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Ramirpil Idroclorotiazide Sandoz
RAMIPRIL IDROCLOROTIAZIDE Sandoz 2,5 mg/12,5 mg compresse, ogni compressa contiene: principio attivo: ramipril 2,5 mg e idroclorotiazide 12,5 mg.
RAMIPRIL IDROCLOROTIAZIDE Sandoz 5 mg/25 mg compresse ogni compressa contiene: principio attivo: ramipril 5 mg e idroclorotiazide 25 mg.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compresse.
2,5 mg/12,5 mg compresse: compressa bianca, oblunga, bipiana con faccettatura, con linea di frattura su ambo i lati. Incisa su un lato con la sigla ‘R15’.
La linea di incisione sulla compressa serve per agevolarne la rottura al fine di ingerire la compressa più facilmente e non per dividerla in dosi uguali.
5 mg/25 mg compresse: compressa bianca, oblunga, bipiana con faccettatura, con linea di frattura su ambo i lati. Incisa su un lato con la sigla ‘R30’.
La compressa può essere suddivisa in parti uguali.
Trattamento dell’ipertensione essenziale.
L’associazione fissa RAMIPRIL IDROCLOROTIAZIDE Sandoz è indicata in pazienti con pressione sanguigna non adeguatamente controllata con ramipril o idroclorotiazide somministrati da soli.
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Adulti :
Si raccomanda la somministrazione dell’associazione fissa RAMIPRIL IDROCLOROTIAZIDE Sandoz solo dopo titolazione della dose con i singoli componenti, individualmente.
La dose può essere aumentata, ad intervalli di almeno 3 settimane. La dose iniziale è generalmente pari a 2,5 mg di ramipril e 12,5 mg di idroclorotiazide. La dose di mantenimento corrisponde a 2,5 mg di ramipril e 12,5 mg di idroclorotiazide oppure 5 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide. La dose giornaliera massima raccomandata è pari a 5 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide. Solo in casi eccezionali, la dose massima giornaliera può essere incrementata a 10 mg di ramipril e 50 mg di idroclorotiazide.
Pazienti anziani e pazienti con ridotta funzionalità renale:
Nei pazienti anziani e in pazienti con clearance della creatinina compresa tra 30 e 60 ml/min, le dosi individuali dei singoli componenti, ramipril ed idroclorotiazide, devono essere titolate con particolare cautela prima di passare al trattamento con RAMIPRIL IDROCLOROTIAZIDE Sandoz.
RAMIPRIL IDROCLOROTIAZIDE Sandoz deve essere somministrato al dosaggio più basso possibile. La dose massima giornaliera è pari a 5 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide.
RAMIPRIL IDROCLOROTIAZIDE Sandoz è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min/1,73 m² di superficie corporea) (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni).
Ridotta funzionalità epatica:
Nei pazienti con compromessa funzionalità epatica di grado da lieve a moderato, prima di iniziare il trattamento con RAMIPRIL IDROCLOROTIAZIDE Sandoz, la dose di ramipril deve essere titolata.
RAMIPRIL IDROCLOROTIAZIDE Sandoz non deve essere somministrato ai pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica e/o colestasi (Vedere Paragrafo 4.3 Controidicazioni).
Bambini ed adolescenti (<18 anni):
Sicurezza ed efficacia di RAMIPRIL IDROCLOROTIAZIDE Sandoz nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite, pertanto il suo utilizzo non risulta raccomandato.
Somministrazione:
RAMIPRIL IDROCLOROTIAZIDE Sandoz deve essere assunto in un’unica somministrazione giornaliera al mattino, con una adeguata quantità di liquidi. Le compresse possono essere assunte indipendentemente dal cibo.
Ipersensibilità al ramipril, agli altri ACE-inibitori, ai derivati tiazidici, ad altri derivati sulfonamidici o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Anamnesi di edema angioneurotico connesso con un precedente trattamento con ACE-inibitori.
Edema angioneurotico ereditario/idiopatico.
Grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min/1,73 m² di superficie corporea) o anuria.
Grave compromissione della funzionalità epatica e/o colestasi.
2° e 3° trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
Ramipril.
Ipotensione sintomatica.
Ipotensione sintomatica è stata osservata raramente nei pazienti con ipertensione non complicata. Nei pazienti ipertesi trattati col ramipril, è più probabile che si verifichi ipotensione se il paziente ha subito una deplezione del volume (per esempio conseguente ad una precedente terapia diuretica, ad una dieta iposodica, alla dialisi, alla diarrea o al vomito) o manifesta una grave ipertensione renina-dipendente (vedere il paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione ed il paragrafo 4.8 Effetti indesiderati). Ipotensione sintomatica è stata osservata anche nei pazienti con insufficienza cardiaca, associata o meno ad insufficienza renale. Il fenomeno è più probabile che si verifichi nei pazienti con insufficienza cardiaca di grado più elevato, resa manifesta dall’utilizzo di dosi elevate di diuretici dell’ansa, dalla presenza di iponatriemia o di compromissione della funzionalità renale. Nei pazienti a rischio elevato di ipotensione sintomatica, vanno attentamente monitorati l’inizio della terapia e gli aggiustamenti della dose. Le medesime considerazioni valgono per i pazienti con cardiopatia ischemica o malattia cerebrovascolare nei quali una eccessiva riduzione della pressione sanguigna può portare all’insorgenza di infarto miocardico o ictus cerebrovascolare.
In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, occorre somministrare una soluzione fisiologica per via endovenosa. Una risposta ipotensiva di carattere temporaneo non costituisce una controindicazione alla somministrazione di dosi successive, il che solitamente può avvenire senza difficoltà una volta che la pressione sanguigna si sia alzata in seguito ad espansione del volume.
In alcuni pazienti affetti da insufficienza cardiaca, la cui pressione sanguigna risulti normale o bassa, a seguito di assunzione di ramipril si può verificare un ulteriore abbassamento della pressione sanguigna sistemica. Tale effetto è prevedibile e non è di ostacolo al proseguimento del trattamento. Se l’ipotensione diventa sintomatica, può rendersi necessario ridurre la dose o sospendere la terapia.
Stenosi aortica e della valvola mitrale/cardiomiopatia ipertrofica.
Come altri ACE inibitori, il ramipril va somministrato con cautela a pazienti con stenosi della valvola mitrale e ostruzione nell’efflusso del ventricolo sinistro, come nei casi di stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica. Nei casi rilevanti dal punto di vista emodinamico, l’associazione fissa di ramipril ed idroclorotiazide non deve essere somministrata.
Aldosteronismo primario (Malattia di Conn).
I pazienti con aldosteronismo primario non rispondono al trattamento con antiipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina, pertanto, l’assunzione dell’associazione fissa di ramipril e idroclorotiazide è controindicata in questa categoria di pazienti.
Compromissione della funzionalità renale.
Vedere il paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione. Nei pazienti con insufficienza cardiaca, l’ipotensione conseguente all’inizio della terapia con ACE inibitori può portare a un’ulteriore compromissione della funzionalità renale. In tale situazione, è stata riportata insufficienza renale acuta, solitamente reversibile.
In alcuni pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o con stenosi arteriosa dell’unico rene, precedentemente sottoposti a terapia con ACE-inibitori, è stato osservato un incremento dell’urea ematica e della creatinina sierica, solitamente reversibile dopo sospensione della terapia. Ciò è più probabile nei pazienti affetti da insufficienza renale. Inoltre, in presenza di ipertensione vascolare renale, esiste un aumentato rischio di grave ipotensione e insufficienza renale. In tali pazienti, il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico a basse dosi o con attenta titolazione della dose. Poichè la terapia con diuretici può rappresentare un fattore di rischio ulteriore, tali pazienti devono interrompere la terapia e deve essere monitorata la funzionalità renale nel corso delle prime settimane di trattamento con ramipril.
Alcuni pazienti ipertesi, senza apparente patologia reno-vascolare preesistente, hanno sviluppato incremento dell’urea ematica e della creatinina sierica, solitamente minore e transitorio, soprattutto nei casi in cui il ramipril sia stato associato ad un diuretico. Ciò risulta più probabile nei pazienti con ridotta funzionalità renale preesistente. In questi casi può essere necessario ridurre la dose e/o sospendere l’assunzione del diuretico e/o del ramipril.
Pazienti sottoposti a trapianto di rene.
Non esistono esperienze circa l’assunzione di ramipril da parte di pazienti che abbiano subito un recente trapianto di rene. Pertanto, il trattamento con ramipril non risulta raccomandato in questi pazienti.
Ipersensibilità/Angioedema.
In pazienti trattati con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, compreso il ramipril, sono stati raramente riportati casi di angioedema con interessamento del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe. Ciò può verificarsi in qualsiasi momento, nel corso della terapia. In tal caso la terapia con ramipril deve essere immediatamente sospesa e devono essere istituiti un trattamento appropriato e un attento monitoraggio al fine di assicurare la completa risoluzione della sintomatologia prima della dimissione dei pazienti.
Anche in caso di gonfiore della sola lingua, senza problemi di carattere respiratorio, i pazienti possono necessitare di una prolungata osservazione, in quanto il trattamento a base di antistaminici e corticosteroidi possono essere insufficienti.
Molto raramente sono stati riportati casi fatali dovuti ad angioedema associato a edema della lingua o della laringe.
I pazienti con angioedema con interessamento della lingua, della glottide o della laringe, soprattutto quelli con precedenti interventi chirurgici alle vie aeree, è più probabile che manifestino ostruzione delle vie aeree. In tali casi, si richiede una terapia di pronto intervento (vedere paragrafo 4.9 Sovradosaggio). Questa può includere la somministrazione di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Il paziente deve essere tenuto sotto stretta osservazione medica fino alla risoluzione completa e definitiva della sintomatologia.
I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato a terapia con ACE-inibitori possono essere a maggior rischio di angioedema in corso di trattamento con un ACE-inibitore (vedere il paragrafo 4.3 Controidicazioni).
Reazioni anafilattoidi in pazienti sottoposti a emodialisi.
Sono state riferite reazioni anafilattoidi nei pazienti sottoposti a dialisi con membrane ad elevato flusso (es. AN 69) e trattati contemporaneamente con un ACE inibitore. In questi pazienti deve essere presa in considerazione la possibilità di utilizzare tipi di membrane per dialisi alternative o classi di agenti antiipertensivi diverse.
Reazioni anafilattoidi durante aferesi di lipoproteine a bassa densità (LDL).
Raramente pazienti in trattamento con ACE-inibitori, durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) mediante destrano solfato, hanno manifestato reazioni anafilattodi potenzialmente letali. Tali reazioni sono state evitate interrompendo temporaneamente la terapia con ACE-inibitori prima di ciascun trattamento aferetico.
Desensibilizzazione.
Pazienti in trattamento con ACE-inibitori in corso di terapia desensibilizzante (ad es. contro il veleno degli imenotteri) hanno riportato reazioni anafilattoidi. In questi pazienti, tali reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente l’assunzione di ACE-inibitori ma si sono ripresentate a seguito di assunzione involontaria di tali farmaci.
Insufficienza epatica.
Molto raramente, l’uso di ACE-inibitori è stato associato ad una sindrome che inizia con ittero colestatico o epatite e prosegue con necrosi epatica fulminante ed, alcune volte, porta alla morte. Il meccanismo di questa sindrome non è chiaro. I pazienti in trattamento con ramipril che abbiano riportato ittero o marcata elevazione degli enzimi epatici devono sospendere l’assunzione del ramipril ed essere sottoposti ad appropriato follow-up medico.
Neutropenia/agranulocitosi.
Neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia sono state riportate da pazienti in trattamento con ACE-inibitori. Nei pazienti con funzionalità renale normale e che non presentino altri fattori di rischio, la neutropenia si verifica raramente. In ogni caso, sia la neutropenia che l’agranulocitosi risultano reversibili una volta interrotta l’assunzione dell’ACE-inibitore. Ramipril deve essere utilizzato con estrema cautela da pazienti affetti da collagenopatia vascolare, in terapia immunosoppressiva, in trattamento con allopurinolo o procainamide o in caso di combinazione tra tali fattori di rischio, soprattutto in presenza di alterazioni renali preesistenti. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato gravi infezioni, che inizialmente non hanno risposto a terapia antibiotica intensiva. Se il ramipril viene utilizzato da tali pazienti, si consiglia un monitoraggio periodico della conta leucocitaria ed il paziente deve essere informato della necessità di riferire ogni possibile sintomo di infezione.
Razza.
Gli ACE-inibitori provocano una maggiore percentuale di angioedema nei pazienti di razza nera, piuttosto che nei pazienti di razza non nera.
Come altri ACE-inibitori, il ramipril può essere meno efficace nell’abbassare la pressione sanguigna nei pazienti di razza nera rispetto a quelli di razza non nera, probabilmente a causa della maggiore prevalenza di condizioni di bassa renina nella popolazione nera ipertesa.
Tosse.
Durante il trattamento con ACE-inibitori è stata riportata tosse. Caratteristicamente la tosse è non produttiva, persistente, che scompare dopo la sospensione del trattamento. La tosse indotta dagli ACE-inibitori va tenuta presente come parte della diagnosi differenziale della tosse.
Chirurgia/Anestesia.
In pazienti sottoposti ad intervento di chirurgia maggiore o che siano sotto anestesia con agenti che provocano ipotensione, il ramipril può inibire la formazione di angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina. Se si dovesse verificare ipotensione che si ritenga dovuta a tale meccanismo, essa può essere corretta con espansione del volume.
Iperkaliemia.
Elevazione del potassio sierico è stata osservata in alcuni pazienti trattati con ACE-inibitori, incluso il ramipril. I pazienti a rischio di sviluppo di iperkaliemia comprendono quelli affetti da insufficienza renale, diabete mellito o quelli che stiano assumendo contemporaneamente diuretici risparmiatori di potassio, supplementi di potassio o sostituti del sale contenenti potassio o quei pazienti che stanno assumendo altri farmaci associati ad un incremento del potassio sierico (come l’eparina). Se ritenuto appropriato l’uso contemporaneo degli agenti sopra menzionati, si raccomanda un regolare monitoraggio del potassio sierico (vedere il paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione).
Pazienti diabetici.
Durante il primo mese di trattamento con un ACE-inibitore, ai pazienti diabetici in trattamento con agenti antidiabetici orali o insulina, deve essere attentamente monitorato il livello di glicemia (vedere il paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.)
Litio.
Generalmente l’associazione di litio e ramipril non è raccomandata (vedere il paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.)
Supplementi di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio.
Sebbene nel corso delle sperimentazioni cliniche con ACE-inibitori i livelli di potassio sierico erano solitamente entro i limiti normali, in alcuni pazienti si è verificata l’iperkaliemia. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia, includono l’insufficienza renale, il diabete mellito ed l’uso contemporaneo di diuretici risparmiatori di potassio (quali spironolattone, triamterene o amiloride), i supplementi di potassio od i sostituti del sale contenenti potassio. L’uso contemporaneo di supplementi di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, soprattutto da parte di pazienti con funzionalità renale compromessa, può determinare un significativo incremento dei livelli di potassio sierico.
Se il ramipril viene assunto in associazione ad un diuretico che causa perdita di potassio, può migliorare l’ipokaliemia indotta dal diuretico.
Idroclorotiazide.
Alterazione della funzionalità renale.
Nei pazienti con nefropatia, i diuretici tiazidici possono precipitare l’azotemia. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, possono svilupparsi effetti cumulativi del farmaco. In caso di insufficienza renale progressiva, caratterizzata da un aumento dell’azoto non proteico, è necessaria un’attenta valutazione della terapia, e deve essere considerata la possibilità di interrompere la terapia a base di diuretici (vedere il paragrafo 4.3 Controindicazioni).
Compromissione della funzionalità epatica.
Le tiazidi devono essere somministrate con cautela nei pazienti con funzionalità epatica compromessa o con malattia epatica progressiva, in quanto minime alterazioni del bilancio idro-elettrolitico possono indurre un coma epatico (vedere il paragrafo 4.3 Controidicazioni).
Effetti metabolici ed endocrini.
La terapia a base di diuretici tiazidici può ridurre la tolleranza al glucosio. Possono essere necessari aggiustamenti nella dose di insulina o dei farmaci ipoglicemizzanti orali in caso di pazienti diabetici. Durante la terapia con diuretici tiazidici, può rendersi manifesto un diabete mellito latente.
Un aumento nei livelli del colesterolo e dei trigliceridi è stato associato alla terapia con diuretici tiazidici.
In alcuni pazienti in trattamento con diuretici tiazidici, possono verificarsi iperuricemia o gotta manifesta.
Gotta.
La terapia a base di tiazidi, in alcuni pazienti, può provocare iperuricemia e/o gotta. Tuttavia, il ramipril può aumentare l’escrezione di acido urico e, di conseguenza, attenuare l’effetto iperuricemico dell’idroclorotiazide.
Squilibrio elettrolitico.
Come per qualsiasi paziente in trattamento con diuretici, deve essere effettuato un controllo periodico delle concentrazioni sieriche degli elettroliti, ad intervalli appropriati.
Le tiazidi, incluso l’idroclorotiazide, possono causare alterazioni dei fluidi o del bilancio elettrolitico (ipokaliemia, iponatriemia ed alcalosi ipocloremica). Segnali di allarme di squilibrio idrico o elettrolitico sono secchezza delle fauci, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, irrequietezza, mialgia o crampi muscolari, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali, come nausea o vomito.
Sebbene a seguito di assunzione di diuretici tiazidici possa svilupparsi ipokaliemia, la terapia concomitante con ramipril può ridurre il rischio di ipokaliemia indotta dal diuretico. Il rischio di ipokaliemia risulta maggiore nei pazienti con cirrosi epatica, in quelli che abbiano sperimentato diuresi rapida, in quelli che abbiano ricevuto assunzione orale di elettroliti inadeguata o in concomitante trattamento con corticosteroidi o ACTH (vedere il paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione).
Nei periodi caldi si può verificare iponatriemia nei pazienti affetti da edema. Il deficit di cloruro è generalmente lieve e di solito non richiede alcun trattamento.
I diuretici tiazidici possono ridurre l’escrezione urinaria di calcio e provocare un’intermittente e leggera elevazione del calcio sierico in assenza di disturbi noti del metabolismo del calcio. Una marcata ipercalcemia può essere sintomo di iperparatiroidismo occulto. Prima di effettuare degli esami sulla funzionalità paratiroidea, si deve interrompere l’assunzione di diuretici tiazidici.
Tali farmaci hanno mostrato di incrementare l’escrezione urinaria di magnesio, il che può provocare ipomagnesiemia.
Neutropenia/Agranulocitosi.
L’associazione a dosaggio fisso di ramipril e idroclorotiazide deve essere interrotta in presenza di neutropenia manifesta o sospetta (neutrofili in numero inferiore a 1000/mm;).
Test anti-doping.
L’idroclorotiazide presente in tale farmaco può produrre risultati positivi al test anti-doping.
Altri.
Possono manifestarsi reazioni di ipersensibilità in pazienti con o senza precedenti di asma bronchiale o allergico. È stata riportata la possibilità di esacerbazione o manifestazione di lupus eritematoso sistemico.
Gravidanza.
Gli ACE inibitori non devono essere usati durante la gravidanza. A meno che la terapia con ACE inibitori non sia considerata essenziale, le pazienti che hanno programmato una gravidanza devono passare a trattamenti anti-ipertensivi alternativi che abbiano un profilo di sicurezza comprovato nell’uso in gravidanza. Quando viene rilevata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto, e se necessario deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafo 4.3 e 4.6).
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Sono state riportate le seguenti interazioni tra Ramipril/Idroclorotiazide compresse, altri ACE-inibitori o prodotti contenenti idroclorotiazide:
Ramipril.
Diuretici.
In caso di aggiunta di un diuretico alla terapia con ramipril, solitamente si verifica un effetto antiipertensivo aggiuntivo.
I pazienti già in terapia con diuretici e soprattutto i pazienti per i quali sia stata istituita recentemente una terapia a base di diuretici, in caso di aggiunta di ramipril, possono manifestare occasionalmente un eccessivo abbassamento della pressione sanguigna. Il possibile verificarsi di ipotensione sintomatica, in caso di assunzione di ramipril, può essere minimizzato interrompendo il diuretico prima di iniziare il trattamento con ramipril (vedere il paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego).
Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), incluso l’acido acetilsalicilico ≥3 g/dì.
La somministrazione cronica di farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) può determinare una riduzione dell’efficacia antiipertensiva degli ACE-inibitori.
I FANS e gli ACE-inibitori esercitano un effetto additivo sull’aumento del potassio sierico, e possono provocare un peggioramento della funzionalità renale. Si tratta di effetti generalmente reversibili. Raramente, possono verificarsi insufficienza renale acuta, soprattutto in pazienti con funzionalità renale compromessa quali gli anziani o i pazienti disidratati.
Altri farmaci antiipertensivi.
L’assunzione contemporanea di questi farmaci può aumentare l’effetto ipotensivo del ramipril. L’uso concomitante di nitroglicerina e di altri nitrati, o di altri vasodilatatori, può determinare un ulteriore abbassamento della pressione sanguigna.
Antidepressivi triciclici/Antipsicotici/Anestetici.
L’assunzione contemporanea di ACE-inibitori e di taluni anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici, può determinare un ulteriore abbassamento della pressione sanguigna (vedere il paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego).
Farmaci adrenergici.
I farmaci adrenergici possono ridurre l’effetto ipotensivo degli ACE-inibitori; pertanto, i pazienti vanno attentamente monitorati.
Antidiabetici.
Gli studi epidemiologici condotti hanno dimostrato che la contemporanea assunzione di ACE-inibitori e farmaci antidiabetici (insulina, farmaci ipoglicemizzanti orali) può potenziare l’efficacia nel ridurre il glucosio presente nel sangue, con conseguente rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno è più probabile che si verifichi nel corso delle prime settimane di terapia combinata e in caso di pazienti con insufficienza renale.
Nitrati, acido acetilsalicilico, trombolitici e/o beta bloccanti.
Il ramipril può essere assunto in associazione all’acido acetilsalicilico (dosi cardiologiche), a trombolitici, a beta bloccanti e/o a nitrati.
Allopurinolo.
La somministrazione contemporanea di ACE-inibitori ed allopurinolo aumenta il rischio di insufficienza renale e può portare ad un aumento del rischio di leucopenia.
Ciclosporina.
L’assunzione contemporanea di ACE-inibitori e ciclosporina aumenta il rischio di insufficienza renale ed iperkaliemia.
Lovastatina.
La somministrazione concomitante di ACE-inibitori e lovastatina aumenta il rischio di iperkaliemia.
Procainamide/farmaci citostatici o immunosoppressori.
L’assunzione contemporanea di ACE-inibitori può portare ad un aumento del rischio di leucopenia.
Emodialisi.
L’associazione di ramipril/idroclorotiazide è controindicata nei pazienti in dialisi, a causa dell’elevata incidenza di reazioni anafilattoidi riportate da pazienti sottoposti a dialisi con membrane ad elevato flusso, e trattati in concomitanza con ACE-inibitori. Pertanto, tale associazione deve essere evitata.
Idroclorotiazide.
Amfotericina B (parenterale), carbenoxolone, corticosteroidi, corticotropina (ACTH) o lassativi stimolanti
L’idroclorotiazide può causare squilibrio elettrolitico, soprattutto ipokaliemia.
Sali di calcio.
Quando somministrati in associazione a diuretici tiazidici, può verificarsi incremento dei livelli di calcio sierico, dovuto alla diminuita escrezione.
Glucosidi cardioattivi.
Aumentato rischio di intossicazione da digitale, associata ad ipokaliemia indotta dalla tiazide.
Resina colestiraminica e colestipolo.
Tali farmaci possono ridurre o rallentare l’assorbimento di idroclorotiazide. Pertanto, i diuretici sulfonamidici vanno somministrati almeno un’ora prima o da quattro a sei ore dopo l’assunzione di resine.
Miorilassanti non depolarizzanti (come tubocurarina cloruro).
L’idroclorotiazide può potenziare gli effetti di tali farmaci.
Farmaci associati a torsioni di punta-tachicardia.
A causa del rischio di ipokaliemia, deve essere prestata cautela quando l’idroclorotiazide è somministrata in concomitanza a farmaci associati a torsioni di punta, quali alcuni antipsicotici ed altri farmaci noti per indurre torsioni di punta.
Sotalolo.
L’ipokaliemia indotta dal tiazidico può incrementare il rischio di aritmie indotte da sotalolo.
Ramipril/idroclorotiazide.
Supplementi di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio.
Sebbene nel corso delle sperimentazioni cliniche con ACE-inibitori i livelli di potassio sierico sono solitamente rimasti entro i limiti normali, in alcuni pazienti si è verificata l’iperkaliemia. I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia, includono l’insufficienza renale, il diabete mellito ed l’uso contemporaneo di diuretici risparmiatori di potassio (quali spironolattone, triamterene o amiloride), i supplementi di potassio od i sostituti del sale contenenti potassio. L’uso contemporaneo di supplementi di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, soprattutto da parte di pazienti con funzionalità renale compromessa, può determinare un significativo incremento dei livelli di potassio sierico.
Se il ramipril viene assunto in associazione ad un diuretico che causa perdita di potassio, può migliorare l’ipocaliemia indotta dal diuretico.
Litio.
In caso di assunzione contemporanea di litio e di ACE-inibitori, sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e tossicità. L’uso contemporaneo di diuretici tiazidici può incrementare il rischio di tossicità del litio, oltre a potenziarne la già aumentata tossicità, derivante dall’assunzione di ACE-inibitori. Per questo motivo, l’assunzione contemporanea di ramipril e litio non è raccomandata e, nel caso in cui tale associazione sia necessaria, devono essere attentamente monitorati i livelli di litio sierico (vedere il paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego).
Trimetoprim.
La somministrazione concomitante di ACE-inibitori e tiazidi con trimetoprim incrementa il rischio di iperkaliemia.
Antidiabetici orali (ad esempio sulfaniluree/biguanidi quali la metformina), insulina.
L’idroclorotiazide può ridurre l’effetto dei farmaci antidiabetici o il loro effetto ipoglicemico può essere potenziato dal ramipril.
Sodio cloruro.
Riduzione dell’efficacia anti-ipertensiva dell’associazione fissa di ramipril ed idroclorotiazide.
Trattamento con alte dosi di salicilati (>3 g/die).
L’idroclorotiazide può potenziare l’effetto tossico dei salicilati sul SNC.
Gravidanza
L’uso di ACE inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso di ACE inibitori è controindicato durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.3 e 4.4).
Evidenze epidemiologiche riguardanti il rischio di teratogenicità conseguenti all’esposizione a ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non sono state conclusive; comunque un lieve aumento nel rischio non può essere escluso. A meno che la continuazione della terapia con ACE inibitori non sia considerata essenziale, pazienti che hanno programmato una gravidanza devono passare a trattamenti anti-ipertensivi alternativi che hanno un profilo di sicurezza comprovato nell’utilizzo in gravidanza. Quando viene rilevata una gravidanza, il trattamento con ACE inibitori deve essere immediatamente interrotto, e se necessario deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafo 4.3 e 4.6).
È noto che l’esposizione ad una terapia con ACE inibitori/AIIRAs durante il secondo e il terzo trimestre può indurre fetotossicità (disfunzione renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (disfunzione renale, ipotensione, ipercaliemia). (Vedere anche il paragrafo 5.3 “Dati preclinici di sicurezza”).
Nel caso in cui l’esposizione ad ACE inibitori avvenisse dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzione renale e del cranio. I lattanti le cui madri hanno assunto ACE inibitori devono essere strettamente monitorati per ipotensione (Vedere paragrafi 4.3 e 4.4)
In caso di uso prolungato durante il 3° trimestre di gravidanza, l’idroclorotiazide può provocare ischemia della placenta/del feto ed un rischio di ritardo della crescita. Inoltre, in caso di esposizione in prossimità della data del parto, sono stati riportati rari casi di ipoglicemia e trombocitopenia neonatale.
L’idroclorotiazide può ridurre il volume plasmatico e la perfusione ematica utero/placentare.
Allattamento
Sia il ramipril che l’idroclorotiazide sono entrambi escreti nel latte materno. L’assunzione di tiazidi durante l’allattamento ha portato ad una diminuzione e, talvolta, alla soppressione della produzione di latte. Inoltre, possono verificarsi ipersensibilità ai derivati sulfonamidici, ipokaliemia e ittero nucleare.
Dato che non sono disponibili sufficienti informazioni riguardo l’uso di ramipril durante l’allattamento (vedere paragrafo 5.2), l’utilizzo durante la gravidanza non è raccomandato, sono preferibili trattamenti alternativi con migliori profili di sicurezza comprovati durante la gravidanza, specialmente se il bambino è appena nato o è nato prematuro.
RAMIPRIL IDROCLOROTIAZIDE Sandoz influisce in modo lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Reazioni individuali differenti possono alterare la capacità di guidare, di usare macchinari o di lavorare in assenza di punti di appoggio fermi. Ciò si verifica soprattutto all’inizio del trattamento, dopo aumento della dose, quando viene sostituito il medicinale o in caso di assunzione concomitante di alcool.
La valutazione degli effetti avversi si basa sulle seguenti informazioni sulle frequenze:
Molto comune (≥ 1/10)
Comune (≥ 1/100 a < 1/10)
Non comune (≥ 1/1.000 a < 1/100)
Raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000)
Molto raro ( < 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati in relazione alla terapia con gli ACE-inibitori, ramipril o idroclorotiazide.
Ipotensione grave si è verificata dopo l’inizio della terapia o con l’aumento della dose. Ciò si è verificato soprattutto in alcuni gruppi di pazienti a rischio (vedere il paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego). Possono verificarsi sintomi quali: capogiri, debolezza generalizzata, visione offuscata, raramente con alterazione della coscienza (sincope).
Durante la terapia con gli ACE-inibitori, in associazione con ipotensione, sono stati segnalati singoli casi di tachicardia, palpitazioni, aritmie, angina pectoris, infarto del miocardio, ipotensione grave accompagnata da shock, attacchi ischemici transitori, emorragia cerebrale ed ischemia cerebrale.
| Frequenza |
Comune (≥ 1/100 a < 1/10) |
Non comune (≥ 1/1.000 a < 1/100) |
Raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) |
Molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
| Classe di organi |
| Patologie cardiache |
|
|
Sincope |
Angina pectoris, infarto del miocardio, aritmie, palpitazioni, tachicardia |
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
|
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Riduzione dei valori dell’emoglobina e dell’ematocrito, leucopenia, trombocitopenia |
Agranulocitosi, pancitopenia, eosinofilia, anemia emolitica in pazienti con deficit di G6PDH |
| Patologie del sistema nervoso |
Capogiri, affaticamento, cefalea, debolezza |
sonnolenza |
Irrequietezza, alterazioni olfattive, disturbi dell’ equilibrio, parestesia |
|
| Patologie dell’occhio |
|
Congiuntivite blefarite |
Miopia transitoria, visione offuscata |
|
| Patologie dell’orecchio e del labirinto |
|
|
Tinnito |
|
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Tosse, bronchite |
|
Dispnea, sinusite, rinite, faringite, broncospasmo, polmonite interstiziale allergica |
Edema angioneurotico con ostruzione fatale delle vie aeree(1), edema polmonare dovuto ad ipersensibilità all’idroclorotiazide |
| Patologie gastrointestinali |
Nausea, dolore addominale, vomito, indigestione |
Crampi in sede epigastrica, sete, costipazione, diarrea, perdita di appetito |
Secchezza delle fauci, vomito, alterazioni del gusto, secchezza delle fauci, infiammazione delle membrane mucose di bocca e lingua, sialoadenite, glossite |
Ileo, pancreatite (emorragica) |
| Patologie renali e urinarie |
|
Proteinuria |
Deterioramento della funzionalità renale, incremento dell’azoto ureico ematico (BUN) e della creatinina sierica, disidratazione |
Insufficienza renale (acuta), sindrome nefrosica, nefrite interstiziale, oliguria |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo(3) |
Reazione allergica simile a un’eruzione cutanea |
Fotosensibilità, prurito, orticaria |
Vampate, diaforesi, edema angioneurotico, |
Eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi tossica epidermica, reazioni cutanee psoriasiformi e pemfigoidi, lupus eritematoso, alopecia, peggioramento della psoriasi, onicolisi |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
|
|
Crampi muscolari, mialgia, artralgia, debolezza muscolare, artrite |
paralisi |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Ipokaliemia Iperuricemia con incremento dell’urea ematica e della creatinina, Iperglicemia, Gotta |
Iperkaliemia, Iponatriemia, Ipomagnesiemia, Ipercloremia, Ipercalcemia |
Disturbi dell’equilibrio idrico ed elettrolitico (soprattutto nei pazienti con malattia renale preesistente) Ipocloremia, Alcalosi metabolica |
Aumento dei trigliceridi, ipercolesterolemia, aumento dell’amilasi, peggioramento del diabete |
| Patologie vascolari |
Ipotensione |
Edema delle caviglie (non angioneurotico) |
Tromboembolia |
Attacchi ischemici transitori, emorragia cerebrale, peggioramento della sindrome di Raynaud, vasculite, disturbi alle vene, trombosi, embolia |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
|
|
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Reazioni anafilattiche, edema angioneurotico(1) |
| Patologie epatobiliari |
|
|
Aumento degli enzimi epatici e/o della bilirubina(2) |
Ittero colestatico, epatite, ittero(2), colecistite (in caso di colelitiasi pre-esistente) Necrosi epatica |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
|
Riduzione della libido |
Impotenza |
|
| Disturbi psichiatrici |
|
Apatia, nervosismo |
Paure, confusione depressione, disturbi del sonno |
|
(1) Aumento dell’incidenza dell’edema angioneurotico tra la popolazione di pelle nera. In un numero esiguo di pazienti, gli ACE-inibitori sono stati associati all’insorgenza di edema angioneurotico con interessamento del volto e dei tessuti orofaringei.
(2) Occorre mettere sotto osservazione i pazienti che manifestino ittero ed aumento degli enzimi epatici.
(3) In caso di gravi reazioni cutanee, consultare immediatamente il medico.
È stata riportata una sintomatologia complessa, comprendente una o più delle seguenti manifestazioni: febbre, vasculite, mialgia, artralgia/artrite, positività degli anticorpi nucleari (ANA), incremento della velocità di eritrosedimentazione (ESR) degli eritrociti, eosinofilia e leucocitosi, eruzioni cutanee, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologiche.
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Sintomi.
I seguenti sintomi si possono verificare in relazione della gravità del sovradosaggio: diuresi ritardata, squilibri elettrolitici, grave ipotensione, alterazioni della coscienza (incluso il coma), convulsioni, paresi, aritmie cardiache, bradicardia, shock circolatorio, insufficienza renale ed ileo paralitico.
Trattamento.
In caso di sovradosaggio o di intossicazione, il trattamento raccomandato dipende dalla modalità e dal tempo di ingestione del medicinale nonché dal tipo e dalla gravità dei sintomi. Oltre alle misure generali (prevenzione dell’assorbimento della sostanza mediante lavanda gastrica e somministrazione di carbone attivo, accelerando il transito con solfato di sodio) si devono monitorare le funzioni vitali ed applicare misure di supporto, talvolta in terapia intensiva. Raramente il ramipril può essere eliminato con la dialisi (vedere il paragrafo 4.4 Reazioni anafilattoidi in pazienti in emodialisi).
In caso di ipotensione, la prima misura deve essere la reintegrazione dei liquidi attraverso la somministrazione di una soluzione fisiologica. Se la risposta è inadeguata, possono essere somministrate catecolamine per via endovenosa. Può essere preso in considerazione anche il trattamento con angiotensina II.
Nei casi di bradicardia refrattaria, deve essere istituito il trattamento con pacemaker.
È fondamentale monitorare costantemente il bilancio idrico ed elettrolitico, l’equilibrio acido-basico, la glicemia e la produzione di urina. La reintegrazione di potassio è necessaria in caso di ipokaliemia.
In presenza di edema angioneurotico potenzialmente letale con interessamento della lingua, della glottide e/o della laringe, si consiglia il seguente trattamento di emergenza:
somministrare immediatamente da 0,3 a 0,5 mg di adrenalina per via sottocutanea o somministrare adrenalina per via endovenosa lenta, mentre si effettua la rilevazione ECG e la misurazione della pressione arteriosa.
Somministrare glucocorticoidi per via endovenosa o per via intramuscolare.
Si consiglia, inoltre, la somministrazione di antistaminici.
In aggiunta all’utilizzo di adrenalina, si può prendere in considerazione la possibilità di somministrare un inattivatore del C1, in presenza di deficit accertato di inattivatore del C1.
Categoria farmacoterapeutica: ACE-inibitori e diuretici
Codice ATC: C09BA05.
Ramipril/Idroclorotiazide compresse ha un’azione antiipertensiva e diuretica. Il ramipril e l’idroclorotiazide sono utilizzati in monoterapia o in associazione per il trattamento antiipertensivo. Gli effetti antiipertensivi delle due sostanze si integrano. Gli effetti di riduzione della pressione arteriosa di entrambe le sostanze è quasi additivo, mentre la perdita di potassio causata dall’idroclorotiazide è ridotta dall’effetto di ramipril.
Ramipril
Il ramiprilato, metabolita attivo del ramipril, inibisce l’enzima dipeptidilcarbossipeptidasi I (sinonimi: enzima di conversione dell’angiotensina, kininasi II). Questo enzima, a livello plasmatico e tessutale, catalizza la conversione dell’angiotensina I nel vasocostrittore angiotensina II e nello stesso tempo riduce la liberazione del vasodilatatore bradichinina.
La riduzione della concentrazione plasmatica e tessutale di angiotensina II e l’aumento di bradichinina provocano vasodilatazione.
Dal momento che l’angiotensina II stimola anche il rilascio di aldosterone, il ramiprilato determina anche una diminuzione della secrezione di aldosterone. L’aumento di attività bradichininica contribuisce, probabilmente, agli effetti cardioprotettivi ed endotelio protettivi osservati nell’animale. Non è stato ancora stabilito quanto questo meccanismo sia anche responsabile di alcuni effetti indesiderati (ad esempio tosse secca).
La somministrazione di ramipril determina una marcata riduzione delle resistenze arteriose periferiche. Generalmente non subiscono notevoli modifiche né il flusso plasmatico renale, né la filtrazione glomerulare.
La somministrazione delle compresse di ramipril a pazienti ipertesi, riduce la pressione arteriosa sia in posizione supina che in posizione eretta, senza aumento compensatorio della frequenza cardiaca. Dopo una singola dose orale, nella maggior parte dei pazienti l’azione antiipertensiva si manifesta dopo 1 o 2 ore dall’assunzione, raggiunge il massimo effetto dopo 3-6 ore. L’efficacia antiipertensiva conseguente ad una singola dose si protrae solitamente per almeno 24 ore. L’effetto antiipertensivo massimo si ottiene dopo 2-4 settimane di trattamento continuato. &Egarve; stato dimostrato che l’effetto antiipertensivo si mantiene anche per terapie protratte fino a 2 anni. L’interruzione brusca di ramipril non provoca un aumento rapido, di rimbalzo, della pressione arteriosa.
Idroclorotiazide
L’idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Essa inibisce il riassorbimento di sodio e di cloro a livello del tubulo distale. L’aumento dell’escrezione renale di questi ioni è accompagnata da un aumento dell’escrezione renale di urina (in seguito al legame osmotico con il liquido). Viene aumentata anche l’escrezione di potassio e di magnesio mentre diminuisce l’escrezione di acido urico. Dosi elevate aumentano l'escrezione dello ione bicarbonato e trattamenti a lungo termine riducono l’escrezione di calcio.
I possibili meccanismi di azione antiipertensivi dell’idroclorotiazide possono essere i seguenti: alterazione dell’equilibrio del sodio, riduzione del liquido extracellulare e del volume plasmatico, alterazione delle resistenze vascolari renali, o risposta ridotta alla noradrenalina ed all’angiotensina II.
L’escrezione degli elettroliti e dei liquidi inizia circa 2 ore dopo la somministrazione ed il massimo effetto è raggiunto dopo 3-6 ore e dura 6-12 ore. L’effetto antiipertensivo si manifesta dopo 3-4 giorni dall’inizio del trattamento e dura fino ad 1 settimana dopo la sospensione del trattamento.
Dopo trattamento a lungo termine, si raggiunge l’effetto ipotensivo anche a dosi più basse di quelle necessarie per indurre la diuresi. L’effetto antiipertensivo è accompagnato da un lieve aumento della frazione di filtrazione glomerulare, delle resistenze vascolari renali e dell’attività reninica plasmatica.
La somministrazione di dosi singole elevate di idroclorotiazide determina riduzione della volemia, del filtrato glomerulare, del flusso ematico renale e della pressione arteriosa media. Il trattamento a lungo termine a basse dosi determina riduzione della volemia, mentre la gittata cardiaca e il filtrato glomerulare ritornano ai valori di base pre-trattamento. La pressione arteriosa media e la resistenza vascolare sistemica rimangono basse.
I diuretici tiazidici possono inibire la lattazione.
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Ramipril
Il ramipril viene rapidamente assorbito dopo assunzione orale. Misurato in termini di radioattività recuperata nelle urine, che rappresenta soltanto una delle vie di eliminazione, l’assorbimento del ramipril è almeno del 56%. L’ingestione concomitante di cibo non influisce sull’assorbimento.
Il ramipril è un profarmaco e subisce un intenso metabolismo di primo passaggio a livello epatico, che è importante per la formazione (per idrolisi che ha luogo, principalmente, a livello epatico) dell’unico metabolita attivo ramiprilato. Oltre alla sua attivazione a ramiprilato, il ramipril viene glucuronato e convertito in ramipril-dichetopiperazina (estere). Il ramiprilato è inoltre glucuronato e convertito in ramiprilato-dichetopiperazina (acido). A seguito della attivazione/metabolizzazione del profarmaco, circa il 20% di ramipril somministrato per via orale è biodisponibile.
La biodisponibilità del ramiprilato dopo somministrazione orale di una dose da 2,5 mg a 5 mg di ramipril è di circa il 45% rispetto alla sua biodisponibilità dopo somministrazione per via endovenosa delle stesse dosi.
Il picco di concentrazione plasmatica dopo somministrazione orale di ramipril è raggiunto entro 1 ora. Il picco di concentrazione plasmatica del ramiprilato è raggiunto 2-4 ore dopo la somministrazione orale del ramipril. L’emivita di eliminazione del ramipril è di circa 1 ora. Dopo somministrazione per via endovenosa, il volume di distribuzione del ramipril è di circa 90 l (1,2 l/kg), mentre quello del ramiprilato è di circa 500 l (6,7 l/kg). I livelli di legame alle proteine del plasma del ramipril e del ramiprilato sono, approssimativamente, del 73% e del 56%, rispettivamente. Gli esperimenti condotti sugli animali hanno dimostrato che il ramipril è escreto nel latte materno.
Una singola dose di 10 mg di ramipril produce un livello non determinabile nel latte materno.
Comunque l’effetto di dosi multiple è sconosciuto.
Le concentrazioni plasmatiche del ramiprilato diminuiscono in modo polifasico. Le fasi iniziali di distribuzione ed eliminazione hanno un’emivita di circa 3 ore e sono seguite da una fase intermedia con un’emivita di circa 15 ore e da una fase terminale con concentrazioni plasmatiche bassissime di ramiprilato ed un’emivita di circa 4-5 giorni. Questa fase terminale è dovuta alla lenta dissociazione del ramiprilato dal legame stretto, ma saturo, all'ACE.
Nonostante la lunga fase terminale, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario del ramipril sono raggiunte assumendo una singola dose giornaliera pari a 2,5 mg di ramipril o superiore, dopo circa 4 giorni. L’emivita effettiva, rilevante ai fini della somministrazione, è di 13-17 ore in caso di dosi ripetute.
Dopo somministrazione orale di 10 mg di ramipril radiomarcato, circa il 40% della radioattività è escreta nelle feci e circa il 60% nelle urine. Dopo la somministrazione endovenosa di ramipril, circa il 50-60% della dose è stato trovato nelle urine (sotto forma di ramipril e dei suoi metaboliti) e circa il 50% era apparentemente eliminato per via non renale. A seguito di somministrazione di ramiprilato per via endovenosa, circa il 70% della sostanza e dei suoi metaboliti sono escreti attraverso le urine, indice che circa il 30% dell’escrezione del ramiprilato avviene per via non renale. Dopo somministrazione orale di 5 mg di ramipril a pazienti con drenaggi nel tratto biliare, circa la stessa quantità di ramipril e dei suoi metaboliti è risultata escreta nelle urine e nella bile durante le prime 24 ore.
Circa l’80-90% dei metaboliti escreti nelle urine e nella bile sono stati identificati come ramiprilato o metaboliti del ramiprilato. Il ramipril glucuronide ed il ramipril-dichetopiperazina rappresentavano circa il 10-20% della quantità totale, mentre il ramipril non metabolizzato rappresentava circa il 2%.
La cinetica del ramipril e del ramiprilato nei volontari di età compresa tra i 65 ed i 75 anni, corrisponde alla cinetica dei volontari giovani.
In pazienti con funzionalità renale compromessa, l’escrezione renale del ramiprilato è ridotta e la clearance renale del ramiprilato è proporzionalmente correlata alla clearance della creatinina. Ciò provoca un aumento delle concentrazioni plasmatiche di ramiprilato che diminuisce più lentamente rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale.
In caso di somministrazione di dosi elevate di ramipril (10 mg), l’insufficienza epatica ritarda l’attivazione del ramipril in ramiprilato, con conseguente aumento delle concentrazioni plasmatiche di ramipril e, quindi, l’eliminazione del ramipril avviene più lentamente. Nei volontari, nei pazienti ipertesi e nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, non è stato riscontrato alcun accumulo rilevante di ramipril e di ramiprilato dopo somministrazione orale di 5 mg di ramipril una volta al giorno per 2 settimane.
Idroclorotiazide
Dopo somministrazione orale, circa il 70% di idroclorotiazide viene assorbito e la biodisponibilità è di circa il 70%. Dopo somministrazione orale di 12,5 mg di idroclorotiazide, il picco di concentrazione plasmatica, pari a 70 ng/ml, viene raggiunto dopo 1,5-4 ore dalla somministrazione. Dopo somministrazione orale di 25 mg di idroclorotiazide, il picco di concentrazione plasmatica, pari a 142 ng/ml, viene raggiunto dopo 2-5 ore dalla somministrazione. Dopo somministrazione orale di 50 mg di idroclorotiazide, il picco di concentrazione plasmatica, pari a 260 ng/ml, viene raggiunto dopo 2-4 ore dalla somministrazione. Circa il 40% di idroclorotiazide si lega alle proteine plasmatiche. Piccole quantità di idroclorotiazide passano nel latte materno.
L’idroclorotiazide è eliminata quasi completamente (oltre il 95%) ed in forma immodificata attraverso i reni. Dopo somministrazione orale di una singola dose, il 50-70% della sostanza viene escreta entro 24 ore.
L’idroclorotiazide può essere rilevata nelle urine già 60 minuti dopo la somministrazione. L’emivita di eliminazione dell’idroclorotiazide è di 5-15 ore.
Nei pazienti con insufficienza renale l’escrezione è ridotta, mentre l’emivita è prolungata. La clearance renale dell’idroclorotiazide è strettamente correlata alla clearance della creatinina. In pazienti con velocità di filtrazione glomerulare inferiore a 10 ml/min, soltanto il 10% della dose somministrata è stata rilevata nelle urine. Studi recenti indicano che parte della sostanza è escreta per via biliare.
Non sono state osservate variazioni nella farmacocinetica dell’idroclorotiazide nei casi di cirrosi epatica. Non sono stati condotti studi sulla farmacocinetica dell’idroclorotiazide in pazienti con insufficienza cardiaca.
Ramipril e idroclorotiazide
La co-somministrazione di ramipril e di idroclorotiazide non influisce sulla biodisponibilità dei singoli componenti. L’associazione fissa di 5 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide e l’equivalente associazione libera di 5 mg di ramipril e 25 mg di idroclorotiazide possono essere considerate bioequivalente.
I dati preclinici provenienti dagli studi convenzionali sulla sicurezza farmacologica, sulla tossicità a dosi ripetute, sulla genotossicità e sul potenziale cancerogeno non hanno rilevato rischi specifici per l’uomo. Negli studi condotti sugli animali, gli ACE inibitori hanno prodotto effetti avversi sullo sviluppo fetale tardivo, provocando morte fetale e difetti congeniti, soprattutto a livello cranico. Sono stati riportati anche fetotossicità, ritardo nella crescita intauterina e dotto arterioso pervio. Si ritiene che tali anomalie dello sviluppo siano dovute in parte all’azione diretta degli ACE inibitori sul sistema renina-angiotensina fetale ed in parte all’ischemia conseguente all’ipotensione materna ed alla diminuzione della perfusione ematica fetale-placentare e del passaggio di ossigeno/nutrienti al feto (vedere il paragrafo 4.6 Gravidanza e allattamento).
Ipromellosa, cellulosa microcristallina, amido di mais pregelatinizzato, sodio bicarbonato, sodio stearil fumarato.
Non pertinente.
36 mesi.
Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.
Blister di alluminio/alluminio inseriti in un astuccio di cartone oppure flacone in plastica HDPE. Il flacone è chiuso con tappo a vite munito di sistema disseccante (gel di silice bianco)
Le confezioni contengono 14, 20, 28, 30, 50, 98 e 100 compresse.
È possibile che non tutte le confezioni ed i tipi di contenitore siano commercializzati.
Nessuna istruzione particolare.
Sandoz S.p.A.
Largo U. Boccioni, 1
21040 Origgio (VA)
Confezione
2,5 mg/12,5 mg compresse 14 compresse in blister AL/AL
AIC N. 038004014/M
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2,5 mg/12,5 mg compresse 20 compresse in blister AL/AL
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2,5 mg/12,5 mg compresse 28 compresse in blister AL/AL
AIC N. 038004038/M
Confezione
2,5 mg/12,5 mg compresse 30 compresse in blister AL/AL
AIC N. 038004040/M
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2,5 mg/12,5 mg compresse 50 compresse in blister AL/AL
AIC N. 038004053/M
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2,5 mg/12,5 mg compresse 98 compresse in blister AL/AL
AIC N. 038004065/M
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2,5 mg/12,5 mg compresse 100 compresse in blister AL/AL
AIC N. 038004077/M
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2,5 mg/12,5 mg compresse 14 compresse in flacone HDPE
AIC N. 038004089/M
Confezione
2,5 mg/12,5 mg compresse 20 compresse in flacone HDPE
AIC N. 038004091/M
Confezione
2,5 mg/12,5 mg compresse 28 compresse in flacone HDPE
AIC N. 038004103/M
Confezione
2,5 mg/12,5 mg compresse 30 compresse in flacone HDPE
AIC N. 038004115/M
Confezione
2,5 mg/12,5 mg compresse 50 compresse in flacone HDPE
AIC N. 038004127/M
Confezione
2,5 mg/12,5 mg compresse 98 compresse in flacone HDPE
AIC N. 038004139/M
Confezione
2,5 mg/12,5 mg compresse 100 compresse in flacone HDPE
AIC N. 038004141/M
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5 mg/25 mg compresse 14 compresse in blister AL/AL
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5 mg/25 mg compresse 98 compresse in blister AL/AL
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5 mg/25 mg compresse 100 compresse in blister AL/AL
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5 mg/25 mg compresse 14 compresse in flacone HDPE
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