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
|
Mialgia |
|
Artralgia. Spasmi muscolari.
Debolezza muscolare, rigidità muscoloscheletrica, tetania dovuta a
idroclorotiazide |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Inadeguato controllo
del diabete mellito, diminuita tolleranza al glucosio, aumento della
glicemia, aumento dell’uricemia, aggravamento della gotta, aumento del
colesterolo e/o trigliceridi nel sangue dovuti a idroclorotiazide |
Anoressia, diminuzione dell’appetito. Diminuzione della kaliemia, sete
dovuti a idroclorotiazide |
Aumento della kaliemia dovuta a ramipril |
Diminuzione della
sodiemia. Glicosuria, alcalosi metabolica, ipocloremia, ipomagnesemia,
ipercalcemia, disidratazione dovuta a idroclorotiazide |
| Patologie vascolari |
|
Ipotensione, ipotensione
ortostatica, sincope, vampate |
|
Trombosi nel contesto di una grave deplezione di fluidi, stenosi
vascolare, ipoperfusione, fenomeno di Raynaud, vasculite |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Affaticamento, astenia |
Dolore al petto, piressia |
|
|
| Disturbi del sistema immunitario |
|
|
|
Reazioni anafilattiche o anafilattoidi a
ramipril oppure reazioni anafilattiche a idroclorotiazide, aumento degli
anticorpi antinucleo |
| Patologie epatobiliari |
|
Epatite colestatica o
citolitica (l’esito fatale è stato molto eccezionale). Aumento degli
enzimi epatici e/o della bilirubina coniugata. Calcoli della colecisti
dovuti a idroclorotiazide |
|
Insufficienza epatica acuta, Ittero colestatico, danno
epatocellulare |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
|
Impotenza erettile transitoria |
|
Diminuzione della libido, ginecomastia |
| Disturbi
psichiatrici |
|
Umore depresso, apatia, ansietà, nervosismo, disturbi del sonno
inclusa sonnolenza |
|
Stato confusionale. Irrequietezza, disturbi dell’attenzione |
Links sponsorizzati
I sintomi associati al sovradosaggio di ACE inibitori possono includere
vasodilatazione periferica eccessiva (con marcata ipotensione, shock),
bradicardia, alterazione degli elettroliti, scompenso renale, aritmia
cardiaca, alterazioni della coscienza incluso coma, convulsioni cerebrali,
paresi, e ileo paralitico.
In pazienti predisposti (ad esempio iperplasia prostatica) il sovradosaggio
di idroclorotiazide può indurre ritenzione urinaria acuta.
I pazienti devono essere attentamente monitorati e il trattamento deve essere
sintomatico e di supporto. Le principali misure suggerite includono
detossificazione (lavaggio gastrico, somministrazione di adsorbenti) e misure
per ripristinare la stabilità emodinamica, inclusa la somministrazione di
agonisti alfa 1 adrenergici o angiotensina II (angiotensinamide). Ramiprilato,
il metabolita attivo di ramipril, è scarsamente rimosso dalla circolazione
generale con l’emodialisi.
Categoria farmacoterapeutica: ramipril e diuretici; codice A.T.C.:
C09BA05
Meccanismo d’azione
Ramipril
Il ramiprilato, metabolita attivo del profarmaco ramipril, inibisce l’enzima
dipeptidilcarbossipeptidasi I (sinonimi: enzima di conversione della
angiotensina; chinasi II). Questo enzima, a livello plasmatico e tissutale,
determina la conversione della angiotensina I nella sostanza ad attività
vasocostrittrice angiotensina II, e la degradazione del vasodilatatore
bradichinina. La ridotta formazione di angiotensina II e l’inibizione della
degradazione della bradichinina portano a vasodilatazione.
Poiché l’angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, il
ramiprilato causa una riduzione nella secrezione dell’aldosterone. La risposta
media agli ACE inibitori dei pazienti neri (Afro-Caraibici) ipertesi (di solito
questa popolazione di ipertesi ha un basso livello di renina) è più bassa
rispetto a quella dei pazienti non neri.
Idroclorotiazide
L’idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo dell’effetto
antipertensivo dei diuretici tiazidici non è completamente noto.
L’idroclorotiazide inibisce il riassorbimento di sodio e cloro nel tubulo
distale. L’aumentata escrezione renale di questi ioni è accompagnata da un
aumento della produzione di urina (dovuta al legame osmotico di acqua).
L’escrezione di potassio e magnesio è aumentata, l’escrezione di acido urico è
diminuita. Possibili meccanismi dell’azione antipertensiva di idroclorotiazide
potrebbero essere: la modifica del bilancio del sodio, la riduzione dell’acqua
extracellulare e del volume plasmatico, la modifica delle resistenza vascolari
renali come pure una ridotta risposta a noradrenalina e angiotensina II.
Effetti farmacodinamici.
Ramipril
La somministrazione di ramipril determina una marcata riduzione delle
resistenza arteriose periferiche. Generalmente non subiscono notevoli modifiche
né il flusso plasmatico renale, né l’indice di filtrazione glomerulare. La
somministrazione di ramipril a pazienti ipertesi provoca riduzione della
pressione arteriosa sia in posizione eretta sia in posizione supina, senza
aumento compensatorio della frequenza cardiaca.
Dopo una singola dose orale, nella maggior parte dei pazienti l’azione
antipertensiva si manifesta dopo1-2 ore dall’assunzione, raggiunge il massimo
effetto dopo 3-6 ore e si protrae per almeno 24 ore.
L’effetto antipertensivo massimo del trattamento continuo con ramipril si
ottiene generalmente dopo 3-4 settimane.
�ˆ stato dimostrato che l’effetto antipertensivo si mantiene per terapie
protratte fino a 2 anni.
L’interruzione brusca della terapia non provoca un aumento rapido di rimbalzo
della pressione arteriosa.
Idroclorotiazide
Con idroclorotiazide, l’inizio della diuresi avviene in 2 ore, e il picco
dell’effetto si verifica in circa 4 ore, mentre l’azione perdura per circa 6 -
12 ore.
L’inizio dell’effetto antipertensivo si verifica dopo 3-4 giorni e può durare
fino a una settimana dopo l’interruzione della terapia.
L’effetto di diminuzione della pressione arteriosa è accompagnato da un lieve
aumento della frazione di filtrazione, delle resistenze vascolari renali e
dell’attività retinica plasmatica.
Somministrazione concomitante di ramipril-idroclorotiazide
Negli studi clinici, l’associazione ha portato una maggior riduzione della
pressione arteriosa rispetto a ciascuno dei due prodotti somministrato da solo.
Presumibilmente attraverso il blocco del sistema
renina-angiotensina-aldosterone, la co-somministrazione di ramipril con
idroclorotiazide tende a compensare la perdita di potassio associata con questi
diuretici. L’associazione di un ACE-inibitore con un diuretico tiazidico produce
un effetto sinergico e diminuisce anche il rischio di ipokaliemia provocato dal
diuretico da solo.
Links sponsorizzati
Farmacocinetica e Metabolismo
Ramipril
Assorbimento
Dopo somministrazione orale ramipril è rapidamente assorbito nel tratto
gastrointestinale; il picco della concentrazione plasmatica di ramipril viene
raggiunto entro un’ora. Sulla base del recupero urinario, l’assorbimento è pari
ad almeno il 56% e non è influenzato in modo significativo dalla presenza di
cibo nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità del metabolita attivo
ramiprilato, dopo somministrazione orale di 2,5 mg e 5 mg di ramipril, è del
45%.
Le concentrazioni plasmatiche di picco del ramiprilato, unico metabolita
attivo di ramipril, vengono raggiunte 2-4 ore dopo l’assunzione di ramipril. Le
concentrazioni plasmatiche del ramiprilato allo stato stazionario dopo
somministrazione una volta al giorno delle consuete dosi giornaliere di ramipril
vengono raggiunte entro il quarto giorno di trattamento circa.
Distribuzione
Il legame di ramipril con le proteine sieriche è di circa il 73% e quello del
ramiprilato è di circa il 56%.
Metabolismo
Ramipril è quasi completamente metabolizzato a ramiprilato ed a estere della
dichetopiperazina, a forma acida di dichetopiperazina e a glucuronidi del
ramipril e del ramiprilato.
Eliminazione
L’escrezione dei metaboliti è principalmente per via renale. Le
concentrazioni plasmatiche del ramiprilato diminuiscono in maniera polifasica. A
causa del suo potente e saturabile legame dell’ACE e della lenta dissociazione
dall’enzima, il ramiprilato mostra una fase terminale di eliminazione prolungata
a concentrazioni plasmatiche molto basse.
Dopo somministrazione di dosi multiple giornaliere di ramipril, l’emivita
effettiva delle concentrazioni del ramiprilato è stata di 13-17 ore per le dosi
da 5-10 mg e più lunga per le dosi più basse da 1,25-2,5 mg. Questa differenza è
legata alla capacità saturabile dell’enzima di legare il ramiprilato. Una
singola dose orale di ramipril ha prodotto un livello non rilevabile di ramipril
e del relativo metabolita nel latte materno. Tuttavia l’effetto della
somministrazione di dosi multiple non è noto.
Pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2)
L’escrezione renale di ramiprilato è ridotta nei pazienti con insufficienza
renale e la clearance renale del ramiprilato è proporzionale alla clearance
della creatinina. Ciò determina concentrazioni plasmatiche elevate di
ramiprilato che si riducono più lentamente rispetto a quanto avviene nei
pazienti con una normale funzione renale.
Pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.2)
In pazienti con funzione epatica alterata, la metabolizzazione del ramipril a
ramiprilato è ritardata, a causa della diminuzione dell’attività delle esterasi
epatiche; in questi pazienti i livelli plasmatici del ramipril risultano
aumentati. Le concentrazioni di picco del ramiprilato in questi pazienti,
tuttavia, non sono differenti da quelle osservate nei soggetti con funzione
epatica normale.
Idroclorotiazide
Assorbimento
Dopo la somministrazione orale circa il 70% di idroclorotiazide è assorbito
dal tratto gastrointestinale.
Il picco delle concentrazioni plasmatichee di idroclorotiazide è raggiunto
entro 1,5-5 ore.
Distribuzione
Il legame di idroclorotiazide alle proteine plasmatiche è del 40%.
Metabolismo
Idroclorotiazide ha un metabolismo epatico trascurabile.
Eliminazione
Idroclorotiazide è eliminata quasi completamente (>95%) in forma immodificata
per via renale: fra il 50 e il 70% di una singola dose orale è eliminato entro
24 ore. L’emivita di eliminazione è 5-6 ore.
Pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2)
L’escrezione renale di idroclorotiazide è ridotta nei pazienti con
insufficienza renale e la clearance renale di idroclorotiazide è proporzionale
alla clearance della creatinina. Ciò determina concentrazioni plasmatiche
elevate di idroclorotiazide che si riducono più lentamente rispetto ai pazienti
con una normale funzione renale.
Pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.2)
In pazienti con cirrosi epatica la farmacocinetica di idroclorotiazide non è
modificata significativamente. La farmacocinetica di idroclorotiazide non è
stata studiata in pazienti con scompenso cardiaco.
Ramipril e idroclorotiazide
La somministrazione concomitante di ramipril e idroclorotiazide non modifica
la loro biodisponibilità.
Il prodotto di associazione può essere considerato bioequivalente ai prodotti
contenenti i componenti singoli.
Nei ratti e nei topi l’associazione di ramipril e idroclorotiazide non ha
prodotto tossicità acuta fino a 10.000 mg/kg. Studi di somministrazione di
dosi ripetute condotti in ratti e scimmie hanno rivelato solo alterazioni
nel bilancio degli elettroliti.
Non sono stati condotti studi di mutagenicità e carcinogenicità con
l’associazione poiché gli studi con i componenti singoli non hanno mostrato
rischi.
Studi sulla riproduzione in ratti e conigli hanno mostrato che l’associazione
è leggermente più tossica di ciascuno dei singoli componenti ma nessuno studio
ha mostrato un effetto teratogeno dell’associazione.
Ipromellosa, amido pregelatinizzato, cellulosa microcristallina, sodio
stearilfumarato.
Non sono note.
24 mesi.
Conservare a temperatura non superiore a 25°C.
Blister termoformati di alluminio/PVC.
Ramipril Idroclorotiazide Pharmeg 2,5 mg + 12,5 mg compresse: 14 compresse
divisibili in blister
Ramipril Idroclorotiazide Pharmeg 5 mg + 25 mg compresse: 14 compresse
divisibili in blister
Nessuna istruzione particolare.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono
essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
PHARMEG Srl - Via dei Giardini,34 - 85033 Episcopia (PZ)
Ramipril Idroclorotiazide Pharmeg 2,5 mg + 12,5 compresse - 14
compresse divisibili
AIC n. 038364016
Ramipril Idroclorotiazide Pharmeg 5 mg + 25 mg compresse - 14 compresse
divisibili
AIC n. 038364028
Data prima autorizzazione: 26/06/2009
26/06/2009