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RAMIPRIL RATIOPHARM compresse
Una compressa contiene 2,5 mg o 5 mg di ramipril
Per gli eccipienti vedere sezione 6.1.
Compresse.
Compresse da 2,5 mg: compresse piatte, non rivestite, a forma di capsula, di colore giallo, dimensioni 10,0 x 5,0 mm. Linea di frattura sui bordi e su un lato, R2 segnato sul lato opposto. Compresse da 5 mg: compresse piatte, non rivestite, a forma di capsula, di colore rosa, dimensioni 8,8 x 4,4 mm. Linea di frattura sui bordi e su un lato, R3 segnato sul lato opposto.
Ipertensione essenziale da lieve a moderata.
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Somministrazione orale:
Adulti:
La dose iniziale consigliata nei pazienti che non assumono diuretici e senza insufficienza cardiaca congestizia è 1,25-2,5 mg di ramipril una volta al giorno. Se necessario, il dosaggio va incrementato a intervalli di tempo di 2-3 settimane. Una dose di 1,25 mg assicura una risposta terapeutica solo in una minoranza di pazienti. La dose di mantenimento abituale è 2,5-5 mg al giorno. La dose massima giornaliera è 10 mg. Se la risposta del paziente è ancora insoddisfacente a una dose giornaliera di 10 mg di ramipril, si consiglia il trattamento in associazione.
Nei pazienti ipertesi che hanno anche un’insufficienza cardiaca congestizia, con o senza insufficienza renale associata, è stata osservata ipotensione sintomatica dopo il trattamento con ACE inibitori. In questi pazienti la terapia deve essere iniziata alla dose di 1,25 mg sotto stretto controllo medico in ospedale.
Aggiustamento della dose nell’insufficienza renale:
Nei pazienti con funzione renale compromessa (clearance della creatinina 20-50 ml/min/1,73 m²) la dose iniziale consigliata è 1,25 mg di ramipril, mentre la dose massima giornaliera non deve essere superiore a 5 mg di ramipril una volta al giorno. Nei pazienti con clearance della creatinina <20 ml/min/1,73 m² la dose iniziale consigliata è 1,25 mg di ramipril ogni due giorni, mentre la dose massima giornaliera non deve essere superiore a 2,5 mg di ramipril una volta al giorno.
Posologia nella compromissione epatica:
Nei pazienti con funzione epatica compromessa il metabolismo del composto progenitore ramipril e, quindi, la formazione del metabolita bioattivo ramiprilato, viene ritardata a causa della ridotta attività delle esterasi del fegato, che determina livelli plasmatici elevati di ramipril. Il trattamento con ramipril deve pertanto essere intrapreso alla dose di 1,25 mg sotto stretto controllo medico nei pazienti con funzione epatica compromessa. La dose massima giornaliera per questo gruppo di pazienti è 2,5 mg al giorno.
Per ridurre al minimo la possibilità di ipotensione sintomatica, i pazienti che già assumono diuretici a dosi elevate devono diminuire la dose di diuretico prima di iniziare la terapia con ramipril o si deve considerare la sospensione del trattamento con il diuretico per 2-3 giorni o più a lungo (a seconda della durata dell’effetto diuretico). La dose iniziale nei pazienti trattati con diuretico è di solito 1,25 mg.
Nei pazienti il cui bilancio idrosalino non è stato ben compensato, in caso di ipertensione grave e nei pazienti in cui una reazione ipotensiva rappresenta un rischio specifico (vale a dire stenosi dei vasi coronarici o dei vasi che irrorano il cervello), deve essere tenuta presente una dose iniziale ridotta di 1,25 mg al giorno.
Anziani:
Con i pazienti anziani deve essere prestata cautela nell’uso concomitante di diuretici, nel caso in cui abbiano un’insufficienza cardiaca congestizia o insufficienza epatica o renale. La dose deve essere titolata, a seconda della necessità, per il controllo della pressione arteriosa.
Bambini:
Il ramipril non è stato studiato nei bambini e, pertanto, l’uso in questa fascia d’età non è consigliato.
Il ramipril deve essere assunto con una quantità sufficiente di liquido. L’assunzione di cibo non ha effetti rilevanti sul grado dell’assorbimento. Pertanto le compresse possono essere assunte sia durante i pasti che tra un pasto e l’altro.
Il ramipril non deve essere impiegato:
nei pazienti con ipersensibilità al ramipril, a un qualsiasi ACE inibitore o a uno qualsiasi degli eccipienti; nei pazienti con anamnesi di edema angioneurotico (vedere inoltre sezione 4.8. “Effetti indesiderati”); angioedema ereditario o idiopatico; nei pazienti con stenosi emodinamicamente significativa delle arterie renali bilateralmente o unilateralmente in un rene; nei pazienti con stenosi emodinamicamente significativa della valvola aortica o mitrale o cardiomiopatia ostruttiva ipertrofica emodinamicamente significativa; durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza e durante l’allattamento. Nei pazienti con insufficienza cardiaca da lieve a moderata dopo infarto miocardico devono essere tenute presenti le seguenti controindicazioni:
Ipotensione prolungata (sistolica <90 mmHg).
Disregolazione ortostatica.
Insufficienza cardiaca grave (NYHA IV).
Angina pectoris instabile.
Aritmie ventricolari con pericolo di vita.
Cuore polmonare.
Ipotensione sintomatica:
Raramente viene osservata ipotensione sintomatica in pazienti ipertesi che non presentino complicazioni. In pazienti ipertesi trattati con ramipril è più probabile che l’ipotensione insorga se il paziente ha avuto una riduzione di volume ad es. in seguito a una terapia diuretica, restrizione di sale nella dieta, dialisi, diarrea o vomito, o presenta grave ipertensione reninadipendente (vedere sezioni 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione” e 4.8 “ Effetti indesiderati”). In pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale associata, è stata osservata ipotensione sintomatica che si verifica con maggiore probabilità in soggetti con stadi più gravi dell’insufficienza cardiaca, come evidenziato dall’uso di dosi elevate di diuretici dell’ansa, iponatriemia o compromissione della funzione renale. In pazienti esposti a un rischio più elevato di ipotensione sintomatica, l’inizio della terapia e l’aggiustamento della dose devono essere attentamente monitorati. Le medesime considerazioni valgono anche per i pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cerebrovascolare nei quali un’eccessiva diminuzione della pressione arteriosa potrebbe provocare infarto miocardico o accidente cerebrovascolare. Qualora si verifichi un episodio di ipotensione, porre il paziente in posizione supina e, se necessario, praticare un’infusione di soluzione fisiologica per via endovenosa. Una risposta ipotensiva transitoria non costituisce una controindicazione per ulteriori somministrazioni, che di norma possono essere eseguite senza difficoltà una volta aumentata la pressione arteriosa dopo espansione di volume.
In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca e pressione arteriosa bassa o normale, con il ramipril può verificarsi un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa sistemica. Questo effetto è previsto e, di norma, non rappresenta una motivazione valida per sospendere il trattamento. Se l’ipotensione diventa sintomatica, può essere necessario ridurre la dose o sospendere il trattamento con ramipril.
Agranulocitosi e depressione del midollo osseo:
Nei pazienti che assumono ACE inibitori sono state raramente osservate agranulocitosi e depressione del midollo osseo, come pure una riduzione della conta dei globuli rossi, del livello di emoglobina e della conta piastrinica, più frequenti nei pazienti con insufficienza renale, specialmente se hanno una collagenopatia vascolare. Un monitoraggio regolare della conta leucocitaria e dei livelli di proteine nelle urine deve essere tenuto presente nei pazienti con una collagenopatia vascolare (ad es. lupus eritematoso e sclerodermia), specialmente se associata a funzione renale compromessa e terapia concomitante, particolarmente con corticosteroidi e antimetaboliti. I pazienti che assumono allopurinolo, immunosoppressori e altre sostanze che possono modificare il quadro ematico hanno anche una maggiore probabilità di avere altre alterazioni del quadro ematico.
Ipotensione nell’infarto miocardico acuto:
Il trattamento con ramipril non deve essere intrapreso in pazienti con infarto miocardico acuto che sono a rischio di un ulteriore serio deterioramento emodinamico dopo trattamento con un vasodilatatore. Sono pazienti con pressione arteriosa sistolica di 100 mmHg o inferiore o in shock cardiogeno. Nei primi 3 giorni dopo l’infarto, la dose deve essere ridotta, se la pressione arteriosa sistolica è di 120 mmHg o inferiore. Se la pressione arteriosa sistolica è di 100 mmHg o inferiore, le dosi di mantenimento devono essere diminuite a 5 mg o temporaneamente a 2,5 mg. Se l’ipotensione persiste (pressione arteriosa sistolica inferiore a 90 mmHg per più di 1 ora), il ramipril deve essere sospeso.
Stenosi della valvola aortica e mitrale / cardiomiopatia ipertrofica:
Analogamente ad altri ACE inibitori, il ramipril deve essere somministrato con cautela a pazienti con stenosi della valvola mitrale e ostruzione dell’efflusso dal ventricolo sinistro come stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica.
Alterazione della funzione renale:
La valutazione dei pazienti dovrebbe comprendere l’analisi della funzione renale prima dell’inizio della terapia e durante il trattamento.
Nei casi di alterazione renale (clearance della creatinina <50 ml/min), la dose iniziale di ramipril deve essere adattata a seconda della clearance della creatinina (vedere sezione 4.2 “Posologia e modo di somministrazione”, dosaggio nei pazienti con funzione renale compromessa) e successivamente in funzione della risposta del paziente al trattamento. Un monitoraggio di routine del potassio e della creatinina fa parte della pratica medica normale per questi pazienti. Se riconosciuta precocemente, questa compromissione della funzione renale è reversibile con la sospensione della terapia.
Alcuni pazienti ipertesi con malattia renale pre-esistente non apparente possono avere aumenti modesti e di solito transitori dell’azotemia e della creatininemia quando viene somministrato il ramipril, in particolare in concomitanza con un diuretico. Può essere necessaria la riduzione della dose di ramipril e/o la sospensione del diuretico.
Insufficienza cardiaca:
In pazienti con insufficienza cardiaca, l’ipotensione che si manifesta dopo l’inizio della terapia con ACE inibitori può condurre a un’ulteriore compromissione della funzione renale. In questa situazione, è stata segnalata un’insufficienza renale acuta, che di norma è reversibile. Se riconosciuta precocemente, tale compromissione della funzione renale è reversibile alla sospensione della terapia.
Stenosi dell’arteria renale:
In alcuni pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria renale nel caso di un solo rene funzionante e che sono stati trattati con ACE inibitori, è stato osservato aumento dell’azotemia e della creatininemia, che di norma è reversibile dopo sospensione della terapia. Ciò è probabile soprattutto in pazienti con insufficienza renale. Se è presente anche ipertensione renovascolare, il paziente è esposto a un rischio più elevato di ipotensione grave e insufficienza renale. In questi pazienti, il trattamento deve essere intrapreso sotto stretto controllo medico con dosi ridotte e un’attenta titolazione della dose. Poiché il trattamento con diuretici può contribuire a quanto descritto sopra, esso deve essere interrotto e la funzione renale deve essere monitorata durante le prime settimane di trattamento con ramipril.
Pazienti ipertesi:
Alcuni pazienti ipertesi, senza apparente vasculopatia renale pre-esistente, hanno sviluppato un aumento dell’azotemia e della creatininemia, di norma modesto e transitorio, in particolare in caso di somministrazione concomitante di ramipril e di un diuretico. Ciò può avvenire con maggiore probabilità in pazienti con compromissione renale pre-esistente. Può essere necessaria la riduzione della dose e/o la sospensione del diuretico e/o di ramipril.
Infarto miocardico acuto:
Nell’infarto miocardico acuto il trattamento con ramipril non deve essere intrapreso nei pazienti con evidenza di disfunzione renale, definita come concentrazione della creatininemia superiore a 177 micromol/l e/o una proteinuria superiore a 500 mg/24 h. Se la disfunzione renale si sviluppa durante il trattamento con ramipril (creatininemia di oltre 265 micromol/l o il doppio del valore prima del trattamento), allora il medico deve prendere in considerazione la sospensione del ramipril.
Iperaldosteronismo primario:
I pazienti con iperaldosteronismo primario, normalmente, non rispondono agli antiipertensivi con
un meccanismo d’azione basato sull’inibizione del sistema renina-angiotensina (vedere la Sezione
4.3 “Controindicazioni”).
Trapianto di rene:
Non esiste alcuna esperienza relativa alla somministrazione di ramipril in pazienti sottoposti di recente a trapianto di rene. La somministrazione di ramipril non è consigliata in questi pazienti.
Pazienti in emodialisi:
In pazienti dializzati con membrane ad alto flusso (per es. AN 69) e sottoposti a trattamento concomitante con un ACE-inibitore sono state segnalate reazioni anafilattoidi. In questi pazienti è necessario prendere in considerazione l’impiego di un tipo diverso di membrana dialitica o di una classe diversa di antiipertensivi.
Ipersensibilità/angioedema:
In pazienti trattati con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, tra cui il ramipril sono stati riferiti casi rari di angioedema al volto, alle estremità, alle labbra, alla lingua, alla glottide e/o alla laringe. Ciò può verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia. In questi casi, il trattamento con ramipril deve essere sospeso immediatamente e devono essere istituiti un adeguato trattamento e monitoraggio allo scopo di assicurare la completa risoluzione dei sintomi prima di dimettere i pazienti. Anche nei casi in cui il gonfiore si manifesti soltanto a livello della lingua, senza sofferenza respiratoria, i pazienti possono richiedere un’osservazione prolungata poiché il trattamento con antiistaminici e corticosteroidi potrebbe non essere sufficiente.
In casi molto rari, sono stati segnalati casi di morte dovuti ad angioedema associato a edema della laringe o della lingua.
In pazienti con interessamento della lingua, della glottide o della laringe potrebbe verificarsi anche un’ostruzione delle vie aeree, soprattutto in soggetti con anamnesi di intervento chirurgico alle vie aeree. In questi casi, è necessario ricorrere tempestivamente a una terapia d’urgenza, che potrebbe includere la somministrazione di adrenalina e/o il mantenimento di una via aerea pervia. Il paziente deve essere tenuto sotto stretto controllo medico fino alla risoluzione dei sintomi completa e duratura.
Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina determinano una percentuale più elevata di casi di angioedema nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze. I pazienti con anamnesi di angioedema non associato alla terapia con ACE inibitori possono essere esposti a un rischio più elevato di angioedema durante il trattamento con un ACE inibitore (vedere sezione 4.3 “Controindicazioni”).
Reazioni anafilattoidi durante aferesi di lipoproteine a bassa densità (LDL):
In rari casi, i pazienti a cui venivano somministrati ACE inibitori durante aferesi di lipoproteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato hanno sviluppato reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. L’insorgenza di queste reazioni è stata evitata sospendendo temporaneamente la terapia con l’ACE inibitore prima di ciascuna aferesi.
Desensibilizzazione:
Durante l’emodialisi o l’emofiltrazione (per es. membrane di poliacrilonitrile, per es. AN69) sono state segnalate reazioni di ipersensibilità anafilattica rischiose per la vita, che talvolta si aggravano in shock anafilattico. Reazioni simili sono state riscontrate durante aferesi delle LDL e anche durante la terapia di desensibilizzazione.
I pazienti che ricevono ACE inibitori durante un trattamento di desensibilizzazione (per es. veleno degli imenotteri) hanno reazioni anafilattoidi prolungate. Negli stessi pazienti, l’insorgenza di queste reazioni è stata evitata con la sospensione temporanea degli ACE inibitori, ma sono ricomparse con una nuova assunzione involontaria del prodotto medicinale.
Insufficienza epatica:
In casi molto rari, la somministrazione di ACE-inibitori è stata correlata con una sindrome che ha inizio con ittero colestatico o epatite e progredisce fino alla necrosi fulminante e (talvolta) alla morte. Il meccanismo alla base di tale sindrome non è stato chiarito. I pazienti in trattamento con ramipril che sviluppino ittero o un marcato aumento degli enzimi epatici devono sospendere il trattamento con ramipril e ricevere un follow-up medico adeguato. I pazienti con insufficienza epatica possono presentare una capacità compromessa nel formare il metabolita attivo, il ramiprilato. Non si hanno esperienze sufficienti per fornire raccomandazioni ben precise sulla dose.
Neutropenia/agranulocitosi:
Sono stati riferiti casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia in pazienti in trattamento con ACE inibitori. In pazienti con funzione renale normale senza altri fattori di complicazione, la neutropenia si verifica raramente. Neutropenia e agranulocitosi sono reversibili dopo sospensione della somministrazione dell’ACE inibitore. Il ramipril deve essere somministrato con estrema cautela a pazienti con collagenopatie vascolari (es. lupus eritematoso e sclerodermia) o sottoposti a terapia immunosoppressiva, a trattamento con allopurinolo o procainamide o che abbiano un insieme di questi fattori complicanti, specialmente in caso di compromissione pre-esistente della funzione renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni serie che, in alcuni casi, non hanno risposto a un’intensa terapia antibiotica. Se il ramipril viene impiegato in questi pazienti, si consiglia il monitoraggio periodico della conta leucocitaria e occorre istruire i pazienti a segnalare ogni eventuale segno di infezione.
Razza:
Analogamente ad altri ACE inibitori, il ramipril può risultare meno efficace nell’indurre l’abbassamento della pressione arteriosa in pazienti di razza nera rispetto a quelli di altre razze ,probabilmente a causa della maggiore prevalenza di stati iporeninici nella popolazione ipertesa di colore.
Tosse:
Con l’utilizzo degli ACE inibitori è stata segnalata tosse. La tosse è di norma non produttiva, persistente e si risolve con la sospensione della terapia. La tosse indotta da ACE inibitori deve essere considerata nell’ambito della diagnosi differenziale della tosse.
Interventi chirurgici/anestesia:
In pazienti che si sottopongono a un intervento di chirurgia maggiore o durante l’anestesia con farmaci che provocano ipotensione, il ramipril può bloccare la formazione di angiotensina II secondaria alla liberazione compensatoria di renina. Qualora il paziente manifesti ipotensione che si ritenga dovuta a questo meccanismo, essa può essere corretta mediante espansione di volume.
Iperpotassiemia:
In alcuni pazienti trattati con ACE inibitori, compreso il ramipril, è stato osservato un aumento dei livelli sierici di potassio. Tra i pazienti a rischio di sviluppare una iperpotassiemia vi sono i pazienti con insufficienza renale, diabete mellito o i soggetti che fanno uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, oppure i pazienti che assumono altri farmaci associati ad aumento dei livelli sierici di potassio (ad es. eparina). Qualora sia ritenuta opportuna la somministrazione concomitante dei farmaci sopracitati, si raccomanda il monitoraggio regolare della potassiemia (vedere sezione 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione”)
Pazienti diabetici:
In pazienti diabetici trattati con antidiabetici orali o insulina, la glicemia deve essere attentamente monitorata durante il primo mese di trattamento con un ACE inibitore (vedere sezione 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione”)
Litio:
L’associazione di litio e ramipril non è di norma raccomandata (vedere sezione 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione”)
Bambini/pazienti in dialisi:
Non vi è una sufficiente esperienza nell’impiego di ramipril da 1,25 mg nei bambini e nei pazienti in dialisi.
Questa compressa contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, con carenza di Lapp-lattasi o con malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
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Devono essere tenute presenti le seguenti interazioni con altre sostanze o materiali quando questi vengano utilizzati contemporaneamente al ramipril.
Diuretici risparmiatori di potassio o integratori di potassio:
Gli ACE inibitori attenuano la perdita di potassio indotta dal diuretico. I diuretici risparmiatori di potassio (per es. spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono portare ad aumenti significativi della potassiemia. Se l’uso concomitante è indicato a causa di ipopotassiemia dimostrata, essi devono essere utilizzati con cautela e con frequente monitoraggio della potassiemia (vedere sezione 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”).
Diuretici (tiazidici o diuretici dell’ansa):
Un trattamento precedente con diuretici a dosi elevate può determinare una riduzione di volume e un rischio di ipotensione quando si intraprende una terapia con ramipril (vedere sezione 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti sospendendo il diuretico, aumentando il volume o l’assunzione di sale o intraprendendo una terapia con una bassa dose di ramipril.
Altri antiipertensivi:
La somministrazione concomitante di questi medicinali può potenziare l’effetto ipotensivo del ramipril. L’assunzione concomitante di nitroglicerina e di altri nitrati o di altri vasodilatatori può indurre un’ulteriore diminuzione della pressione arteriosa.
Litio:
Durante la somministrazione concomitante di litio con ACE inibitori sono stati segnalati aumenti reversibili delle concentrazioni di litio nel siero e tossicità. L’impiego concomitante di diuretici tiazidici può aumentare il rischio di tossicità da litio e intensificare la già aumentata tossicità da litio con gli ACE inibitori. Si sconsiglia l’uso di ramipril con litio ma, se tale associazione si dimostra necessaria, deve essere effettuato un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio (vedere sezione 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”).
Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici/stupefacenti:
L’assunzione concomitante di alcuni medicinali anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici con ACE inibitori può condurre a un’ulteriore diminuzione della pressione arteriosa (vedere sezione 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni per d’impiego”)
Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS):
La somministrazione cronica di FANS può ridurre l’effetto antiipertensivo di un ACE inibitore. FANS e ACE inibitori esercitano un effetto additivo sull’aumento della potassiemia e possono causare un deterioramento della funzione renale. Questi effetti sono di norma reversibili. In casi rari, può insorgere insufficienza renale acuta, soprattutto in pazienti con compromissione della funzione renale, come gli anziani e i soggetti disidratati.
Il legame con le proteine plasmatiche è circa del 73% per il ramipril e del 56% per il ramiprilato.
Allopurinolo, immunosoppressori, corticosteroidi, procainamide, citostatici:
Aumento del rischio di leucopenia.
Simpaticomimetici:
I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antiipertensivi degli ACE inibitori.
Antidiabetici:
Studi epidemiologici hanno indicato che la somministrazione concomitante di ACE inibitori e antidiabetici (insuline, ipoglicemizzanti orali) può causare un aumento dell’effetto di riduzione della glicemia con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno sembrava verificarsi con maggiore probabilità durante le prime settimane di trattamento combinato e in pazienti con compromissione renale.
Trimetoprim:
La somministrazione concomitante di ACE inibitori e tiazidi con trimetoprim aumenta il rischio di iperpotassiemia.
Alcool:
Il ramipril può potenziare l’effetto dell’alcool.
Sodio cloruro:
L’aumentato uso di sale può ridurre l’effetto antiipertensivo di ramipril.
Gravidanza:
Il ramipril non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza. In caso di gravidanza programmata o accertata, occorre istituire quanto prima un trattamento alternativo. Non sono stati eseguiti studi clinici controllati con ACE -inibitori, tuttavia un numero limitato di casi di esposizione nel primo trimestre non ha mostrato malformazioni. Il ramipril è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere sezione 4.3 “Controindicazioni”).
La gravidanza deve essere esclusa prima di intraprendere il trattamento con ramipril ed evitata durante il trattamento; l’esposizione della madre agli ACE inibitori nel periodo medio e terminale della gravidanza è stata associata a oligoidramnios e ipotensione neonatale con anuria o insufficienza renale.
Da esperimenti effettuati nell’animale, è noto che l’impiego di ramipril può causare un aumento della perfusione uteroplacentare. Esiste inoltre un rischio potenziale di effetto fetale o postnatale, poiché gli ACE inibitori influenzano il sistema renina-angiotensina locale. In studi peri- e post-natali è stato osservato un aumento della dilatazione pelvica renale nella prole di prima generazione. Tuttavia, il ramipril non è risultato fetotossico negli studi eseguiti dal produttore del prodotto originale, sebbene gli ACE inibitori abbiano dimostrato fetotossicità in alcune specie animali.
Nel caso in cui l’esposizione al ramipril si fosse verificata durante il secondo o terzo trimestre di gravidanza, si raccomanda di eseguire un controllo ecografico della funzione renale e del cranio.
I neonati, le cui madri abbiano assunto ramipril durante la gravidanza devono essere strettamente osservati per accertare l’eventuale comparsa di ipotensione, oliguria e iperpotassiemia. Il ramipril, che attraversa la placenta, è stato eliminato dal circolo neonatale mediante dialisi peritoneale con un certo beneficio clinico e teoricamente può essere eliminato mediante esanguinotrasfusione.
Allattamento:
Il ramipril non deve essere usato durante l’allattamento.
In singoli casi, dopo diminuzione della pressione arteriosa, il trattamento con ramipril può influenzare la capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Ciò si verifica specialmente all’inizio del trattamento, qualora si cambi da altri preparati e durante l’uso concomitante di alcool. Dopo l’assunzione della prima dose o dopo aumenti successivi della dose si sconsiglia di guidare veicoli o di utilizzare macchinari per diverse ore.
I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati durante il trattamento con ramipril e altri ACE inibitori con le seguenti frequenze: Molto comuni (>=1/10), comuni (>=1/100, <1/10), non comuni (>=1/1000, <1/100), rari (>=1/10.000, <1/1000), molto rari (<1/10.000), comprese le segnalazioni isolate.
| | Comuni | Non comuni | Rari | Molto rari |
| Patologie del sistema emolinfopoietico* | | | riduzione dell’emoglobina, riduzione dell’ematocrito. | depressione del midollo osseo, anemia, trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosi (vedere sezione 4.4. “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”), anemia emolitica, linfoadenopatia, malattie autoimmuni |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | | | | ipoglicemia |
| Patologie del sistema nervoso e disturbi psichiatrici | capogiri, mal di testa | alterazioni dell’umore, parestesie, vertigini, alterazione del gusto, disturbi del sonno | confusione mentale | |
| Patologie cardiovascolari | effetti ortostatici (compresa l’ipotensione) | infarto miocardico o accidente cerebrovascolare, possibilmente secondario a ipotensione eccessiva nei pazienti ad alto rischio (vedere sezione 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego ”), palpitazioni, tachicardia, fenomeno di Raynaud , angina | | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | tosse | dispnea, rinite | | broncospasmo, sinusite, alveolite allergica/polmonite eosinofila |
| Disturbi gastrointestinali | diarrea, vomito | nausea, dolore addominale ed indigestione, anoressia | secchezza delle fauci | pancreatite, epatite sia epatocellulare che colestatica, ittero, angioedema intestinale |
| Patologie della pelle e del tessuto sottocutaneo** | | eruzioni cutanee, prurito | ipersensibilità/ edema angioneurotico: edema angioneurotico del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide, e/o della laringe è stato segnalato raramente (vedere sezione 4.4 “ Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”), orticaria, alopecia, psoriasi | diaforesi, pemfigo, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme |
| Patologie renali e urinarie | disfunzione renale | | uremia, insufficienza renale acuta | oliguria/anuria |
| Disturbi del sistema immunitario | | | | ***reazioni di ipersensibilità, accompagnate da eruzioni pruriginose, dispnea e talvolta febbre |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | | impotenza | ginecomastia | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazio ne | | stanchezza, astenia | | |
| Esami diagnostici | | aumento dell’urea nel sangue, aumento della creatininemia, degli enzimi epatici, iperpotassiemia | aumento della bilirubinemia, iponatriemia | |
*Queste alterazioni del quadro ematico si verificano molto spesso in pazienti con insufficienza
renale e nei pazienti con collagenopatie vascolari, come il lupus eritematoso e la sclerodermia e con il contemporaneo impiego di medicinali che possano inoltre indurre alterazioni del quadro ematico. (Vedere sezione 4.5 “Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione” e 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”).
**E stato segnalato un complesso di sintomi che può comprendere uno o più dei seguenti: febbre, vasculite, mialgia, artralgia/anticorpi antinucleari positivi per l’artrite (ANA), possono verificarsi aumento della velocità di eritrosedimentazione (VES), eosinofilia e leucocitosi, eruzioni cutanee, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologiche. *** Queste reazioni di solito si risolvono spontaneamente dopo la sospensione del ramipril.
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Per esempio possono verificarsi i seguenti sintomi: grave ipotensione, shock, bradicardia, squilibrio degli elettroliti e insufficienza renale. Il trattamento dipende dalla quantità di farmaco assunto e dal tempo di somministrazione, dai sintomi manifestati e dalla loro gravità. Il ramipril non assorbito deve essere eliminato (per es. mediante lavanda gastrica, adsorbenti, sodio solfato; se possibile durante i primi 30 minuti).
Le funzioni vitali devono essere monitorate in terapia intensiva e devono, se necessario, essere sostenute. In caso di ipotensione, deve essere presa in considerazione la somministrazione di catecolamine e di angiotensina II in aggiunta alla correzione del volume ematico e del deficit salino. Non sono disponibili dati relativi all’efficacia della diuresi intensificata, dell’alterazione del pH urinario, dell’emofiltrazione o della dialisi allo scopo di accelerare l’eliminazione di ramipril o ramiprilato. Se si considerano la dialisi o l’emofiltrazione, vedere sezione 4.3 “Controindicazioni”.
C 09 AA 05
Il ramipril è un profarmaco che, dopo assorbimento da parte del tratto gastrointestinale, viene idrolizzato nel fegato a formare il metabolita attivo ramiprilato, un potente ACE inibitore ad azione prolungata. Il ramipril causa un aumento dell’attività della renina plasmatica e una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di angiotensina II e aldosterone. L’effetto emodinamico di un ACE inibitore è la conseguenza della riduzione dell’angiotensina II che comporta una dilatazione dei vasi periferici e una riduzione delle resistenze vascolari. Vi sono evidenze che indicano come l’ACE presente nei tessuti, soprattutto quelli vasali, più che l’ACE in circolo, rappresenti il fattore primario degli effetti emodinamici.
L’ACE è identico alla chininasi II, uno degli enzimi responsabili della degradazione della bradichinina. La somministrazione di ramipril compresse a pazienti ipertesi determina una riduzione della pressione arteriosa sia in clino- che in ortostatismo. L’effetto antiipertensivo si manifesta entro 1 o 2 ore dall’assunzione, raggiunge il massimo dopo 3-6 ore e si protrae per almeno 24 ore dopo somministrazione delle dosi abituali.
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Dopo somministrazione orale, il ramipril viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale e la sua concentrazione plasmatica massima viene raggiunta entro 1 ora. La concentrazione plasmatica massima del metabolita attivo ramiprilato viene raggiunta entro 2-4 ore. La concentrazione plasmatica del ramiprilato diminuisce in modo polifasico. L’emivita effettiva del ramiprilato, dopo dosi ripetute di ramipril in mono-somministrazione giornaliera, è di 13-17 ore per 5-10 mg di ramipril e notevolmente più lunga per dosi inferiori di 1,25-2,5 mg di ramipril. Questa differenza è legata alla prolungata fase terminale della curva della concentrazione di ramiprilato/tempo osservata a concentrazioni plasmatiche molto basse. La fase terminale è doseindipendente, il che indica una capacità saturabile dell’enzima di legarsi al ramiprilato. Lo stato stazionario delle concentrazioni plasmatiche di ramiprilato dopo somministrazione unica giornaliera delle dosi abituali di ramipril viene raggiunto approssimativamente dopo quattro giorni di trattamento.
Il ramipril viene quasi completamente metabolizzato ed escreto per via renale. Oltre al metabolita attivo ramiprilato, sono stati identificati altri metaboliti inattivi comprendenti dichetopiperazina estere, dichetopiperazina acido e coniugati.
Gli ACE inibitori, come classe, hanno dimostrato di essere fetotossici (causando lesioni e/o morte del feto) se somministrati durante il secondo o il terzo trimestre. Negli studi sull’animale, il ramipril ha mostrato di avere effetti legati alla sua classe farmacologica, poiché dosi elevate causano degenerazione dei tubuli renali. Non sono stati riscontrati effetti teratogeni. La fetotossicità può essere indotta nei topi e nei conigli in relazione agli effetti farmacologici del farmaco. Il ramipril non ha mostrato alcun effetto mutageno e studi di cancerogenesi hanno rivelato effetti negativi.
Studi di tossicologia riproduttiva nel ratto, nel coniglio e nella scimmia non hanno rivelato proprietà teratogene. La fertilità non risultava compromessa né nei ratti maschi né nei ratti femmina. La somministrazione di ramipril a ratti femmina durante il periodo fetale e l’allattamento ha provocato danni renali irreversibili (dilatazione della pelvi renale) nella prole a dosi giornaliere di 50mg/kg di peso corporeo e a dosi superiori.
Sodio Bicarbonato di Lattosio monoidrato;
croscarmellosa sodica;
amido pregelatinizzato;
sodio stearil fumarato;
ferro ossido giallo;
ferro ossido rosso (solo le compresse da 5 mg).
Non pertinente.
24 mesi.
Non conservare a temperatura superiore a 25 °C.
Blister: Conservare nel contenitore originale
Flaconi: Tenere il contenitore ben chiuso
Confezioni in blister (Al/Al) e/o contenitore in PP (chiusura di sicurezza) con dissecante e tappo in PE.
Confezioni da: 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98, 100 e 100x1 compresse.
Nessuna particolare precauzione.
ratiopharm GmbH, Graf-Arco Strasse 3, 89079 Ulm (Germania)
Ramipril ratiopharm 2,5 mg compresse:
28 compresse in blister AIC n. 036905040/M
Ramipril ratiopharm 5 mg compresse:
14 compresse in blister AIC n. 036905115/M
31/12/2007
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