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RAMIPRIL IDROCLOROTIAZIDE TEVA
Ramipril/Idroclorotiazide 2,5/12,5 mg compresse:
ciascuna compressa contiene 2,5 mg di ramipril e 12,5 mg di idroclorotiazide.
Ramipril/Idroclorotiazide 5/25 mg compresse:
ciascuna compressa contiene 5 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide.
Eccipienti:
Ramipril/Idroclorotiazide 2,5/12,5 mg compresse:
lattosio monoidrato 25 mg/compressa
Ramipril/Idroclorotiazide 5/25 mg compresse:
lattosio monoidrato 50 mg/compressa
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa.
Ramipril/Idroclorotiazide 2,5/12,5 mg compresse::
compressa bianca, modificata a forma di capsula. Incisa con una linea su entrambe le facce; una faccia reca incise le cifre “2,5” e “12,5” una su ciascun lato della linea.
La compressa può essere divisa in due parti uguali.
Ramipril/Idroclorotiazide 5/25 mg compresse::
compressa bianca, modificata a forma di capsula. Incisa con una linea su entrambe le facce; una faccia reca incise le cifre “5” e “25” una su ciascun lato della linea.
La compressa può essere divisa in due parti uguali.
Trattamento dell’ipertensione essenziale. Ramipril/Idroclorotiazide in associazione a dose fissa è indicato nei pazienti la cui pressione arteriosa non risulta adeguatamente controllata dalla somministrazione di ramipril o di idroclorotiazide in monoterapia.
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Adulti:
Si consiglia la somministrazione dell’associazione a dose fissa Ramipril/Idroclorotiazide solo dopo la titolazione delle dosi dei singoli componenti. È possibile aumentare la dose a intervalli di almeno 3 settimane. La dose iniziale consigliata è di 2,5 mg di ramipril e di 12,5 mg di idroclorotiazide. La dose di mantenimento consigliata può essere di 2,5 mg di ramipril e 12,5 mg di idroclorotiazide o di 5 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide. La dose massima giornaliera consigliata è di 5 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide.
Pazienti anziani e pazienti con funzionalità renale compromessa:
Nei pazienti anziani e nei pazienti con clearance della creatinina fra 30 e 60 ml/min le dosi dei singoli componenti ramipril e idroclorotiazide si devono titolare con particolare attenzione prima di somministrare Ramipril/Idroclorotiazide.
Se un trattamento diuretico antecedente ha giovato al paziente, è possibile che si manifesti ipotensione sintomatica in seguito alla somministrazione della dose iniziale del prodotto, in particolare nei pazienti con deplezione di sodio (iponatriemia) e/o ipovolemia, a causa del precedente trattamento diuretico. Interrompere quest’ultimo 2 o 3 giorni prima di iniziare il trattamento con Ramipril/Idroclorotiazide; nei pazienti in cui è impossibile interrompere la somministrazione di un diuretico, si deve iniziare il trattamento con ramipril 2,5 mg.
La dose di Ramipril/Idroclorotiazide deve essere il più possibile ridotta. La dose massima giornaliera è 5 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide.
Ramipril/Idroclorotiazide è controindicato per i pazienti che presentano funzionalità renale gravemente compromessa (clearance della creatinina <30 ml/min/1,73 m² di superficie corporea; vedere il paragrafo 4.3).
Compromissione della funzione epatica:
Nei pazienti che presentano una compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata è necessario titolare la dose di ramipril prima di passare a Ramipril/Idroclorotiazide.
Si sconsiglia l’uso di Ramipril/Idroclorotiazide nei pazienti che presentano funzionalità epatica gravemente compromessa e/o colestasi (vedere il paragrafo 4.3).
Bambini e adolescenti (di età inferiore a 18 anni):
La sicurezza e l’efficacia di Ramipril/Idroclorotiazide nei bambini e negli adolescenti (di età inferiore a 18 anni) non è stata accertata, per cui se ne sconsiglia l’uso.
Somministrazione:
Assumere Ramipril/Idroclorotiazide come singola dose giornaliera, al mattino con un’adeguata quantità di liquidi. Le compresse si possono assumere indipendentemente dall’assunzione di cibo.
Ipersensibilità a ramipril, altri ACE inibitori, tiazidi, altri derivati sulfonamidici o a uno degli eccipienti.
Anamnesi di angioedema associato a precedente terapia con ACE inibitori.
Angioedema ereditario o idiopatico.
Funzionalità renale gravemente compromessa (clearance della creatinina <30 ml/min/1,73 m² di superficie corporea) o anuria.
Funzionalità epatica gravemente compromessa e/o colestasi.
Secondo o terzo trimestre di gravidanza; allattamento (vedere il paragrafo 4.6).
Ramipril:
Ipotensione sintomatica:
È stata raramente osservata ipotensione sintomatica nei pazienti affetti da ipertensione non complicata. In pazienti ipertesi trattati con ramipril, è più probabile che si verifichi ipotensione se il paziente ha subito una deplezione di volume (ad esempio in seguito a terapia diuretica, restrizione salina nella dieta, dialisi, diarrea o vomito) o è affetto da grave ipertensione renina-dipendente (vedere i paragrafi 4.5 e 4.8 ).
Per i pazienti maggiormente a rischio di ipotensione sintomatica è opportuno effettuare un attento monitoraggio della fase iniziale della terapia e della regolazione della dose. Simili considerazioni si riferiscono anche a pazienti affetti da cardiopatie ischemiche o malattie cerebrovascolari in cui una diminuzione eccessiva della pressione arteriosa potrebbe causare l’insorgenza di infarto miocardico o di un accidente cerebrovascolare.
In caso di ipotensione, porre il paziente in posizione supina e, se necessario, praticare un’infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Una risposta ipotensiva transitoria non rappresenta una controindicazione all’impiego di ulteriori dosi che possono essere solitamente somministrate senza difficoltà una volta che la pressione arteriosa sia aumentata dopo espansione della volemia.
Pazienti affetti da insufficienza cardiaca:
È stata osservata ipotensione sintomatica nei pazienti con insufficienza cardiaca accompagnata o meno da insufficienza renale. Ciò può verificarsi con maggior probabilità nei pazienti che hanno gradi più severi di insufficienza cardiaca, come risulta dall’uso di dosi elevate di diuretici dell’ansa, iponatriemia o alterata funzionalità renale.
In alcuni pazienti con pressione arteriosa normale o bassa affetti da insufficienza cardiaca, il trattamento con ramipril può causare un ulteriore abbassamento della pressione sistemica. L’effetto può essere previsto, e di solito non è necessario interrompere la terapia. Se l’ipotensione diventa sintomatica, è necessario ridurre il dosaggio o interrompere il trattamento.
Nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca, è necessario monitorare la funzionalità renale.
Stenosi dell’aorta e della valvola mitralica /cardiomiopatia ipertrofica:
Come avviene con altri ACE inibitori, il ramipril deve essere somministrato con cautela nei pazienti con stenosi della valvola mitralica e ostruzione dell’ efflusso del ventricolo sinistro, come ad esempio stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica. Nei casi con rilevanza emodinamica si sconsiglia la somministrazione dell’associazione a dose fissa di ramipril e idroclorotiazide.
Iperaldosteronismo primario (Sindrome di Conn):
L’uso dell’associazione a dose fissa di ramipril e idroclorotiazide non è raccomandato, dal momento che i pazienti affetti da iperaldosteronismo primario non rispondono ad agenti antiipertensivi la cui azione inibisce il sistema renina-angiotensina.
Compromissione della funzionalità renale:
Ramipril/Idroclorotiazide deve essere usato con cautela nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Quando si somministra Ramipril/Idroclorotiazide a pazienti con funzionalità renale compromessa, si consiglia di effettuare il monitoraggio periodico dei livelli sierici di potassio, creatinina e acido urico.
Vedere paragrafo 4.2. In pazienti affetti da insufficienza cardiaca, l’ipotensione che si verifica dopo l’inizio del trattamento con ACE inibitori può condurre a un ulteriore deterioramento della funzionalità renale. In questo caso è stata segnalata insufficienza renale acuta, generalmente reversibile.
In alcuni pazienti con stenosi arteriosa renale bilaterale o con stenosi dell’arteria di un rene solitario, che sono stati trattati con ACE inibitori, sono stati riscontrati aumenti dei livelli di uremia e di creatinina nel siero, che scompaiono solitamente con l’interruzione della terapia. Ciò è particolarmente probabile in pazienti che presentano insufficienza renale. Se è presente anche ipertensione renovascolare vi è un rischio maggiore di grave ipotensione e insufficienza renale. Per questi pazienti il trattamento dovrà essere iniziato sotto stretto controllo medico con dosi ridotte e accurata titolazione della dose. Poiché il trattamento con diuretici può essere un fattore che contribuisce a quanto summenzionato, è opportuno interrompere tale trattamento e monitorare la funzionalità renale durante le prime settimane di terapia con ramipril.
Alcuni pazienti ipertesi senza alcuna apparente patologia renovascolare pre-esistente hanno sviluppato un aumento dei livelli di urea ematica e di creatinina nel siero, solitamente limitato e transitorio, in particolare quando il trattamento con ramipril è stato associato a un diuretico. È più probabile che ciò accada in pazienti con compromissione renale preesistente. Può essere necessario ridurre e/o interrompere il dosaggio del diuretico e/o di ramipril.
Anziani:
Si consiglia di valutare la funzionalità renale all’inizio del trattamento con ACE inibitori negli anziani, alcuni dei quali possono essere molto sensibili agli ACE inibitori.
Pazienti che hanno subito un trapianto renale:
Poiché non vi sono esperienze con il ramipril per i pazienti sottoposti a recente intervento di trapianto renale, la somministrazione a questi pazienti è sconsigliata.
Ipersensibilità/Angioedema:
In rari casi è stato segnalato angioedema al viso, estremità, labbra, lingua, glottide e/o laringe in pazienti trattati con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, ramipril compreso. Ciò può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi è necessario interrompere immediatamente la terapia con ramipril e istituire un appropriato trattamento e monitoraggio del paziente per poter garantire la regressione completa dei sintomi prima della dimissione. Anche nei casi in cui è presente solo gonfiore della lingua, senza stress respiratorio, i pazienti potrebbero richiedere osservazione prolungata poiché il trattamento con antiistaminici e corticosteroidi potrebbe non essere sufficiente.
Molto raramente sono stati segnalati casi con esiti fatali dovuti ad angioedema associato con edema laringeo o edema della lingua.
I pazienti che presentano coinvolgimento di lingua, glottide o laringe, possono andare incontro a ostruzione delle vie aeree, in particolare i pazienti con una storia clinica di interventi chirurgici alle vie aeree. In tali casi deve essere prontamente somministrata la terapia di emergenza (vedere il paragrafo 4.9). Ciò può comprendere la somministrazione di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Il paziente deve restare sotto stretto controllo medico finché non si sia verificata una completa e durevole regressione dei sintomi.
I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato a terapia con ACE inibitori sono maggiormente a rischio di sviluppare angioedema durante il trattamento con ACE inibitori (vedere paragrafo 4.3).
Casi di angioedema intestinale sono stati segnalati in pazienti trattati con ACE inibitori. Questi pazienti presentavano dolore addominale (con o senza nausea o vomito); alcuni non avevano un’anamnesi precedente di angioedema facciale e i livelli di C1-esterasi erano normali. L’angioedema è stata diagnosticato mediante procedure quali TAC o ecografia addominale, o durante un intervento chirurgico, e i sintomi si sono risolti dopo l’interruzione del trattamento con ACE inibitore. L’angioedema intestinale dovrebbe essere compreso nella diagnosi differenziale dei pazienti trattati con ACE inibitori che riferiscono dolori addominali.
Reazioni anafilattoidi in pazienti emodializzati:
Sono state riscontrate reazioni anafilattoidi in pazienti dializzati con membrane ad alto flusso (p. es. an 69) e trattati in concomitanza con un ace inibitore. In tali pazienti si deve considerare l’opportunità di usare un diverso tipo di membrana per dialisi o una diversa classe di antiipertensivi.
Reazioni anafilattoidi durante aferesi di lipoproteine a bassa densità (LDL):
Di rado i pazienti che assumono ACE inibitori durante l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato hanno sviluppato reazioni anafilattoidi tali da risultare in pericolo di vita. Tali reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente la terapia con ACE inibitori prima di ogni seduta di aferesi.
Desensibilizzazione:
Alcuni pazienti trattati con ACE inibitori durante trattamento di desensibilizzazione (per esempio al veleno di imenotteri) sono andati incontro a reazioni anafilattoidi prolungate. Negli stessi pazienti, è stato possibile evitare tali reazioni quando la terapia con ACE inibitori è stata temporaneamente interrotta, ma sono ricomparse in seguito a una nuova, involontaria somministrazione di tali farmaci.
Insufficienza epatica:
Raramente gli ACE inibitori sono stati associati a una sindrome che inizia con ittero colestatico o epatite e progredisce fino a necrosi epatica fulminante e (talvolta) decesso. L'esatto meccanismo di tale sindrome non è noto. I pazienti trattati con ramipril che sviluppino ittero o un marcato aumento degli enzimi epatici devono sospendere il trattamento con ramipril ed essere sottoposti a un controllo medico adeguato.
Neutropenia/Agranulocitosi:
In pazienti trattati con ACE inibitori si sono riscontrate neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. In pazienti con normale funzionalità renale senza altri fattori complicanti, la neutropenia si verifica raramente. La neutropenia e l’agranulocitosi si risolvono in seguito a sospensione del trattamento con ACE inibitori. Il ramipril deve essere usato con estrema cautela in pazienti con collagenopatia vascolare, in terapia immunosoppressiva, in trattamento con allopurinolo o procainamide o che presentino un insieme di questi fattori complicanti, in particolare se affetti da una preesistente compromissione della funzionalità renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato serie infezioni che, in alcuni casi, non hanno risposto alla terapia intensiva con antibiotici. Si consiglia di effettuare il monitoraggio periodico dei globuli bianchi in tutti i pazienti e con maggior frequenza in quelli a rischio. I pazienti devono essere istruiti a riferire ogni segno di infezione.
Razza:
Nei pazienti di razza nera è stato osservato un aumento maggiore del tasso di angioedema dovuto agli ACE inibitori rispetto ai soggetti di altre razze.
Come avviene con altri ACE inibitori, il ramipril sembra essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nelle persone di razza nera rispetto a quelle non di razza nera, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di una condizione di bassa renina nella popolazione di razza nera ipertesa.
Tosse:
È stato segnalato l’insorgere di tosse in seguito all’uso degli ACE inibitori. Si tratta tipicamente di una tosse non produttiva, persistente, che si risolve con la sospensione della terapia. La tosse indotta da ACE inibitori deve essere considerata nell’ambito della diagnosi differenziale della tosse.
Intervento chirurgico/Anestesia:
Nei pazienti che devono essere sottoposti a un intervento chirurgico importante o durante l’anestesia con agenti che inducono ipotensione, il ramipril può bloccare la formazione di angiotensina II prodotta dalla liberazione compensativa di renina. L’ipotensione verificatasi a causa di tale meccanismo può essere corretta mediante espansione della volemia.
Iperkaliemia:
In alcuni pazienti trattati con ACE inibitori, ramipril compreso, si sono riscontrati aumenti dei livelli sierici di potassio. I pazienti a rischio di sviluppo di iperkaliemia sono quelli affetti da insufficienza renale, diabete mellito o che usano in concomitanza diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio oppure i pazienti che assumono altri farmaci associati ad aumenti dei livelli sierici di potassio (ad es. eparina). Se l’uso concomitante dei farmaci suddetti fosse ritenuto opportuno, si raccomanda il monitoraggio regolare del potassio sierico (vedere paragrafo 4.5).
Pazienti diabetici:
In pazienti diabetici trattati con antidiabetici orali o insulina, la glicemia deve essere tenuta sotto stretto controllo nel primo mese di trattamento con un ACE inibitore (vedere il paragrafo 4.5).
Litio:
Il trattamento concomitante con litio e ramipril è generalmente sconsigliato (vedere il paragrafo 4.5).
Integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o surrogati del sale contenenti potassio:
Sebbene nel corso di studi clinici con ACE inibitori il potassio sierico solitamente rimanesse entro valori normali, in alcuni pazienti si è manifestata iperkaliemia. Fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono insufficienza renale, diabete mellito e uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (per esempio, spironolattone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o surrogati del sale contenenti potassio. L’uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o surrogati del sale contenenti potassio, in particolare in pazienti con compromissione della funzionalità renale, può portare a notevole incremento dei livelli di potassio nel siero.
Se il ramipril viene somministrato con un diuretico non risparmiatore di potassio, i livelli di ipokaliemia indotta da diuretici talora migliorano.
Idroclorotiazide:
Compromissione della funzionalità renale:
In pazienti con insufficienza renale, le tiazidi possono scatenare azotemia. In pazienti con funzionalità renale compromessa si possono verificare effetti cumulativi dei farmaci. Se si sviluppa insufficienza renale progressiva, caratterizzata da un aumento dei livelli di azoto non proteico, è necessaria un’attenta valutazione della terapia, e deve essere presa in considerazione un’interruzione del trattamento con i diuretici (vedere il paragrafo 4.3).
Funzionalità epatica ridotta:
Le tiazidi devono essere usate con cautela in pazienti con disfunzione epatica o epatopatia progressiva, poiché lievi fluttuazioni dell’equilibrio di liquidi ed elettroliti possono indurre coma epatico (vedere il paragrafo 4.3).
Effetti metabolici ed endocrini:
La terapia con tiazidi può ridurre la tolleranza al glucosio. Nei diabetici può essere necessaria la regolazione del dosaggio dell’insulina o degli agenti ipoglicemizzanti orali. Durante il trattamento con tiazidi, il diabete mellito latente può evolversi in diabete manifesto.
Un incremento delle concentrazioni di colesterolo e trigliceridi è stato associato alla terapia con diuretici tiazidici. In alcuni pazienti trattati con diuretici tiazidici si può verificare iperuricemia, o si può sviluppare gotta manifesta.
Gotta:
La terapia con tiazidi può provocare iperuricemia e/o gotta in certi pazienti. Tuttavia, ramipril può aumentare l’escrezione di acido urico, attenuando in tal modo l’effetto iperuricemico dell’idroclorotiazide.
Squilibri elettrolitici:
Come avviene per tutti i pazienti trattati con diuretici, deve essere effettuata periodicamente la determinazione degli elettroliti sierici a intervalli appropriati.
Le tiazidi, inclusa l’idroclorotiazide, possono causare squilibrio dei liquidi e degli elettroliti (ipokaliemia, iponatriemia e alcalosi ipocloremica). Segni indicatori dello squilibrio di fluidi ed elettroliti sono secchezza delle fauci, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, irrequietezza, mialgia o crampi, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali come ad esempio nausea e vomito.
Sebbene l’ipokaliemia si possa sviluppare in seguito all’uso di diuretici tiazidici, l’uso concomitante di ramipril può determinare la diminuzione di ipokaliemia indotta da diuretici. La possibilità di insorgenza di ipokaliemia è maggiore per i pazienti affetti da cirrosi epatica, i pazienti che manifestano rapida diuresi, i pazienti che assumono dosi orali inadeguate di elettroliti e i pazienti trattati in concomitanza con corticosteroidi o ormone adrenocorticotropo (ACTH) (vedere il paragrafo 4.5).
Durante la stagione calda, nei pazienti edematosi si può verificare iponatriemia. La carenza di cloruro è generalmente lieve e non necessita di un trattamento.
Le tiazidi possono ridurre l’escrezione urinaria di calcio e causare un lieve intermittente aumento dei livelli sierici di calcio anche in assenza di disturbi noti del metabolismo del calcio. L’ipercalcemia marcata può essere un segno di iperparatiroidismo latente. La somministrazione di tiazidi deve essere interrotta prima di effettuare i test di funzionalità paratiroidea. È stato dimostrato che le tiazidi aumentano l’escrezione renale di magnesio; ciò può provocare ipomagnesiemia.
Neutropenia/Agranulocitosi:
La somministrazione dell’associazione a dose fissa di ramipril e idroclorotiazide deve essere interrotta in caso di neutropenia accertata o sospetta (neutrofili inferiori a 1000/mm³).
Test anti-doping:
L’idroclorotiazide presente in questo farmaco può produrre esito positivo dei test anti-doping.
Altri:
Si possono manifestare reazioni di ipersensibilità in pazienti con o senza anamnesi clinica di asma bronchiale o allergico. È stata segnalata la possibilità di attivazione o esacerbazione di lupus eritematoso sistemico.
Avvertenze sugli eccipienti:
Questo farmaco contiene lattosio monoidrato.
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere il farmaco.
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Sono state segnalate le seguenti interazioni tra compresse di ramipril/idroclorotiazide, altri ACE-inibitori o prodotti che contengono idroclorotiazide.
Ramipril:
Diuretici:
Se viene aggiunto un diuretico al trattamento di un paziente che sta assumendo ramipril, l’effetto antiipertensivo è generalmente additivo.
I pazienti che stanno già assumendo diuretici, e in particolare quelli per i quali la terapia con diuretici è stata istituita recentemente, possono avvertire in qualche caso un eccessivo calo della pressione arteriosa in seguito all’aggiunta di ramipril. La possibilità di insorgenza di ipotensione sintomatica con ramipril può essere ridotta al minimo interrompendo l’assunzione del diuretico prima di iniziare il trattamento con ramipril (vedere il paragrafo 4.4).
Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) incluso acido acetilsalicilico >3 g/die:
La somministrazione cronica di FANS può ridurre gli effetti antiipertensivi degli ACE-inibitori. I FANS e gli ACE inibitori esercitano un effetto additivo sull’aumento dei livelli sierici di potassio e possono determinare un peggioramento della funzionalità renale. Tali effetti sono di solito reversibili. Raramente può verificarsi un’insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con compromissione della funzione renale come gli anziani o i soggetti disidratati.
Altri farmaci antiipertensivi:
L’impiego concomitante di questi farmaci può aumentare gli effetti ipotensivi di ramipril. L’impiego concomitante di nitroglicerina e altri nitrati o altri vasodilatatori può ulteriormente ridurre la pressione arteriosa.
Antidepressivi triciclici/Antipsicotici/Anestetici:
L’impiego concomitante di alcuni anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici con gli ACE inibitori può determinare un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa (vedere paragrafo 4.4).
Simpaticomimetici:
I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti ipotensivi degli ACE inibitori; i pazienti devono essere attentamente monitorati.
Antidiabetici:
Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE inibitori e di antidiabetici (insuline, ipoglicemizzanti orali) possa aumentare l’effetto ipoglicemizzante con conseguente rischio di ipoglicemia. Questo effetto si verifica con maggiore probabilità nelle prime settimane di terapia combinata e nei pazienti con compromissione renale.
Nitrati, acido acetilsalicilico, trombolitici e/o beta-bloccanti:
Il ramipril può essere assunto in concomitanza con acido acetilsalicilico (a dosi cardiologiche), trombolitici, beta-bloccanti e/o nitrati.
Allopurinolo:
La somministrazione concomitante di ACE inibitori e di allopurinolo aumenta il rischio di insufficienza renale e può condurre ad un aumento del rischio di leucopenia.
Ciclosporina:
L’uso concomitante di ACE inibitori e ciclosporina aumenta il rischio di insufficienza renale e iperkaliemia.
Lovastatina:
L’uso concomitante di ACE inibitori e di lovastatina aumenta il rischio di iperkaliemia.
Procainamide, farmaci citostatici o immunosoppressori:
La somministrazione concomitante di ACE inibitori può aumentare il rischio di leucopenia.
Emodialisi:
L’uso di Ramipril/Idroclorotiazide non è indicato per i pazienti che devono essere dializzati, poiché è stata segnalata un’elevata incidenza di reazioni anafilattoidi in pazienti dializzati con membrane a flusso elevato e trattati in concomitanza con un ACE inibitore. È necessario evitare tale combinazione.
Idroclorotiazide:
Amfotericina B (parenterale), carbenoxolone, corticosteroidi, corticotropina (ACTH) o lassativi stimolanti:
L’idroclorotiazide può causare squilibri elettrolitici, in particolare ipokaliemia.
Sali di calcio:
In seguito alla somministrazione di diuretici tiazidici si può verificare un aumento dei livelli di calcio dovuto a escrezione ridotta.
Glicosidi cardiaci:
Aumento del rischio di intossicazione da digitale accompagnato da ipokaliemia indotta da tiazidi.
Aumento del rischio di aritmie indotte dalla digitale associata a ipokaliemia o ipomagnesiemia indotte da tiazidi.
Colestiramina e colestipolo:
Possono diminuire o rallentare l’assorbimento di idroclorotiazide. Pertanto, i diuretici sulfonamidici devono essere assunti almeno 1 ora prima, o 4-6 ore dopo l’assunzione della resina.
Miorilassanti non depolarizzanti (per esempio, tubocurarina cloruro):
L’effetto di questi farmaci può essere intensificato da idroclorotiazide.
Farmaci associati a torsioni di punta - tachicardia:
A causa del rischio di ipokaliemia, è opportuno usare cautela nella somministrazione di idroclorotiazide in concomitanza con farmaci associati a torsioni di punta, per esempio alcuni antipsicotici e altri farmaci che notoriamente inducono torsioni di punta.
Sotalolo:
L’ipokaliemia indotta da tiazidi può aumentare il rischio di aritmie indotte da sotalolo.
Ramipril/Idroclorotiazide:
Integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o surrogati del sale contenenti potassio:
Sebbene nel corso di studi clinici con ACE inibitori il potassio sierico solitamente rimanesse entro valori normali, in alcuni pazienti si è manifestata iperkaliemia. Fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono insufficienza renale, diabete mellito e uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (per esempio, spironolattone, triamterene o amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio. L’uso di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, in particolare in pazienti con compromissione della funzionalità renale, può portare a notevole incremento dei livelli di potassio nel siero.
Se il ramipril viene somministrato con un diuretico non risparmiatore di potassio, l’ipokaliemia indotta da diuretici può migliorare.
Litio:
Sono stati segnalati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio ed episodi di tossicità durante la somministrazione concomitante di litio e di ACE inibitori. L’impiego concomitante di diuretici tiazidici può aumentare il rischio di tossicità indotta da litio e incrementare ulteriormente il rischio già aumentato di effetti tossici indotti da litio associato all’uso di ACE inibitori. L’impiego di ramipril in associazione con il litio non è raccomandato, tuttavia, se l’associazione è necessaria, occorre eseguire un accurato monitoraggio dei livelli sierici di litio (vedere il paragrafo 4.4).
Trimetoprim:
L’impiego concomitante di ACE inibitori e tiazidi con trimetoprim aumenta il rischio di iperkaliemia.
Antidiabetici orali (es. sulfaniluree,/biguanidi come ad esempio metformina) e insulina:
l’idroclorotiazide può ridurre i loro effetti, mentre il ramipril può potenziarne l’effetto.
Sodio cloruro:
Riduce l’effetto antiipertensivo della combinazione a dose fissa di ramipril e idroclorotiazide.
Trattamento con salicilati a dosaggio elevato (>3g/die):
L’idroclorotiazide può potenziare l’effetto tossico dei salicilati sul SNC.
Alcool:
Ramipril/Idroclorotiazide può potenziare gli effetti ipotensivi dell’alcool. L’assunzione concomitante di alcool può aumentare il rischio di ipotensione ortostatica.
Gravidanza:
L’impiego di Ramipril/Idroclorotiazide nel primo trimestre di gravidanza è sconsigliato. Se si intende entrare in gravidanza o in caso di gravidanza accertata, il passaggio a un trattamento alternativo deve essere iniziato il più presto possibile. Non sono stati svolti studi controllati con ACE inibitori negli esseri umani durante la gravidanza, ma in un numero limitato di casi di esposizione durante il primo trimestre non sono comparse malformazioni.
Ramipril/Idroclorotiazide è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere il paragrafo 4.3 ). L’esposizione prolungata durante il secondo e terzo trimestre può indurre tossicità nel feto (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardata ossificazione del cranio) e nel neonato (insufficienza renale neonatale, ipotensione, iperkaliemia).
In caso di prolungata esposizione durante il terzo trimestre di gravidanza, l’idroclorotiazide può causare ischemia fetale/placentare e rischio di ritardo della crescita. Inoltre, sono stati segnalati rari casi di ipoglicemia, ittero e trombocitopenia nei neonati in seguito a esposizione in prossimità del parto. Altri effetti indesiderati osservati negli adulti possono verificarsi anche nei neonati.
L’idroclorotiazide può ridurre il volume del plasma oltre al flusso ematico uteroplacentare.
Qualora si sia verificata un’esposizione a Ramipril/Idroclorotiazide a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si consiglia di eseguire un controllo ecografico dei reni e del cranio.
Allattamento:
Ramipril/Idroclorotiazide è controindicato durante il periodo dell’allattamento. Sia il ramipril sia l’idroclorotiazide sono escreti nel latte umano. Le tiazidi assunte durante il periodo dell’allattamento sono state associate a una ridotta produzione di latte o persino alla sua soppressione. Si può verificare ipersensibilità a farmaci sulfonamidici, ipokaliemia e ittero nucleare. A causa della possibile manifestazione di reazioni avverse gravi provocate da entrambi i farmaci nei bambini durante l’allattamento, è opportuno decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia, tenendo in considerazione l’importanza della terapia per la madre.
Ramipril/Idroclorotiazide influisce in misura trascurabile o moderata sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Reazioni individuali diverse possono compromettere la capacità di guidare, di usare macchinari o di lavorare in mancanza di un piano di appoggio sicuro. Ciò si riferisce in particolare a quando si inizia il trattamento, si aumenta il dosaggio, si cambia il preparato o si ingerisce alcool in concomitanza.
In associazione con terapie a base di ACE inibitori, ramipril o idroclorotiazide sono state osservate le seguenti reazioni avverse:
Dopo l’inizio o l’aumento della terapia è stata riscontrata ipotensione acuta. Tale condizione insorge in particolare in certi gruppi a rischio (vedere il paragrafo 4.4). Possono manifestarsi sintomi quali vertigini, debolezza generale, visione offuscata, raramente con disturbi di coscienza (sincope). Sono stati riferiti casi singoli di tachicardia, palpitazioni, aritmie, angina pectoris, infarto miocardico, ipotensione acuta con shock, episodi ischemici transitori, emorragia cerebrale e infarto cerebrale ischemico in seguito al trattamento con ACE-inibitori in associazione a ipotensione.
| Frequenza / Classe sistemica organica | Comuni (> 1/100, < 1/10) | Non comuni (> 1/1000, < 1/100) | Rari (> 1/10.000, < 1/1000): | Molto rari (<1/10.000 inclusi casi isolati) |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | | | Livelli ridotti di emoglobina o ematocrito, leucopenia, trombocitopenia. | Agranulocitosi, pancitopenia, eosinofilia, anemia emolitica in pazienti con deficienza di G6-PDH. |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Ipokaliemia, iperuricemia con incremento dei livelli di urea e creatinina nel sangue, iperglicemia, gotta. | Iperkaliemia, iponatriemia, ipomagnesiemia, ipercloremia, ipercalcemia. | Alterazioni dell’equilibrio idrico ed elettrolitico (in particolare nei pazienti con disturbi renali antecedenti), ipocloremia, alcalosi metabolica. | Aumento dei livelli sierici di trigliceridi, ipercolesterolemia, aumento dell’amilasi sierica, peggioramento del diabete. |
| Disturbi psichiatrici | | Apatia, agitazione. | Paura, depressione, disturbi del sonno, confusione. | |
| Patologie del sistema nervoso | Capogiri, stanchezza, cefalea, debolezza. | Sonnolenza | Inquietudine, disturbi olfattivi, parestesie, disturbi dell’equilibrio. | |
| Patologie dell ’occhio | | Congiuntivite, blefarite | Miopia transitoria, visione offuscata. | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | | | Tinnito | |
| Patologie cardiache | | | Sincope | Infarto miocardico, palpitazioni, aritmie, tachicardia, angina pectoris |
| Patologie vascolari | Ipotensione | Edema declive (non angioneurotico)� | Disturbi tromboembolici | Episodi ischemici transitori, emorragia cerebrale, peggioramento della sindrome di Raynaud, vasculite, disturbi venosi, trombosi, emboli. |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Tosse, bronchite. | | Dispnea, sinusite, rinite, faringite, glossite, broncospasmi, polmonite allergica interstiziale. | Angioedema con ostruzione letale delle vie respiratorie 1), edema polmonare dovuto a ipersensibilità all’idroclorotiazide. |
| Patologie gastrointestinali | Nausea, dolore addominale, vomito, indigestione. | Crampi epigastrici, sete, costipazione, diarrea, mancanza di appetito. | Secchezza delle fauci, vomito, disturbi gustativi, infiammazione delle mucose orali e della lingua, sialoadenite, glossite | Ileo (emorragico), pancreatite. |
| Patologie epatobiliari | | | Livelli elevati degli enzimi epatici e/o della bilirubina2) | Ittero colestatico/ittero 2), epatite, colecistite (in caso di colelitiasi antecedente), necrosi epatica |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo3) | Reazioni allergiche, come eruzione cutanea | Fotosensibilità, prurito, orticaria | Rossore, diaforesi, angioedema | Eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, reazioni cutanee psoriasiche o simili a pemfigoide, lupus eritematoso, alopecia, peggioramento della psoriasi, onicolisi |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | | | Crampi muscolari, mialgia, artralgia, astenia muscolare, artrite | Paralisi |
| Patologie renali e urinarie | | Proteinuria | Deterioramento della funzionalità renale, aumento dell’azoto ureico ematico (BUN) e della creatinina sierica, disidratazione | Insufficienza renale (acuta), sindrome nefrosica, nefrite interstiziale, oliguria |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | | Diminuzione della libido | Impotenza | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | | | | Reazioni anafilattiche, angioedema1) |
1) Maggiore incidenza di angioedema nella popolazione di razza nera. Gli ACE inibitori sono stati associati con l’insorgenza di angioedema facciale e dei tessuti orofaringei in un piccolo sottogruppo di pazienti.
2) È necessario il controllo medico del paziente in caso di ittero o di un aumento dei livelli degli enzimi epatici.
3) Consultare immediatamente un medico in caso di reazioni cutanee acute.
È stato segnalato un complesso di sintomi che può includere uno o più dei seguenti: febbre, vasculite, mialgia, artralgia/artrite, test positivo agli anticorpi antinucleari (ANA), velocità di eritrosedimentazione elevata (VES), eosinofilia e leucocitosi, eruzione cutanea, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologiche.
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Sintomi:
In base all’entità del sovradosaggio, si possono verificare i seguenti sintomi: diuresi ritardata, disturbi degli elettroliti, grave ipotensione, alterazioni dello stato di coscienza (incluso coma), convulsioni, paresi, aritmia cardiaca, bradicardia, shock circolatorio, insufficienza renale e ileo paralitico.
Trattamento:
In caso di sovradosaggio o intossicazione, il trattamento dipende dalla modalità e dal tempo di ingestione, nonché dal tipo e dalla gravità dei sintomi. Oltre alle misure generali (prevenire l’assorbimento mediante lavaggio gastrico e somministrazione di carbone attivo, accelerare la transizione con sodio solfato), occorre monitorare i parametri vitali e applicare misure di sostegno, che talvolta richiedono terapia intensiva. Il componente ramipril si può raramente eliminare mediante dialisi (N.B. vedere il paragrafo 4.4 “Reazioni anafilattoidi nei pazienti in emodialisi”).
In caso di ipotensione, la prima misura deve essere la reintegrazione idrica con soluzione fisiologica. In caso di risposta inadeguata, è possibile somministrare catecolamine per via endovenosa. Si può anche prendere in considerazione il trattamento con angiotensina II.
In casi di bradicardia refrattaria, è opportuno istituire il trattamento con il pacemaker.
È essenziale il monitoraggio costante dell’equilibrio idrico, elettrolitico e acido-basico, del glucosio ematico e della produzione delle urine. Nei casi di ipokaliemia è necessaria la reintegrazione del potassio.
In caso di angioedema della lingua, glottide e/o laringe potenzialmente fatale, si raccomanda di applicare il seguente trattamento di emergenza:
Somministrazione sottocutanea immediata di 0,3–0,5 mg di adrenalina o somministrazione endovenosa lenta di adrenalina con monitoraggio dell’ECG e della pressione arteriosa.
Somministrazione di glucocorticoidi per via endovenosa o intramuscolare.
Si consiglia anche la somministrazione di antiistaminici.
Oltre all’uso di adrenalina, la somministrazione dell’inattivatore C1 può essere considerata in caso di deficienza accertata dell’inattivatore C1.
Gruppo farmacoterapeutico: Ramipril e diuretici, codice ATC: C09BA05.
Ramipril/Idroclorotiazide compresse ha effetto antiipertensivo e diuretico. Ramipril e idroclorotiazide sono somministrati sia in monoterapia che in associazione con il trattamento antiipertensivo. Gli effetti antiipertensivi di entrambe le sostanze si integrano. Gli effetti antiipertensivi di entrambe le sostanze sono quasi additivi, mentre la perdita di potassio provocata dall’idroclorotiazide è ridotta dal ramipril.
Ramipril:
Il ramiprilato, il metabolita attivo del ramipril, inibisce l’enzima dipeptidilcarbossipeptidasi I (sinonimi: enzima convertitore dell’angiotensina, chininasi II). Questo enzima catalizza la conversione tessutale dell’angiotensina I nel vasocostrittore attivo angiotensina II, come pure la decomposizione del vasodilatatore attivo bradichinina. La ridotta formazione dell’angiotensina II e l’inibizione della decomposizione della bradichinina portano alla vasodilatazione.
Poiché l’angiotensina II stimola anche la secrezione di aldosterone, il ramiprilato determina una diminuzione della secrezione di aldosterone. L’aumentata attività della bradichinina contribuisce probabilmente agli effetti cardioprotettivi ed endotelio protettivi che si sono osservati negli studi su animali. Fino a quale punto questo sia anche responsabile di certe reazioni avverse (ad esempio tosse secca), non è ancora stato chiarito.
L’uso di ramipril causa una marcata riduzione della resistenza arteriosa periferica. In genere non si verificano cambiamenti significativi del flusso plasmatico renale e della velocità di filtrazione glomerulare.
La somministrazione di compresse di ramipril a pazienti ipertesi provoca una riduzione della pressione arteriosa in posizione sia eretta che supina senza aumenti compensatori della frequenza cardiaca. L’effetto antiipertensivo è evidente entro 1-2 ore dalla somministrazione di una dose singola nella maggior parte dei pazienti. L’effetto massimo compare da 3 a 6 ore dopo l’assunzione. L’effetto antiipertensivo di una singola dose persiste in genere per almeno 24 ore. Durante il trattamento continuato con ramipril, l’effetto antiipertensivo massimo si ottiene in genere entro un periodo di 2-4 settimane. È stato dimostrato che l’effetto antiipertensivo si mantiene durante una terapia a lungo termine della durata di 2 anni. L’interruzione improvvisa della somministrazione di ramipril non produce un rapido ed eccessivo incremento di rimbalzo della pressione arteriosa.
Idroclorotiazide:
L’idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Inibisce il riassorbimento di sodio e cloruro nei tubuli distali. L’aumento dell’escrezione renale di questi ioni è accompagnato dall’aumento della escrezione renale di urina (come conseguenza del legame osmotico dell’acqua). L’escrezione di potassio e magnesio aumentano mentre si riduce l’escrezione di acido urico. Elevate dosi provocano un aumento nell’escrezione del bicarbonato e nel trattamento a lungo termine si riduce l’escrezione del calcio.
Le possibili azioni antiipertensive possono essere: alterazione dell’equilibrio sodico, riduzione dell’acqua extracellulare e del volume plasmatico, alterazione della resistenza renovascolare o ridotta risposta alla noradrenalina e all’angiotensina II.
L’escrezione di elettroliti e di acqua inizia circa 2 ore dopo la somministrazione, l’effetto massimo si ottiene dopo un periodo da 3 a 6 ore e persiste per 6 - 12 ore. L’effetto antiipertensivo si manifesta dopo un periodo di 3-4 giorni dall’inizio del trattamento e persiste fino a 1 settimana dopo l’interruzione del trattamento.
Nel trattamento a lungo termine, l’effetto di riduzione della pressione arteriosa si osserva a dosaggi inferiori a quelli necessari per ottenere l’effetto diuretico. L’effetto di riduzione della pressione arteriosa è accompagnato da un lieve incremento della velocità di filtrazione glomerulare, della resistenza vascolare renale e dell’attività reninica plasmatica.
Singole dosi elevate di idroclorotiazide causano una riduzione del volume plasmatico, della velocità di filtrazione glomerulare, del flusso ematico renale e della pressione arteriosa media. Durante il trattamento a lungo termine con basse dosi, il volume plasmatico resta ridotto, mentre la gittata cardiaca e la velocità di filtrazione glomerulare tornano ai livelli basali, come prima dell’inizio del trattamento. Pressione arteriosa media e resistenza vascolare sistemica rimangono ridotte.
I diuretici tiazidici possono inibire la produzione del latte materno.
Trattamento combinato con ramipril e idroclorotiazide:
L’attività plasmatica dell’ACE è quasi del tutto inibita da dosi singole di 5 mg di ramipril, somministrato sia da solo sia in associazione con 25 mg di idroclorotiazide. La diuresi resta invariata dopo la somministrazione di 25 mg di idroclorotiazide, somministrato sia da solo sia in associazione con 5 mg di ramipril. Non ci sono interazioni farmacodinamiche fra i due farmaci nell’ACE inibizione.
Non si è osservata alcuna interazione farmacodinamica riguardante il volume della diuresi dopo la somministrazione di dosi multiple. Tuttavia, dopo il quarto giorno di trattamento, il flusso urinario massimo risulta significativamente più alto con l’associazione che con l’idroclorotiazide da sola. Questo effetto rappresenta un vantaggio nell’uso terapeutico.
Con l’associazione si è osservato un lieve aumento nella natriuresi rispetto all’idroclorotiazide somministrata da sola. Ciò contribuirebbe all’effetto antiipertensivo additivo dell’associazione.
Dopo l’aggiunta di ramipril alla terapia con la sola idroclorotiazide si è registrata una lieve riduzione della escrezione di potassio . L’associazione compensa anche la riduzione nel flusso plasmatico renale osservata con la monoterapia con idroclorotiazide. La VFG non è influenzata.
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Ramipril:
Il ramipril è assorbito rapidamente in seguito alla somministrazione orale. In base all’attività radioattiva recuperata nelle urine, che rappresentano solo una delle vie di eliminazione, almeno il 56% del ramipril ingerito viene assorbito. L’assunzione concomitante di cibo non influisce sull’assorbimento.
Il ramipril, un profarmaco, subisce un notevole metabolismo epatico di primo passaggio, che è essenziale per la formazione (mediante idrolisi che si verifica principalmente nel fegato) dell’unico metabolita attivo, il ramiprilato. Oltre a questa attivazione in ramiprilato, ramipril è coniugato con acido glucuronico e trasformato in ramipril dichetopiperazina (estere). Anche il ramiprilato è coniugato con acido glucuronico e trasformato in ramiprilato dichetopiperazina (acido). A causa di questa attivazione/metabolismo del profarmaco, la biodisponibilità del ramipril somministrato oralmente è di circa il 20%.
In seguito alla somministrazione orale di 2,5-5 mg di ramipril, la biodisponibilità del ramiprilato è di circa il 45% rispetto alla biodisponibilità dopo la somministrazione endovenosa delle stesse dosi di ramipril.
La massima concentrazione plasmatica si ottiene dopo la somministrazione orale entro 1 ora. La massima concentrazione plasmatica del ramiprilato si ottiene entro 2-4 ore in seguito alla somministrazione orale di ramipril. L’emivita di eliminazione del ramipril è di circa 1 ora. Dopo la somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione del ramipril è di circa 90 l (1,2 l/kg), e quello del ramiprilato di circa 500 l (6,7 l/kg). L’>entità dei legami di ramipril e ramiprilato con le proteine plasmatiche è di circa il 73% e di ca. il 56% rispettivamente. Esperimenti svolti su animali in fase di allattamento hanno dimostrato che il ramipril viene escreto nel latte materno.
La concentrazione plasmatica di ramiprilato diminuisce in modo polifasico. La fase iniziale di distribuzione e di eliminazione ha un’emivita di circa 3 ore. È seguita da una fase intermedia con un’emivita di circa 15 ore, e una fase terminale con concentrazioni plasmatiche di ramiprilato molto basse e un’emivita di circa 4-5 giorni. Questa fase terminale è dovuta alla lenta dissociazione di ramiprilato dal legame stretto ma saturabile con l’ACE. Nonostante la lunga fase terminale di eliminazione, la concentrazione plasmatica allo stato stazionario di ramipril si ottiene dopo circa 4 giorni usando dosi giornaliere di 2,5 mg di ramipril o più. L’emivita effettiva, importante ai fini della posologia, varia da 13 a 17 ore dopo l’assunzione di dosi ripetute.
In seguito alla somministrazione orale di 10 mg di ramipril radioattivo, circa il 40% della radioattività viene escreta nelle feci e il 60% nelle urine. In seguito alla somministrazione endovenosa di ramipril, circa il 50-60% della dose si recupera nelle urine (come ramipril e suoi metaboliti) e circa il 50% viene apparentemente escreto per via non renale. Dopo la somministrazione endovenosa di ramiprilato, circa il 70% della sostanza e dei suoi metaboliti sono stati recuperati nelle urine, indicando che circa il 30% del ramiprilato viene escreto per via non renale. Dopo la somministrazione orale di 5 mg di ramipril a pazienti con un catetere per la deviazione biliare, uguali quantità di ramipril e dei suoi metaboliti sono stati escreti nelle urine e nella bile durante le prime 24 ore. Circa l’80-90% dei metaboliti escreti nelle urine e nella bile sono stati identificati come ramiprilato o metaboliti del ramiprilato. Ramipril glucuronide e ramipril dichetopiperazina rappresentavano ca. il 10-20% della quantità totale, mentre il ramipril non metabolizzato costituiva circa il 2%.
La farmacocinetica del ramipril e del ramiprilato negli adulti sani di 65-75 anni non è diversa da quella negli adulti giovani.
Nei pazienti con funzionalità renale compromessa, l’escrezione renale del ramiprilato è ridotta. La clearance renale del ramiprilato è proporzionalmente correlata alla clearance della creatinina. Questo porta a un aumento della concentrazione plasmatica e a una prolungata eliminazione del ramiprilato rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale.
Se il ramipril viene somministrato in dosi elevate (10 mg), la funzione epatica compromessa ritarda l’attivazione del ramipril in ramiprilato e comporta un aumento della concentrazione plasmatica del ramipril. L’eliminazione del ramiprilato è rallentata.
Negli adulti sani, nei pazienti ipertesi e nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia non si è osservato alcun accumulo rilevante di ramipril e ramiprilato dopo la somministrazione orale di ramipril 5 mg una volta al giorno per 2 settimane.
Idroclorotiazide:
Circa il 70% dell’idroclorotiazide è assorbito dopo somministrazione orale e la sua biodisponibilità è pari a circa il 70%. La massima concentrazione plasmatica di 70 ng/ml si ottiene entro 1,5-4 ore dalla somministrazione orale di 12,5 mg di idroclorotiazide. La massima concentrazione plasmatica di 142 ng/ml si ottiene entro 2-5 ore dalla somministrazione orale di 25 mg di idroclorotiazide. La massima concentrazione plasmatica di 260 ng/ml si ottiene entro 2-4 ore dalla somministrazione orale di 50 mg di idroclorotiazide. Il legame dell’Idroclorotiazide con le proteine plasmatiche è pari a circa il 40%. Idroclorotiazide viene escreta nel latte materno in quantità ridotte.
L’idroclorotiazide viene escreta quasi completamente (oltre il 95%) in forma invariata attraverso i reni. Dopo la somministrazione orale di una dose singola, dal 50 al 70% viene escreto nell’arco di 24 ore. L’idroclorotiazide si può rilevare nelle urine già 60 minuti dopo l’assunzione. L’emivita di eliminazione dell’idroclorotiazide varia da 5 a 15 ore.
La compromissione renale riduce l’escrezione e prolunga l’emivita. La clearance renale dell’idroclorotiazide è strettamente correlata alla clearance della creatinina. Nei pazienti con velocità di filtrazione glomerulare <10 ml/min, solo il 10% della dose somministrata è stato recuperato nelle urine. Studi recenti indicano che l’escrezione è in parte biliare. Non si sono osservate alterazioni farmacocinetiche rilevanti nella cirrosi epatica. Non sono disponibili studi sulla farmacocinetica nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca.
Ramipril e idroclorotiazide:
La somministrazione concomitante di ramipril e idroclorotiazide non influisce sulla biodisponibilità dei singoli componenti. L’associazione a dose fissa di 5 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide e la corrispondente associazione libera di 5 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide si possono considerare bioequivalenti.
I dati preclinici non segnalano rischi particolari per gli esseri umani, sulla base degli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità per dosi ripetute, genotossicità e potenziale carcinogeno. Nei test condotti sugli animali, gli ACE inibitori inducono effetti avversi sullo sviluppo fetale tardivo, provocando il decesso del feto ed effetti congeniti, in particolare a carico del cranio. Sono stati inoltre segnalati fetotossicità, ritardo della crescita intra-uterina e pervietà del dotto arterioso. Si presume che tali anomalie dello sviluppo siano causate in parte dall’impatto diretto degli ACE inibitori sul sistema renina angiotensina fetale e in parte dall’ischemia derivata dall’ipotensione materna, nonché dalla diminuzione della circolazione fetale placentare e del passaggio di ossigeno/sostanze nutritive al feto (vedere il paragrafo 4.6).
Lattosio monoidrato;
ipromellosa (E 464);
crospovidone (E 1202);
cellulosa microcristallina;
sodio stearil fumarato.
Non applicabile.
3 anni.
Non conservare a temperatura superiore a 25°C. Conservare il medicinale nella confezione originale per proteggerlo dall’umidità.
Blister in PVC/PCTFE/ Alluminio contenente 14 compresse.
Nessuna precauzione particolare.
Teva Pharma Italia S.r.l. – V.le G. Richard, 7 – 20143 Milano
2,5 mg/12,5 mg compresse:
14 compresse in blister PVC/PCTFE/AL – AIC: 037728033/M
5 mg/25 mg compresse:
14 compresse in blister PVC/PCTFE/AL – AIC: 037728134/M
31/12/2007
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