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REBETOL - Capsule
Ogni capsula di Rebetol contiene 200 mg di ribavirina.
Rebetol contiene 40 mg di lattosio monoidrato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Capsula rigida.
Bianca, opaca e impressa con inchiostro blu.
Rebetol è indicato per il trattamento dell’epatite cronica C e deve essere utilizzato solo come componente di un regime di terapia combinata con peginterferone alfa-2b (adulti) o interferone alfa-2b (adulti, bambini (3 anni o più di età) e adolescenti). Rebetol non deve essere utilizzato in monoterapia.
Non sono disponibili dati di efficacia e sicurezza sull’impiego di Rebetol con altri tipi di interferone (ad esempio diversi dall’alfa-2b), o sull’uso di Rebetol con peginterferone alfa-2b in bambini o adolescenti.
Si faccia inoltre riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b per informazioni relative alla prescrizione di questo prodotto.
Pazienti mai trattati in precedenza
Pazienti adulti
Rebetol è indicato in associazione con interferone alfa-2b per il trattamento di pazienti adulti con epatite cronica C non trattati in precedenza, senza scompenso epatico, con elevata alanina aminotransferasi (ALT), con presenza di HCV-RNA sierico, incluso pazienti con coinfezione da IHV clinicamente stabile (vedere paragrafo 4.4).
Inoltre, Rebetol è indicato, in associazione con peginterferone alfa-2b, per il trattamento di pazienti adulti con epatite cronica C, non trattati in precedenza, senza scompenso epatico, con elevata alanina aminotransferasi (ALT), con presenza di HCV-RNA sierico, compresi pazienti coinfettati con HIV clinicamente stabile (vedere paragrafo 4.4).
Bambini e adolescenti
Rebetol è utilizzabile, in regime di associazione con interferone alfa-2b, per il trattamento di bambini e adolescenti dai 3 anni in su, affetti da epatite cronica C, mai trattati in precedenza, senza scompenso epatico, e con presenza di HCV-RNA sierico. La decisione di trattare deve essere presa caso per caso, valutando ogni evidenza di progressione di malattia quali infiammazione epatica e fibrosi, così come i fattori prognostici di risposta, genotipo HCV e carica virale. I benefici del trattamento attesi devono essere bilanciati con i profili di sicurezza osservati negli studi clinici su pazienti pediatrici (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1).
Pazienti in cui un precedente trattamento ha fallito
Pazienti adulti
Rebetol è indicato in associazione con interferone alfa-2b per il trattamento di pazienti adulti con epatite cronica C che abbiano risposto in precedenza alla terapia con l’interferone alfa (con normalizzazione delle ALT al termine del trattamento) ma che abbiano successivamente recidivato. Inoltre, Rebetol è indicato, in associazione con peginterferone alfa-2b, per il trattamento di pazienti adulti con epatite cronica C in cui un precedente trattamento di associazione con interferone alfa (pegilato o non pegilato) e ribavirina o la monoterapia con interferone alfa hanno fallito (vedere paragrafo 5.1).
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Il trattamento deve essere iniziato e seguito da un medico esperto nella terapia dell’epatite cronica C.
Dose da somministrare
La dose di Rebetol è basata sul peso corporeo del paziente (Tabella 1). Le capsule di Rebetol devono essere somministrate per via orale tutti i giorni suddivise in due dosi (mattino e sera) da assumere con i pasti.
Pazienti adulti: Rebetol deve essere somministrato in associazione con peginterferone alfa-2b (1,5 mcg /kg/settimana) o interferone alfa-2b (3 milioni di unità internazionali [MUI] tre volte alla settimana). La scelta del regime di associazione è basata sulle caratteristiche del paziente. Il regime da somministrare deve essere scelto sulla base della efficacia e della sicurezza anticipata per il trattamento di associazione in ogni singolo paziente (vedere paragrafo 5.1).
| Tabella 1. Dose di Rebetol sulla base del peso corporeo |
| Peso del paziente (kg) | Dose giornaliera di Rebetol | Numero di capsule da 200 mg |
| < 65 | 800 mg | 4 a |
| 65 - 85 | 1.000 mg | 5 b |
| 86 - 105 | 1.200 mg | 6 c |
| > 105 | 1.400 mg | 7 d |
a 2 al mattino, 2 alla sera
b 2 al mattino, 3 alla sera
c 3 al mattino, 3 alla sera
d 3 al mattino, 4 alla sera
Rebetol capsule in associazione con interferone alfa-2b pegilato
Durata del trattamento - Pazienti mai trattati in precedenza
Predittività della risposta virologica sostenuta: i pazienti infetti con il virus genotipo 1 che non ottengono una risposta virologica alla settimana 12, hanno una scarsissima probabilità di ottenere una risposta virologica sostenuta (vedere anche paragrafo 5.1).
• Genotipo 1: per i pazienti che hanno mostrato una risposta virologica alla settimana 12, il trattamento deve essere continuato per un periodo di altri nove mesi (quindi per un totale di 48 settimane).
In un sottogruppo di pazienti con genotipo 1 e con bassa carica virale (< 600.000 UI/ml) che sono diventati negativi per HCV-RNA dopo 4 settimane di trattamento e sono rimasti negativi per HCV-RNA alla settimana 24, il trattamento può essere interrotto dopo 24 settimane oppure essere proseguito per ulteriori 24 settimane (ad esempio durata totale del trattamento di 48 settimane).
Comunque, un trattamento della durata totale di 24 settimane può essere associato ad un più alto rischio di recidiva rispetto a un trattamento della durata di 48 settimane (vedere paragrafo 5.1).
• Genotipi 2 e 3: si raccomanda di trattare tutti i pazienti per 24 settimane, tranne i pazienti coinfettati con HCV/HIV che richiedono 48 settimane di trattamento.
• Genotipo 4: in generale, i pazienti infetti con genotipo 4 sono considerati più difficili da trattare e gli scarsi dati degli studi (n=66) indicano che sono compatibili con la durata del trattamento indicata per il genotipo 1.
Co-infezione da HCV/HIV
La durata del trattamento raccomandata per i pazienti coinfettati con HCV/HIV è di 48 settimane, indipendentemente dal genotipo.
Predittività della risposta e della non-risposta nella co-infezione da HCV/HIV
Una risposta virologica precoce entro la dodicesima settimana, definita come una diminuzione della carica virale di 2 log o livelli non rilevabili di HCV-RNA, si è dimostrata predittiva per una risposta sostenuta. Il valore predittivo negativo per una risposta sostenuta nei pazienti coinfettati con HCV/HIV trattati con Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b è stato 99% (67/68; Studio 1) (vedere paragrafo 5.1). Un valore predittivo positivo del 50% (52/104; Studio 1) è stato osservato nei pazienti coinfettati con HCV/HIV trattati con la terapia di associazione.
Durata del trattamento - Ritrattamento
Predittività della risposta virologica sostenuta: tutti i pazienti, indipendentemente dal genotipo, che hanno evidenziato un HCV-RNA sotto i limiti di rilevabilità alla dodicesima settimana, devono ricevere 48 settimane di terapia. I pazienti ritrattati che non hanno ottenuto una risposta virologica alla dodicesima settimana, difficilmente ottengono una risposta virologica sostenuta dopo 48 settimane di terapia (vedere anche paragrafo 5.1).
Una durata del ritrattamento superiore alle 48 settimane con la terapia di associazione interferone alfa-2b pegilato e ribavirina non è stata studiata inpazienti non responder con genotipo 1.
Rebetol capsule in associazione con interferone alfa-2b
Durata del trattamento: sulla base dei risultati degli studi clinici, si raccomanda che i pazienti siano trattati per almeno sei mesi. Nel corso di quegli studi clinici in cui i pazienti erano trattati per un anno, i pazienti che non avevano evidenziato una risposta virologica (HCV-RNA sotto il limite inferiore di rilevabilità), difficilmente evidenziavano poi una risposta virologica sostenuta (HCV-RNA sotto il limite inferiore di rilevabilità sei mesi dopo l’interruzione del trattamento).
• Genotipo 1: il trattamento deve essere continuato per un ulteriore periodo di sei mesi (ad esempio per un totale di un anno), in pazienti che hanno evidenziato negativizzazione di HCV-RNA dopo sei mesi di trattamento.
• Genotipo non 1: la decisione di prolungare il trattamento per un anno in pazienti con negativizzazione di HCV-RNA dopo sei mesi di trattamento, deve essere basata su un altro fattore prognostico (ad esempio età > 40 anni, sesso maschile, fibrosi a ponte).
Bambini di tre anni e più e adolescenti: (per i pazienti con peso corporeo < 47 kg, o che non sono in grado di deglutire le capsule, fare riferimento al RCP di ribavirina 40 mg/ml soluzione orale).
Negli studi clinici condotti in questa popolazione ribavirina e interferone alfa-2b sono stati usati rispettivamente alle dosi di 15 mg/kg/die e 3 MUI/m² tre volte la settimana (Tabella 2).
Rebetol capsule va somministrato per via orale ogni giorno in due dosi separate da assumere con i pasti (mattino e sera).
| Tabella 2. Dose pediatrica di Rebetol in base al peso corporeo |
| Peso del paziente (kg) | Dose giornaliera di Rebetol | Numero di capsule da 200 mg |
| 47 - 49 | 600 mg | 3 capsule a |
| 50 - 65 | 800 mg | 4 capsule b |
| > 65 | Far riferimento alla tabelle di dosaggio degli adulti (Tabella 1) |
a 1 al mattino, 2 alla sera
b 2 al mattino, 2 alla sera
Durata del trattamento in bambini e adolescenti
Genotipo 1: la durata del trattamento raccomandata è di 1 anno. I pazienti che non hanno evidenziato una risposta virologica a 12 settimane molto difficilmente hanno poi evidenziato una risposta virologica sostenuta (valore predittivo negativo 96%). La risposta virologica viene definita come assenza di rilevabilità di HCV-RNA dopo 12 settimane di trattamento. In questi pazienti il trattamento deve essere interrotto.
Genotipi 2 o 3: la durata del trattamento raccomandata è di 24 settimane.
Le risposte virologiche dopo 1 anno di trattamento e 6 mesi di follow-up sono state 36% per il genotipo 1 e 81% per i genotipi 2/3/4.
Aggiustamento posologico per tutti i pazienti
Se durante la terapia con Rebetol e peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b insorgono gravi reazioni avverse o anormalità dei valori di laboratorio, modificare, se necessario, i dosaggi di ciascun prodotto, fino a risoluzione delle reazioni avverse. Nel corso degli studi clinici sono state sviluppate delle linee guida per l’aggiustamento posologico (vedere linee guida per l’Aggiustamento Posologico, Tabella 3). Poichè l’aderenza al regime terapeutico potrebbe essere importante per l’esito della terapia, il dosaggio deve essere mantenuto il più possibile vicino a quello standard. Il potenziale impatto negativo della riduzione della dose di ribavirina sui risultati di efficacia, non può essere valutato.
| Tabella 3. Linee guida per l’aggiustamento posologico |
| Valori di Laboratorio | Ridurre solo la dose giornaliera di Rebetol negli adulti a 600 mg/die*, la dose pediatrica a 7,5 mg/kg, se: | Ridurre solo la dose di peginterferone alfa-2b (adulti) o di interferone alfa-2b (adulti e bambini) della metà, se: | Sospendere la terapia di associazione se: |
| Emoglobina | < 10 g/dl | - | < 8,5 g/dl |
| Emoglobina in: pazienti con anamnesi positiva di malattia cardiaca stabile | diminuzione dell’emoglobina ≥ 2 g/dl durante un qualsiasi periodo di 4 settimane di trattamento (riduzione permanente della dose) | < 12 g/dl dopo 4 settimane di riduzione della dose |
| Globuli bianchi | - | < 1,5 x 109/l | < 1,0 x 109/l |
| Neutrofili | - | < 0,75 x 109/l | < 0,5 x 109/l |
| Piastrine | - | Adulti < 50 x 109/l. Bambini < 80 x 109/l. | Adulti < 25 x 109/l. Bambini < 50 x 109/l. |
| Bilirubina diretta | - | - | 2,5 x ULN** |
| Bilirubina indiretta | > 5 mg/dl | - | Adulti > 4 mg/dl. Bambini > 5 mg/dl. (per > 4 settimane) |
| Creatinina | - | - | > 2,0 mg/dl |
| Alanina aminotransferasi/aspartato aminotransferasi(ALT/AST) | - | - | 2 x basale e > 10 x ULN** |
* Somministrata in due dosi separate, al mattino e alla sera.
** Limite superiore del valore normale
Uso in particolari tipi di pazienti
Uso in pazienti con alterata funzionalità renale
La farmacocinetica della ribavirina risulta modificata nei pazienti con alterata funzionalità renale a causa della riduzione della clearance apparente (vedere paragrafo 5.2). Pertanto si raccomanda di valutare la funzionalità renale di tutti i pazienti prima di cominciare la terapia con Rebetol. I pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/minuto non devono essere trattati con Rebetol (vedere paragrafo 4.3). I soggetti con insufficienza renale devono essere più attentamente osservati per quanto riguarda l’insorgenza di anemia. Se la creatinina sierica aumenta a livelli maggiori di 2 mg/dl (Tabella 3), Rebetol e peginterferone alfa-2b/interferone alfa-2b devono essere sospesi.
Uso in pazienti con alterata funzionalità epatica
Non sembra esserci interazione farmacocinetica fra la ribavirina e la funzionalità epatica (vedere paragrafo 5.2). Pertanto nei pazienti con funzionalità epatica alterata non è richiesto un aggiustamento della dose di Rebetol.
Uso in pazienti anziani (età ≥ 65 anni)
Non sembra esserci un significativo effetto correlato all’età sulla farmacocinetica della ribavirina. Tuttavia come nei pazienti più giovani, la funzionalità renale deve essere determinata prima della somministrazione di Rebetol (vedere paragrafo 5.2).
Uso in pazienti con meno di 18 anni di età
Rebetol in capsule o soluzione orale può essere usato in associazione con interferone alfa-2b in bambini (di 3 anni o più) e adolescenti. La scelta della formulazione si basa sulle caratteristiche individuali del paziente (vedere paragrafo 4.1). La sicurezza e l’efficacia di Rebetol con interferone pegilato o altre forme di interferone (cioè non alfa-2b) in questi pazienti non è stata valutata.
Pazienti coinfettati con HCV/HIV
I pazienti che ricevono una terapia NRTI in associazione a ribavirina e interferone alfa-2b o peginterferone alfa-2b possono presentare un maggior rischio di tossicità mitocondriale, acidosi lattica e scompenso epatico (vedere paragrafo 4.4). Fare riferimento anche alle informazioni relative ai prodotti medicinali antiretrovirali.
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
- Donne in gravidanza (vedere paragrafi 4.4, 4.6 e 5.3). In pazienti di sesso femminile in età fertile, Rebetol non deve essere assunto fino a che non si sia ottenuto il risultato negativo di un test di gravidanza immediatamente prima dell’inizio della terapia.
- Donne in allattamento.
- Una anamnesi positiva di grave malattia cardiaca pre-esistente, inclusa malattia cardiaca instabile o non controllata nei sei mesi precedenti (vedere paragrafo 4.4).
- Situazioni cliniche gravemente debilitanti includenti pazienti con insufficienza renale cronica, pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min e/o in emodialisi.
- Disfunzione epatica grave o cirrosi scompensata del fegato.
- Emoglobinopatie (ad esempio talassemia, anemia falciforme).
- Iniziare la terapia con peginterferone alfa-2b è controindicato nei pazienti con HCV/HIV con cirrosi e un punteggio Child-Pugh ≥ 6.
Bambini e adolescenti
- Evidenza o anamnesi di grave condizione psichiatrica in particolare depressione grave, ideazione suicidaria o tentativo di suicidio.
A causa della somministrazione concomitante di peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b:
- Epatite autoimmune o anamnesi positiva di malattie autoimmuni
Sintomatologia psichiatrica e Sistema Nervoso Centrale (SNC)
Gravi effetti sul SNC, in particolare depressione, ideazione suicidaria e tentato suicidio, sono stati osservati in alcuni pazienti in trattamento con Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b, e anche dopo l’interruzione del trattamento, soprattutto durante i 6 mesi di follow-up. Fra i bambini e gli adolescenti, trattati con Rebetol in associazione ad interferone alfa-2b, ideazione suicidaria o tentato suicidio sono stati osservati più frequentemente in confronto a pazienti adulti (2,4% verso 1%) durante il trattamento e durante i 6 mesi di follow-up dopo il trattamento. Come nei pazienti adulti, i bambini e gli adolescenti mostravano altri effetti indesiderati di tipo psichiatrico (ad esempio depressione, labilità emotiva e sonnolenza). Con interferoni alfa sono stati osservati altri effetti sul SNC che includevano comportamento aggressivo (talvolta rivolto verso gli altri), confusione e alterazioni dello stato mentale. I pazienti devono essere attentamente monitorati per qualsiasi segno o sintomo di disturbi psichiatrici. Se tali sintomi compaiono, dovranno essere prese in considerazione, da parte del medico, sia la potenziale gravità di questi effetti indesiderati sia la necessità di una adeguata gestione terapeutica. Se i sintomi psichiatrici persistono o peggiorano, o si manifesta ideazione suicidaria, si raccomanda di interrompere il trattamento con Rebetol e peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b e che il pazientie sia seguito, se necessario, con un trattamento psichiatrico.
Pazienti con presenza o anamnesi di condizioni psichiatriche gravi: Se il trattamento con Rebetol in associazione a peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b viene ritenuto necessario in pazienti adulti con presenza o anamnesi di condizione psichiatrica grave, questo deve essere iniziato solo dopo che sia stata assicurata una appropriata diagnosi individuale e una gestione terapeutica della condizione psichiatrica. L’uso di Rebetol e interferone alfa-2b in bambini e adolescenti con presenza o anamnesi di condizioni psichiatriche gravi è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
I risultati degli studi clinici hanno dimostrato che la ribavirina utilizzata in monoterapia non è efficace e Rebetol non deve essere somministrato da solo. La sicurezza e l’efficacia di questa associazione è stata stabilita solo utilizzando ribavirina in capsule in associazione a peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b soluzione iniettabile.
Tutti i pazienti negli studi sull’epatite cronica C avevano una biopsia epatica prima dell’inclusione, ma in certi casi (ad esempio pazienti con genotipo 2 e 3), il trattamento può essere possibile senza conferma istologica. Le linee guida attuali di trattamento devono essere consultate per valutare se la biopsia epatica sia necessaria prima di iniziare il trattamento.
Rischio teratogeno
Pazienti di sesso femminile: Rebetol non deve essere utilizzato da donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).Le pazienti di sesso femminile devono porre estrema attenzione nell’evitare la gravidanza (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).
Pazienti di sesso maschile e loro partner: le partner di uomini in trattamento con Rebetol devono porre estrema attenzione nell’evitare la gravidanza (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).
Emolisi
Negli studi clinici è stato osservato un calo del livello di emoglobina a < 10 g/dl nel 14% circa dei pazienti adulti e nel 7% dei bambini e adolescenti in trattamento con Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b (solo adulti) o interferone alfa-2b (adulti e bambini o adolescenti). Sebbene la ribavirina non abbia effetti cardiovascolari diretti, l’anemia associata a Rebetol può portare ad un deterioramento della funzionalità cardiaca o esacerbazione dei sintomi della malattia coronarica od entrambi. Pertanto, Rebetol deve essere somministrato con cautela in pazienti con malattia cardiaca pre-esistente (vedere paragrafo 4.3). Le condizioni cardiache devono essere valutate prima dell’inizio della terapia e controllate clinicamente durante il trattamento; se si verifica un qualsiasi peggioramento il trattamento deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.2).
Pazienti cardiopatici
I pazienti adulti con anamnesi di scompenso cardiaco congestizio, infarto miocardico e/o con aritmie pregresse o in atto devono essere attentamente controllati. Nei pazienti con preesistenti alterazioni cardiache devono essere eseguiti controlli elettrocardiografici prima e nel corso del trattamento. Le aritmie cardiache (per lo più sopraventricolari) di solito rispondono alla terapia convenzionale, ma possono richiedere l’interruzione del trattamento. Non ci sono dati in bambini o adolescenti con anamnesi di malattia cardiaca.
Ipersensibilità acuta
Se si sviluppa una reazione acuta di ipersensibilità (ad esempio orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi), Rebetol deve essere sospeso immediatamente e istituita una appropriata terapia medica. Esantemi transitori non necessitano di interruzione del trattamento.
Reazioni a livello oculare
Ribavirina viene usata in terapia di associazione con gli interferoni alfa. In rari casi con la terapia di associazione con interferoni alfa sono stati osservati retinopatia comprese emorragie retiniche, macule visive, papilledema, neuropatia ottica e ostruzione arteriosa o venosa retinica che può portare a perdita della vista. Tutti i pazienti devono essere sottoposti a visita oculistica di base. Ogni paziente che segnali diminuzione o perdita della vista deve essere sottoposto ad una pronta e completa visita oculistica. I pazienti con preesistenti disturbi oftalmici (come retinopatia diabetica o ipertensiva) deve essere sottoposto a periodici esami oculistici nel corso della terapia di associazione con interferoni alfa. La terapia di associazione con interferoni alfa deve essere interrotta nei pazienti che sviluppano peggioramento o nuovi disturbi oftalmici.
Funzionalità epatica
Ogni paziente che durante il trattamento sviluppi alterazioni significative della funzionalità epatica, deve essere strettamente controllato. Nei pazienti che evidenziano un prolungamento di quei marker che possono indicare uno scompenso epatico, il trattamento deve essere interrotto.
Monitoraggio supplementare specifico per bambini e adolescenti
Crescita e sviluppo
Nel corso di 1 anno di terapia si è verificato un decremento nel tasso di crescita lineare (decremento percentile medio del 9%) e un decremento nel tasso di aumento di peso (decremento percentile medio del 13%). Una generale inversione di questa tendenza è stata notata nei 6 mesi di osservazione dopo il trattamento. Tuttavia, sulla base di dati provvisori da uno studio di osservazione a lungo termine, 12 (14%) su 84 bambini hanno avuto un decremento nella percentuale di crescita lineare > 15; di questi 5 (6%) bambini hanno avuto un decremento > 30 percentile nonostante fossero fuori dal trattamento da più di 1 anno. Inoltre, studi preclinici di tossicità negli animali giovani hanno dimostrato nei ratti neonati trattati con ribavirina, una minore e dose dipendente diminuzione della crescita in generale (vedere paragrafo 5.3). Pertanto è necessario valutare il rischio/beneficio dell’uso combinato di Rebetol e interferone alfa-2b nei bambini piccoli, prima dell’inizio della terapia. I medici devono monitorare la crescita dei bambini che assumono Rebetol in associazione con interferone alfa-2b. Non ci sono dati sugli effetti a lungo termine sulla crescita, lo sviluppo e sulla maturità sessuale.
Monitoraggio della funzionalità tiroidea
Approssimativamente il 12% dei bambini trattati con Rebetol e interferone alfa-2b ha sviluppato incremento del TSH. Un altro 4% ha mostrato un decremento transitorio al di sotto del limite normale inferiore. Prima dell’inizio della terapia con interferone alfa-2b, devono essere valutati i livelli di TSH e ogni anomalia tiroidea osservata in quel momento deve essere trattata con terapia convenzionale. La terapia con interferone alfa-2b può essere iniziata se i livelli di TSH possono essere mantenuti nella norma con la terapia farmacologica. Disfunzioni della tiroide sono state osservate durante il trattamento Rebetol e con interferone alfa-2b. Se si rilevano anomalie della funzionalità tiroidea, lo stato tiroideo del paziente deve essere valutato e trattato in modo clinicamente appropriato. I bambini e gli adolescenti devono essere valutati ogni 3 mesi per la ricerca di disfunzioni tiroidee (ad esempio TSH).
Co-infezione da HCV/HIV
Tossicità mitocondriale e acidosi lattica
Deve essere posta particolare attenzione a soggetti HIV-positivi co-infettati con HCV che ricevono un trattamento con un inibitore nucleosidico della transcriptasi inversa (NRTI) (soprattutto ddI e d4T) a cui viene associato il trattamento interferone alfa-2b/ribavirina. Nella popolazione HIV-positiva che riceve un regime di trattamento con NRTI, il medico deve monitorare attentamente i marker di tossicità mitocondriale e di acidosi lattica qualora sia somministrata ribavirina. In particolare:
- non è raccomandata la somministrazione concomitante di Rebetol e didanosina a causa del rischio di tossicità mitocondriale (vedere paragrafo 4.5)
- deve essere evitata la somministrazione concomitante di Rebetol e stavudina al fine di limitare il rischio di sovrapposizione di tossicità mitocondriale.
Scompenso epatico in pazienti coinfettati con HCV/HIV con cirrosi avanzata
I pazienti coinfettati con cirrosi avanzata sottoposti a terapia HAART possono presentare un maggior rischio di scompenso epatico e morte. L’aggiunta di un trattamento con interferone alfa da solo o in associazione a ribavirina può aumentare il rischio in questa tipologia di pazienti. Altri fattori basali nei pazienti coinfettati che possono essere associati ad un più alto rischio di scompenso epatico comprendono un trattamento con didanosina ed un’elevata concentrazione plasmatica di albumina.
I pazienti coinfettati che ricevono sia una terapia antiretrovirale (ARV) sia un trattamento anti-epatite devono essere strettamente monitorati, valutando il loro punteggio Child-Pugh durante il trattamento. Se i pazienti progrediscono fino ad uno scompenso epatico, la terapia anti-epatite deve essere immediatamente sospesa e il trattamento antiretrovirale deve essere rivalutato.
Alterazioni ematologiche in pazienti coinfettati con HCV/HIV
I pazienti coinfettati con HCV/HIV in trattamento con peginterferone alfa-2b/ribavirina e HAART potrebbero essere a rischio maggiore di sviluppare alterazioni ematologiche (come neutropenia, trombocitopenia e anemia) rispetto ai pazienti infettati solo da HCV. Sebbene la maggior parte di queste potrebbe essere risolta con una riduzione di dose, in questa popolazione di pazienti deve essere garantito uno stretto monitoraggio dei parametri ematologici (vedere paragrafo 4.2 e più sotto “Esami di laboratorio” e il paragrafo 4.8).
I pazienti trattati con ribavirina e zidovudina presentano un rischio maggiore di sviluppare anemia, pertanto l’uso concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).
Pazienti con bassa conta CD4
In pazienti coinfettati con HCV/HIV, sono disponibili limitati dati di efficacia e sicurezza (N = 25) in soggetti con conta CD4 inferiore a 200 cell/ml. Per questo motivo è necessaria cautela nel trattamento dei pazienti con bassa conta CD4.
Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto relativo ai farmaci antiretrovirali che devono essere somministrati in concomitanza alla terapia HCV per conoscere e trattare la tossicità specifica di ciascun farmaco e il potenziale sovrapporsi di tossicità con Rebetol e peginterferone alfa-2b.
Disturbi dentali e periodontali
In pazienti che hanno ricevuto una terapia di associazione con Rebetol e peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b, sono stati riportati disturbi dentali e periodontali che possono causare perdita dei denti. Inoltre, la secchezza delle fauci potrebbe avere un effetto dannoso su denti e mucose orali durante il trattamento a lungo termine con l’associazione di Rebetol e peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b. I pazienti devono lavarsi a fondo i denti due volte al giorno e sottoporsi a regolari controlli odontoiatrici. Inoltre alcuni pazienti possono avere episodi di vomito. Se questa reazione si verificasse, essi devono essere consigliati di risciacquare a fondo la bocca subito dopo.
Esami di laboratorio
Gli esami ematologici ed ematochimici (esame emocromocitometrico completo e con formula leucocitaria, conta delle piastrine, dosaggio di elettroliti, creatinina sierica, test di funzionalità epatica, acido urico) devono essere effettuati in tutti i pazienti prima dell’inizio della terapia. I valori basali che possono essere considerati come una linea guida prima di iniziare il trattamento con Rebetol sono:
• Emoglobina
Adulti: ≥ 12 g/dl (femmine); ≥ 13 g/dl (maschi)
Bambini: ≥ 11 g/dl (femmine); ≥ 12 g/dl (maschi)
• Piastrine ≥ 100.000/mm³
• Neutrofili ≥ 1.500/mm³
Le valutazioni di laboratorio devono essere eseguite alle settimane 2 e 4 di trattamento e periodicamente se clinicamente indicato.
Pazienti di sesso femminile in età fertile
Le pazienti di sesso femminile devono effettuare di routine, con cadenza mensile, un test di gravidanza durante il trattamento e nei quattro mesi successivi. Le partner di sesso femminile dei pazienti maschi, devono effettuare di routine, con cadenza mensile, un test di gravidanza durante il trattamento e nei sette mesi successivi (vedere paragrafo 4.6).
L’acido urico può aumentare con Rebetol a causa dell’emolisi, pertanto deve essere attentamente valutata la possibilità di sviluppo di gotta nei pazienti predisposti.
Uso in pazienti con rare patologie ereditarie
Ogni capsula di Rebetol contiene 40 mg di lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, con deficit di lattasi di Lapp o con malassorbimento di lattosio-galattosio, non devono assumere questo farmaco.
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I risultati di studi in vitro in cui sono state utilizzate preparazioni di microsomi epatici sia umani che di ratto non indicavano nessun metabolismo della ribavirina mediato dall’enzima citocromo P450. La ribavirina non inibisce gli enzimi del citocromo P450. Non c’è riscontro negli studi di tossicità che la ribavirina provochi induzione degli enzimi epatici. Pertanto la possibilità di interazioni basate sull’enzima P450 è bassa.
Non sono stati effettuati studi di interazione della ribavirina con altri prodotti medicinali fatta eccezione per il peginterferone, l’interferone alfa-2b e gli antiacidi.
Interferone alfa-2b: in uno studio di farmacocinetica a dosi multiple non sono state evidenziate interazioni farmacocinetiche tra Rebetol e peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b.
Antiacidi: la somministrazione contemporanea di 600 mg di ribavirina con un antiacido contenente magnesio, alluminio e simeticone ne diminuiva la biodisponibilità; l’AUCtf diminuiva del 14%. È possibile che il calo di biodisponibilità in questo studio fosse dovuto al transito ritardato della ribavirina o al pH modificato. Questa interazione non è considerata clinicamente rilevante.
Analoghi nucleosidici: l’uso di analoghi nucleosidici, in monoterapia o in associazione con altri nucleosidi, ha condotto ad acidosi lattica. Dal punto di vista farmacologico, in vitro la ribavirina aumenta i metaboliti fosforilati dei nucleosidi purinici. Questa attività potrebbe potenziare il rischio di acidosi lattica indotta da analoghi nucleosidici delle purine (ad esempio didanosina o abacavir). La somministrazione concomitante di Rebetol e didanosina non è raccomandata. Sono stati riportati casi di tossicità mitocondriale, in particolare acidosi lattica e pancreatite, di cui alcuni fatali (vedere paragrafo 4.4).
Esacerbazione di anemia dovuta alla ribavirina è stata riportata quando nel regime terapeutico per il trattamento di infezione da HIV era compresa anche la zidovudina, sebbene l’esatto meccanismo sia ancora da chiarire. L’uso concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato a causa di un aumentato rischio di anemia (vedere paragrafo 4.4). Deve essere considerata la possibilità di sostituire la zidovudina in un regime terapeutico antiretrovirale combinato (ART) già stabilito. Questo sarebbe particolarmente importante per quei pazienti con una storia conosciuta di anemia indotta da zidovudina.
Ogni potenziale di interazione può persistere fino a due mesi (cinque emi-vite della ribavirina) dopo sospensione della terapia con Rebetol a causa della prolungata emivita (vedere paragrafo 5.2).
Non è stato dimostrato che la ribavirina interagisca con gli inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa o con gli inibitori della proteasi.
L’uso di Rebetol è controindicato durante la gravidanza.
Dati preclinici
Fertilità: Negli studi condotti in animali, la ribavirina ha determinato effetti reversibili sulla spermatogenesi (vedere paragrafo 5.3).
Teratogenicità: In tutte le specie animali in cui sono stati condotti studi, è stato dimostrato un significativo potenziale teratogeno e/o embriocida della ribavirina, a dosi pari ad un ventesimo della dose raccomandata nell’uomo (vedere paragrafo 5.3).
Genotossicità: La ribavirina induce genotossicità (vedere paragrafo 5.3).
Pazienti di sesso femminile
Rebetol non deve essere utilizzato in corso di gravidanza (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.3).Le pazienti di sesso femminile devono porre estrema attenzione nell’evitare la gravidanza. La terapia con Rebetol non deve essere iniziata fino a che non si sia ottenuto il risultato negativo di un test di gravidanza immediatamente prima dell’inizio della terapia. Sia le femmine in età fertile che i loro partner devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e nei quattro mesi dopo il termine del trattamento; in questo periodo, il test di gravidanza deve essere ripetuto mensilmente (vedere paragrafo 4.4). Se dovesse verificarsi una gravidanza durante il trattamento o nei quattro mesi successivi alla sospensione del trattamento, la paziente deve essere avvisata del significativo rischio teratogeno della ribavirina per il feto.
Pazienti di sesso maschile e loro partner
Le partner di uomini in trattamento con Rebetol devono porre estrema attenzione nell’evitare la gravidanza (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.3). La ribavirina si accumula nelle cellule ed è eliminata molto lentamente dall’organismo. Non è noto se la ribavirina contenuta nello sperma sia in grado di esercitare i suoi potenziali effetti teratogeni o genotossici sull’embrione/feto umano. Sebbene i dati su circa 300 gravidanze seguite prospetticamente con esposizione paterna alla ribavirina, non abbiano mostrato un aumentato rischio di malformazioni rispetto alla popolazione in generale né alcun tipo specifico di malformazione, si deve consigliare ai pazienti di sesso maschile e alle loro partner in età fertile di ricorrere entrambi ad un adeguato metodo contraccettivo durante il trattamento con Rebetol e per sette mesi dopo la conclusione del trattamento. Agli uomini le cui partner siano gravide deve essere raccomandato l’utilizzo di un preservativo per ridurre al minimo il rischio di cessione della ribavirina alla partner.
Allattamento
Non è noto se la ribavirina sia escreta nel latte materno. A causa delle potenziali reazioni avverse nei lattanti, l’allattamento deve essere sospeso prima dell’inizio del trattamento.
Rebetol non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicolio di usare macchinari; tuttavia l’uso in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b può avere un effetto. Pertanto i pazienti che avvertono spossatezza, sonnolenza o confusione durante il trattamento devono essere avvertiti di evitare di guidare veicoli ed utilizzare macchinari.
Pazienti adulti
La sicurezza di Rebetol capsule è stata valutata in tre studi clinici condotti in pazienti mai esposti ad interferone: in due studi Rebetol è stato studiato in associazione con interferone alfa-2b ed in uno in associazione con peginterferone alfa-2b.
È probabile un miglioramento del profilo di sicurezza rispetto a quello più sotto descritto nei pazienti che sono stati trattati con interferone alfa-2b e ribavirina in seguito a recidiva da terapia con interferone o che sono stati trattati per un periodo di tempo inferiore.
Le reazioni avverse elencate nella Tabella 4 sono basate sull’esperienza derivante dagli studi clinici in pazienti adulti naïve trattati per 1 anno e dall’uso post-commercializzazione. Nella Tabella 4 è inoltre elencato per riferimento un certo numero di reazioni avverse, generalmente attribuite alla terapia con interferone ma che sono state osservate nel contesto della terapia dell’epatite C (in associazione con ribavirina). Inoltre, fare riferimento ai RCP di peginterferone alfa-2b e interferone alfa-2b per le reazioni avverse attribuibili alla monoterapia con interferone. All’interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate suddivise in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
| Tabella 4. Effetti indesiderati riportati durante gli studi clinici o a seguito della commercializzazione di Rebetol con interferone alfa-2b pegilato o interferone alfa-2b iniettabile |
| Classificazione per sistemi e organi | Effetti indesiderati |
| Infezioni ed infestazioni |
| Molto comune: | Infezione virale, faringite |
| Comune: | Infezione fungina, otite media, herpes simplex, infezione del tratto urinario |
| Raro: | Polmonite* |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) |
| Comune: | Neoplasia non specificata |
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
| Molto comune: | Anemia, neutropenia |
| Comune: | Trombocitopenia, linfoadenopatia, linfopenia |
| Molto raro: | Anemia aplastica* |
| Non nota: | Aplasia delle cellule della serie rossa, porpora trombocitopenica idiopatica e trombotica |
| Disturbi del sistema immunitario |
| Molto raro: | Sarcoidosi* |
| Non nota: | Sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide (nuova o peggiorata), vasculite, reazioni acute di ipersensibilità compresa orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi |
| Patologie endocrine |
| Comune: | Ipotiroidismo, ipertiroidismo |
| Raro: | Diabete |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
| Molto comune: | Anoressia |
| Comune: | Iperglicemia, iperuricemia, ipocalcemia, disidratazione, aumento dell’appetito, sete |
| Molto raro: | Ipertrigliceridemia* |
| Disturbi psichiatrici |
| Molto comune: | Depressione, insonnia, ansia, labilità emotiva |
| Comune: | Ideazione suicidaria, psicosi, comportamento aggressivo, confusione, agitazione, nervosismo, disturbi del sonno, sogni anormali, pianto anormale, apatia, diminuzione della libido |
| Non comune: | Tentativi di suicidio |
| Raro: | Allucinazioni |
| Molto raro: | Suicidio* |
| Non nota: | Alterazione dello stato mentale |
| Patologie del sistema nervoso |
| Molto comune: | Cefalea, capogiri, secchezza delle fauci, diminuzione della concentrazione |
| Comune: | Atassia, tremore, parestesia, disfonia, perdita del gusto, ipoestesia, iperestesia, sonnolenza, emicrania, ipertonia, disgeusia |
| Raro: | Crisi epilettica (convulsione)*, neuropatia periferica* |
| Molto raro: | Emorragia cerebrovascolare*, ischemia cerebrovascolare*, encefalopatia*, polineuropatia* |
| Non nota: | Paralisi facciale, neuropatie (comprese mononeuropatie) |
| Patologie dell’occhio |
| Comune: | Visione offuscata, congiuntivite, dolore agli occhi, visione anormale, disturbi alle ghiandole lacrimali |
| Raro: | Emorragie retiniche*, retinopatie (compreso edema maculare)*, ostruzione arteriosa o venosa retinica*, nevrite ottica*, papilledema*, perdita dell’acuità visiva o del campo visivo*, macule visive* |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto |
| Comune: | Vertigini, diminuzione/perdita dell’udito, tinnito, dolore alle orecchie |
| Patologie cardiache |
| Comune: | Palpitazioni, tachicardia |
| Raro: | Cardiomiopatia*, aritmia* |
| Molto raro: | Infarto del miocardio*, ischemia cardiaca* |
| Patologie vascolari |
| Comune: | Ipotensione, ipertensione, sincope, vampate di calore |
| Molto raro: | Ischemia periferica* |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
| Molto comune: | Dispnea, tosse |
| Comune: | Sinusite, bronchite, epistassi, rinite, disturbi respiratori, congestione nasale, rinorrea, tosse non produttiva |
| Molto raro: | Infiltrati polmonari*, polmonite*, polmonite interstiziale* |
| Patologie gastrointestinali |
| Molto comune: | Diarrea, vomito, nausea, dolore addominale |
| Comune: | Stomatite ulcerativa, stomatite, colite, dolore al quadrante superiore destro, dispepsia, reflusso gastroesofageo*, glossite, gengive sanguinanti, gengivite, perdita di feci, costipazione, flatulenza |
| Raro: | Pancreatite* |
| Molto raro: | Colite ischemica*, colite ulcerativa* |
| Non nota: | Disturbi periodontali, disturbi dentali |
| Patologie epatobiliari |
| Comune: | Epatomegalia, ittero, iperbilirubinemia* |
| Molto raro: | Epatotossicità (compresi eventi fatali)* |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
| Molto comune: | Alopecia, prurito, secchezza della pelle, rash |
| Comune: | Psoriasi, peggiornamento della psoriasi, eczema, reazione di fotosensibilità, rash maculopapulare, rash eritematoso, dermatite, acne, foruncolosi*, eritema, disturbi della pelle, ematomi, aumento della sudorazione, alterazione della consistenza del capello, disturbi delle unghie* |
| Molto raro: | Sindrome di Stevens Johnson*, necrolisi tossica epidermica*, eritema multiforme* |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
| Molto comune: | Artralgia, mialgia, dolore muscoloscheletrico |
| Comune: | Artrite |
| Raro: | Rabdomiolisi*, miosite* |
| Patologie renali e urinarie |
| Comune: | Minzione frequente, poliuria |
| Raro: | Danno renale*, insufficienza renale* |
| Molto raro: | Sindrome nefrotica* |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
| Comune: | Donne: amenorrea, menorragia, disturbi mestruali, dismenorrea, dolore al seno, disturbi ovarici, disturbi vaginali. Uomini: impotenza, prostatite Disfunzione sessuale (non specificata)* |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
| Molto comune: | Infiammazione al sito di iniezione, reazione al sito di iniezione, affaticamento, rigidità, febbre, sintomi di tipo influenzale, astenia, irritabilità |
| Comune: | Dolore toracico, edema periferico, malessere, dolore al sito di iniezione, edema facciale* |
| Molto raro: | Necrosi al sito di iniezione |
| Esami diagnostici |
| Molto comune: | Calo ponderale |
| Comune: | Soffio cardiaco, anomalie urinarie |
* Poichè la ribavirina è sempre prescritta con un interferone alfa e gli eventi avversi elencati riflettendo l’esperienza post-commercializzazione non permettono una precisa quantificazione della frequenza, la frequenza riportata sopra deriva dagli studi clinici con ribavirina in associazione a interferone alfa-2b (pegilato o non pegilato).
Una riduzione della concentrazione di emoglobina > 4 g/dl, è stata osservata nel 30% dei pazienti trattati con Rebetol e peginterferone alfa-2b e nel 37% dei pazienti trattati con Rebetol + interferone alfa-2b. I livelli di emoglobina sono scesi sotto i 10 g/dl nel 14% dei pazienti adulti e nel 7% dei bambini e adolescenti trattati con Rebetol in associazione sia con il peginterferone alfa-2b (solo adulti) che con l’interferone alfa-2b.
La maggior parte dei casi di anemia, neutropenia e trombocitopenia sono stati di grado lieve (grado 1 o 2 della scala WHO). Si sono verificati alcuni casi di neutropenia di maggiore gravità in pazienti trattati con Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b (grado 3 della scala WHO: 39 su 186 [21%]; e grado 4 della scala WHO: 13 su 186 [7%]); nel 7% di questo gruppo di trattamento è stata inoltre riportata leucopenia di grado 3 WHO.
Un incremento dei valori di acido urico e bilirubina indiretta associato a emolisi, è stato osservato in alcuni pazienti trattati con Rebetol utilizzato in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b in studi clinici, ma i valori sono ritornati ai livelli basali entro quattro settimane dalla fine della terapia. Dei pazienti con livelli di acido urico elevati, pochissimi, tra quelli trattati con l’associazione, hanno sviluppato gotta clinicamente manifesta ma nessuno tra questi ha richiesto modificazione del trattamento o esclusione dagli studi clinici.
Pazienti coinfettati con HCV/HIV
Nei pazienti coinfettati con HCV/HIV trattati con Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b, altri effetti indesiderati (non riportati nei pazienti mono-infettati) riportati negli studi con una frequenza > 5% sono stati: candidiasi orale (14%), lipodistrofia acquisita (13%), diminuzione dei linfociti CD4 (8%), diminuzione dell’appetito (8%), aumento della gamma-glutamiltransferasi (9%), dolore alla schiena (5%), aumento di amilasi nel sangue (6%), aumento dell’acidosi lattica nel sangue (5%), epatite citolitica (6%), aumento della lipasi (6%) e dolore agli arti (6%).
Tossicità mitocondriale
Tossicità mitocondriale e acidosi lattica sono state segnalate in pazienti HIV positivi che ricevevano un regime di NRTI e ribavirina associata per la co-infezione da HCV (vedere paragrafo 4.4).
Valori di laboratorio in pazienti coinfettati con HCV/HIV
Sebbene tossicità ematologiche come neutropenia, trombocitopenia e anemia si siano verificate più frequentemente nei pazienti coinfettati con HCV/HIV, la maggior parte di esse può essere risolta con una modifica della dose e raramente è stata necessaria una prematura interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Anomalie ematologiche sono state riportate più frequentemente in pazienti in trattamento con Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b rispetto ai pazienti in trattamento con Rebetol in associazione con interferone alfa-2b. Nello Studio 1 (vedere paragrafo 5.1), una diminuzione dei livelli della conta assoluta dei neutrofili sotto 500 cell/mm³ è stata osservata nel 4% (8/194) dei pazienti e una diminuzione delle piastrine sotto 50.000/mm³ è stata osservata nel 4% (8/194) dei pazienti trattati con Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b. Anemia (emoglobina < 9,4 g/dl) è stata riportata nel 12% (23/194) dei pazienti trattati con Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b.
Diminuzione dei linfociti CD4
Il trattamento con Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b è stato associato con una diminuzione della conta assoluta delle cellule CD4+ entro le prime 4 settimane senza una riduzione nella percentuale delle cellule CD4+. La diminuzione della conta delle cellule CD4+ era reversibile a seguito di riduzione della dose o interruzione della terapia. L’uso di Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b non ha avuto un evidente impatto negativo sul controllo della viremia HIV durante la terapia o il follow-up. Limitati dati di sicurezza (N = 25) sono disponibili nei pazienti coinfettati con conta delle cellule CD4+ < 200/mcl (vedere paragrafo 4.4).
Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto relativo ai farmaci antiretrovirali che devono essere somministrati in concomitanza alla terapia HCV per conoscere e trattare la tossicità specifica di ciascun farmaco e il potenziale sovrapporsi di tossicità con Rebetol e peginterferone alfa-2b.
Bambini e adolescenti
In studi clinici condotti su 118 bambini o adolescenti di età compresa fra 3 e 16 anni, il 6% ha interrotto la terapia a causa di effetti indesiderati. In generale, il profilo degli effetti indesiderati nella limitata popolazione pediatrica studiata è stato simile a quello osservato negli adulti anche se esiste una specifica preoccupazione di natura pediatrica riguardo l’inibizione della crescita, in quanto un decremento in altezza (decremento medio percentile di velocità di crescita del 9%) e in peso (decremento percentile medio del 13%) sono stati osservati durante il trattamento (vedere paragrafo 4.4). Inoltre, ideazione suicidaria o tentativi di suicidio sono stati segnalati più frequentemente rispetto ai pazienti adulti (2,4% verso 1%) durante il trattamento e durante i 6 mesi di osservazione dopo il trattamento. Come nei pazienti adulti, nei bambini e negli adolescenti sono stati segnalati altri effetti indesiderati psichiatrici (ad esempio depressione, labilità emotiva e sonnolenza) (vedere paragrafo 4.4). Inoltre, alterazioni al sito di iniezione, febbre, anoressia, vomito e labilità emotiva sono stati segnalati più frequentemente in bambini e adolescenti rispetto ai pazienti adulti. Modifiche della dose sono state richieste nel 30% dei pazienti, più comunemente per anemia e neutropenia.
Le reazioni avverse riportate elencate nella Tabella 5 sono basate sull’esperienza derivante dagli studi clinici in pediatria. All’interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate suddivise in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10). All’interno di ciascuna classse di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
| Tabella 5. Effetti indesiderati molto comuni e comuni osservati durante gli studi clinici di Rebetol con interferone alfa-2b iniettabile in pazienti pediatrici |
| Classificazione per sistemi e organi | Effetti indesiderati |
| Infezioni ed infestazioni |
| Molto comune: | Infezione virale, faringite |
| Comune: | Infezione fungina, infezione batterica, infezione polmonare, otite media, ascesso dentale, herpes simplex, infezione del tratto urinario, vaginite, gastroenterite |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) |
| Comune: | Neoplasia non specificata |
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
| Molto comune: | Anemia, neutropenia |
| Comune: | Trombocitopenia, linfoadenopatia |
| Patologie endocrine |
| Molto comune: | Ipotiroidismo |
| Comune: | Ipertiroidismo, virilismo |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
| Molto comune: | Anoressia |
| Comune: | Ipertrigliceridemia, iperuricemia, aumento dell’appetito |
| Disturbi psichiatrici |
| Molto comune: | Depressione, insomnia, labilità emotiva |
| Comume: | Ideazione suicidarie, reazione aggressiva, confusione, disturbi del comportamento, agitazione, somnambulismo, ansia, nervosismo, disturbi del sonno, sogni anormali, apatia |
| Patologie del sistema nervoso |
| Molto comune: | Cefale, vertigini |
| Comune: | Ipercinesia, tremore, disfonia, parestesia, ipoestesia, iperestesia, diminuzione della concentrazione, sonnolenza |
| Patologie dell’occhio |
| Comune: | Congiuntivite, dolore agli occhi, visione anormale, disturbi alle ghiandole lacrimali |
| Patologie vascolari |
| Comune: | Sindrome di Raynaud, vampate di calore, pallore |
| Patologie respiratorie toraciche e mediastiniche |
| Comune: | Dispnea, tachipnea, epistassi, tosse, congestione e irritazione nasale, rinorrea, starnuti |
| Patologie gastrointestinali |
| Molto comune: | Diarrea, vomito, nausea, dolore addominale |
| Comune: | Ulcerazioni della bocca, stomatite ulcerativa, stomatite, dolore al quadrante superiore destro, dispepsia, glossite, reflusso gastroesofageo, disturbi rettali, disturbi gastrointestinali, costipazione, perdita di feci, odontalgia, disturbi dentali |
| Patologie epatobiliari |
| Comune: | Funzionalità epatica anormale |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
| Molto comune: | Alopecia, rash |
| Comune: | Reazioni di fotosensibilità, rash maculopapulare, eczema, acne, disturbi della pelle, disordini delle unghie, scolorimento della cute, prurito, secchezza cutanea, eritema, ematomi, aumento della sudorazione |
| Patologie del tessuto muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
| Molto comune: | Artralgia, mialgia, dolore musculoscheletrico |
| Patologie renali e urinarie |
| Comune: | Enuresi, disturbi della minzione, incontinenza urinaria |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
| Comune: | Donne: amenorrea, menorragia, disturbi mestruali, disturbi vaginali. Uomini: dolore ai testicoli |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
| Molto comune: | Infiammazione e reazione al sito di iniezione, affaticamento, rigidità, febbre, sintomi di tipo influenzale, malessere irritabilità |
| Comune: | Dolore toracico, astenia, edema, dolore al sito di iniezione |
| Esami diagnostici |
| Molto comune: | Decremento del tasso di crescita (altezza e/o calo ponderale in rapporto all’età) |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura |
| Comune: | Lacerazione della cute |
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Negli studi clinici con Rebetol utilizzato in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b, il massimo sovradosaggio riportato è stato una dose totale di 10 g di ribavirina in capsule (50 capsule x 2000 mg) e 39 MUI di interferone alfa-2b (13 iniezioni sottocutanee da 3 MUI ciascuna) assunti in un giorno da un paziente che tentava il suicidio. Il paziente è stato osservato per due giorni in un reparto di medicina d’urgenza nel corso dei quali non è stato riscontrato alcun evento avverso da sovradosaggio.
Categoria farmacoterapeutica: Antivirali ad azione diretta, nucleosidi e nucleotidi (esclusi gli inibitori della transcriptasi inversa), codice ATC: J05A B04.
La ribavirina (Rebetol), è un analogo nucleosidico sintetico che in vitro esplica un’attività contro l’RNA e il DNA di alcuni virus. Il meccanismo con cui Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b esercita i suoi effetti contro l’HCV è sconosciuto. Le formulazioni orali di Rebetol in monoterapia sono state valutate per il trattamento dell’epatite cronica C in numerosi studi clinici. I risultati di questi studi mostrano che Rebetol in monoterapia non ha alcun effetto nell’eliminare il virus dell’epatite (HCV-RNA) o nel migliorare l’istologia epatica dopo sei o 12 mesi di terapia e sei mesi di follow up.
Studi clinici con Rebetol in adulti
L’utilizzo di Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b è stato valutato in un certo numero di studi clinici. I pazienti eligibili per questi studi avevano epatite cronica C confermata da un test di PCR positivo (> 30 UI/ml), una biopsia epatica consistente con diagnosi istologica di epatite cronica ed assenza di altre cause di epatite cronica e livelli sierici di ALT anormali.
Pazienti mai trattati in precedenza
Tre studi clinici hanno esaminato l’uso di interferone in pazienti mai trattati in precedenza, due con Rebetol + interferone alfa-2b (C95-132 e I95-143) e uno con Rebetol + peginterferone alfa-2b (C/I98-580). In tutti i casi il trattamento è stato di un anno con un follow-up di sei mesi. La risposta sostenuta alla fine del trattamento, è stata aumentata significativamente dall’aggiunta di Rebetol all’interferone alfa-2b (41% vs 16%, p < 0,001).
Negli studi C95-132 e I95-143, la associazione di Rebetol + interferone alfa-2b ha dimostrato essere significativamente più efficace della monoterapia con interferone alfa-2b (con raddoppio delle risposte sostenute). La terapia di associazione ha diminuito anche la frequenza delle recidive. Ciò è vero per tutti i genotipi HCV, in particolare per il Genotipo 1 in cui la frequenza di recidiva è ridotta del 30% rispetto alla monoterapia con interferone alfa-2b.
Nello studio clinico C/I98-580, 1.530 pazienti mai trattati in precedenza, sono stati sottoposti a terapia con uno dei seguenti regimi di associazione:
• Rebetol (800 mg/die) + peginterferone alfa-2b (1,5 mcg /kg/settimana) (n = 511).
• Rebetol (1.000/1.200 mg/die) + peginterferone alfa-2b (1,5 mcg /kg/settimana per un mese seguiti da 0,5 mcg /kg/settimana per 11 mesi) (n = 514).
• Rebetol (1.000/1.200 mg/die) + interferone alfa-2b (3 MUI tre volte la settimana) (n = 505).
Questo studio ha dimostrato che l’associazione di Rebetol + peginterferone alfa-2b (1,5 mcg /kg/settimana), è stata significativamente più efficace della associazione di Rebetol + interferone alfa-2b, in particolare in pazienti infettati di Genotipo 1. La risposta sostenuta è stata valutata attraverso la frequenza di risposta dopo sei mesi dalla fine del trattamento.
Il genotipo HCV e i valori basali di carica virale sono fattori prognostici conosciuti come in grado di influire sulla percentuale di risposta. Peraltro le percentuali di risposta in questo studio, hanno dimostrato di essere dipendenti anche dalla dose di Rebetol somministrata in associazione a peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b. Indipendentemente dal genotipo e dalla carica virale, in quei pazienti che hanno ricevuto Rebetol a dosi > 10,6 mg/kg (equivalenti a 800 mg nel paziente tipo di 75 kg), la percentuale di risposta è stata significativamente più alta rispetto a quei pazienti trattati con dosi di Rebetol ≤ 10,6 mg/kg (Tabella 6) mentre la percentuale di risposta nei pazienti trattati con dosi di Rebetol > 13,2 mg/kg era ancora più elevata.
| Tabella 6. Frequenza di risposta sostenuta con Rebetol + peginterferone alfa-2b (per dose di Rebetol [mg/kg], genotipo e carica virale) |
| Genotipo HCV | Dose di Rebetol (mg/kg) | P 1,5/R | P 0,5/R | I/R |
| Tutti i Genotipi | All | 54% | 47% | 47% |
| ≤ 10,6 | 50% | 41% | 27% |
| > 10,6 | 61% | 48% | 47% |
| Genotipo 1 | All | 42% | 34% | 33% |
| ≤ 10,6 | 38% | 25% | 20% |
| > 10,6 | 48% | 34% | 34% |
| Genotipo 1 ≤ 600.000 UI/ml | All | 73% | 51% | 45% |
| ≤ 10,6 | 74% | 25% | 33% |
| > 10,6 | 71% | 52% | 45% |
| Genotipo 1 > 600.000 UI/ml | All | 30% | 27% | 29% |
| ≤ 10,6 | 27% | 25% | 17% |
| > 10,6 | 37% | 27% | 29% |
| Genotipo 2/3 | All | 82% | 80% | 79% |
| ≤ 10,6 | 79% | 73% | 50% |
| > 10,6 | 88% | 80% | 80% |
P1,5/R - Rebetol (800 mg) + peginterferone alfa-2b (1,5 microgrammmi/kg)
P0,5/R - Rebetol (1.000/1.200 mg) + peginterferone alfa-2b (da 1,5 a 0,5 mcg /kg)
I/R - Rebetol (1.000/1.200 mg) + interferone alfa-2b (3 MUI)
In uno studio separato, 224 pazienti con genotipo 2 o 3 hanno ricevuto peginterferone alfa-2b, 1,5 mcg /kg sottocute, una volta alla settimana, in associazione con Rebetol 800 mg - 1.400 mg per os per 6 mesi (in base al peso corporeo, solo tre pazienti di peso >105 kg hanno ricevuto la dose di 1.400 mg) (Tabella 7). Il 24% aveva fibrosi a ponte o cirrosi (Knodell 3/4).
Tabella 7. Risposta virologica alla fine del trattamento, Risposta virologica sostenuta e Ricaduta in base al genotipo HCV e alla carica virale*
| | Peginterferone alfa-2b 1,5 mg/kg una volta la settimana più Rebetol 800-1.400 mg/die |
| Risposta alla fine del trattamento | Risposta virologica sostenuta | Ricaduta |
| Tutti i soggetti | 94% (211/224) | 81% (182/224) | 12% (27/224) |
| HCV 2 | 100% (42/42) | 93% (39/42) | 7% (3/42) |
| ≤ 600.000 UI/ml | 100% (20/20) | 95% (19/20) | 5% (1/20) |
| > 600.000 UI/ml | 100% (22/22) | 91% (20/22) | 9% (2/22) |
| HCV 3 | 93% (169/182) | 79% (143/182) | 14% (24/166) |
| ≤ 600.000 UI/ml | 93% (92/99) | 86% (85/99) | 8% (7/91) |
| > 600.000 UI/ml | 93% (77/83) | 70% (58/83) | 23% (17/75) |
* Tutti i soggetti con HCV-RNA non rilevabile alla visita di follow-up della settimana 12 e senza riscontri alla visita di follow-up della settimana 24, sono stati considerati pazienti con una risposta sostenuta. Tutti i soggetti mancanti di dati durante e dopo la settimana 12 di follow-up, sono stati considerati non-responder alla settimana 24 di follow-up.
La durata del trattamento di 6 mesi in questo studio è stata meglio tollerata della durata del trattamento di un anno nello studio registrativo di associazione; per interruzione dello studio 5% vs. 14%, per modificazione della dose 18% vs. 49%, rispettivamente.
In uno studio non comparativo, 235 pazienti con genotipo 1 e bassa carica virale (< 600.000 UI/ml) hanno ricevuto peginterferone alfa-2b, 1,5 mcg /kg sottocute, una volta alla settimana, in associazione con Rebetol in base al peso corporeo. La percentuale di risposta sostenuta totale dopo 24 settimane di trattamento è stata pari al 50%. Il quarantuno per cento dei soggetti (97/235) ha avuto livelli plasmatici di HCV-RNA non rilevabili alla settimana 4 e alla settimana 24 di terapia. In questo sottogruppo, si è avuta una percentuale del 92% (89/97) di risposta virologica sostenuta. L’alta percentuale di risposta sostenuta in questo sottogruppo di pazienti è stata evidenziata in un’analisi parziale (n=49) e confermata prospetticamente (n=48).
I limitati dati storici indicano che il trattamento per 48 settimane può essere associato ad una più alta percentuale di risposta sostenuta (11/11) e ad un più basso rischio di recidiva (0/11 in confronto a 7/96 dopo trattamento di 24 settimane).
Predittività della risposta virologica sostenuta in pazienti mai trattati in precedenza
La risposta virologica alla dodicesima settimana, definita come un decremento della carica virale di 2 -log o livelli non rilevabili di HCV-RNA, si è dimostrata predittiva di una risposta sostenuta (Tabella 8).
| Tabella 8. Predittività della risposta sostenuta in base alla risposta virologica alla 12 a settimana e al genotipo* |
| Trattamento | Genotipo | Risposta virologica alla 12 a settimana | Risposta sostenuta | Valore predittivo negativo |
| Rebetol (> 10,6 mg/kg) + Peginterferone alfa-2b 1,5 48 settimane di trattamento | 1 | Sì 75% (82/110) | 71% (58/82) | ---- |
| No 25%(28/110) | 0% (0/28) | 100% |
| Rebetol 800 - 1.400 mg + Peginterferone alfa-2b 1,5 24 settimane di trattamento | 2 e 3 | Sì 99% (213/215) | 83% (177/213) | ---- |
| No 1% (2/215) | 50% (1/2) | 50% |
* si riferisce a pazienti con dati disponibili alla dodicesima settimana
Pazienti coinfettati con HCV/HIV
Due studi sono stati condotti in pazienti coinfettati con HIV e HCV. La risposta al trattamento in entrambi questi studi è riportata nella Tabella 9. Lo Studio 1 (RIBAVIC; P01017) era randomizzato, multicentrico ed ha arruolato 412 pazienti adulti non trattati in precedenza con epatite cronica C coinfettati con HIV. I pazienti venivano randomizzati a ricevere o Rebetol (800 mg/die) più peginterferone alfa-2b (1,5 mcg/kg/settimana) o Rebetol (800 mg/die) più interferone alfa-2b (3 MUI TIW) per 48 settimane, con un periodo di follow-up di 6 mesi. Lo Studio 2 (P02080) era randomizzato, condotto in un singolo centro ed ha arruolato 95 pazienti adulti non trattati in precedenza con epatite cronica C coinfettati con HIV. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere o Rebetol (800-1.200 mg/die in base al peso) più peginterferone alfa-2b (100 or 150 mcg/settimana in base al peso) o Rebetol (800-1.200 mg/die in base al peso) più interferone alfa-2b (3 MUI TIW). La durata della terapia è stata di 48 settimane con un periodo di follow-up di 6 mesi tranne per i pazienti infetti con genotipi 2 o 3 e carica virale < 800.000 UI/ml (Amplicor) che sono stati trattati per 24 settimane con un periodo di follow-up di 6 mesi.
| Tabella 9. Risposta virologica sostenuta in base al genotipo dopo trattamento con Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b in pazienti coinfettati con HCV/HIV |
| | Studio 1¹ | Studio 2² |
| | Rebetol (800 mg/die) + peginterferone alfa-2b (1,5 mcg/kg/settimana) | Rebetol (800 mg/die) + Interferone alfa-2b (3 MUI TIW) | Valore di pa | Rebetol (800-1.200 mg/die)d + peginterferone alfa-2b (100 o 150cmcg/settimana) | Rebetol (800-1.200 mg/die)d + Interferone alfa-2b (3 MUI TIW) | Valore di pb |
| Tutti | 27% (56/205) | 20% (41/205) | 0,047 | 44% (23/52) | 21% (9/43) | 0,017 |
| Genotipo 1, 4 | 17% (21/125) | 6% (8/129) | 0,006 | 38% (12/32) | 7% (2/27) | 0,007 |
| Genotipo 2, 3 | 44% (35/80) | 43% (33/76) | 0,88 | 53% (10/19) | 47% (7/15) | 0,730 |
| MUI = milioni di unità internazionali; TIW = tre volte alla settimana. |
| a valore di p in base al test di Cochran-Mantel Haenszel Chi quadro. |
| b valore di p in base al test del chi-quadro. |
| c i soggetti di peso < 75 kg hanno ricevuto 100 mcg/settimana di peginterferone alfa-2b e i soggetti di peso ≥ 75 kg hanno ricevuto 150 mcg/settimana di peginterferone alfa-2b. |
| d la dose di Rebetol è stata di 800 mg per i pazienti di peso < 60 kg, di 1.000 mg per i pazienti di peso fra 60-75 kg, e di 1.200 mg per i pazienti di peso > 75 kg. |
| ¹ Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. |
| ² Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36. |
Risposta istologica
Biopsie epatiche sono state ottenute prima e dopo il trattamento nello Studio 1 ed erano disponibili per 210 dei 412 soggetti (51%). Sia il punteggio Metavir sia il grado Ishak sono diminuiti nei soggetti trattati con Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b. Questa diminuzione è stata significativa fra i pazienti responder (-0,3 per Metavir e -1,2 per Ishak) e stabile (-0,1 per Metavir e -0,2 per Ishak) fra i pazienti non-responder. In termini di attività, circa un terzo dei soggetti con risposta sostenuta ha mostrato un miglioramento e nessuno ha mostrato peggioramento. In questo studio non è stato osservato miglioramento in termini di fibrosi. La steatosi è significativamente migliorata nei pazienti infettati con HCV genotipo 3.
Pazienti non responsivi ad un precedente trattamento
Ritrattamento con peginterferone alfa-2b in associazione con Rebetol dei fallimenti di un precedente trattamento (pazienti recidivanti o nonresponder)
In uno studio non comparativo, 2.293 pazienti con fibrosi da moderata a grave, in cui ha fallito un precedente trattamento con la associazione interferone alfa/ribavirina, sono stati ritrattati con peginterferone alfa-2b, 1,5 mcg /kg per via sottocutanea, una volta alla settimana, in associazione con Rebetol dosato in base al peso corporeo. Il fallimento della precedente terapia è stato definito come recidiva o non risposta (HCV-RNA positivo alla fine di almeno 12 settimane di trattamento).
I pazienti con HCV-RNA negativo alla settimana 12 di trattamento hanno continuato il trattamento per 48 settimane e sono stati monitorati per ulteriori 24 settimane dopo la sospensione del trattamento. La risposta alla settimana 12 è stata definita come HCV-RNA non rilevabile dopo 12 settimane di trattamento. La risposta virologica sostenuta (SVR) è definita come HCV-RNA non rilevabile alla settimana 24 dalla fine del trattamento (Tabella 10).
| Tabella 10. Percentuali di risposta al ritrattamento nei fallimenti di un precedente trattamento |
| | Pazienti con HCV-RNA non rilevabile alla settimana 12 di trattamento e SVR nel ritrattamento | |
| | interferone alfa/ribavirina | peginterferone alfa/ribavirina | Intera popolazione* |
| | Risposta% alla settimana 12 (n/N) | SVR% (n/N) 99% CI | Risposta% alla settimana 12 (n/N) | SVR% (n/N) 99% CI | SVR% (n/N) 99% CI |
| Tutti i pazienti | 38,6 (549/1.423) | 59,4 (326/549) 54,0, 64,8 | 31,5 (272/863) | 50,4 (137/272) 42,6, 58,2 | 21,7 (497/2.293) 19,5, 23,9 |
| Precedente risposta |
| Recidiva | 67,7 (203/300) | 59,6 (121/203) 50,7, 68,5 | 58,1 (200/344) | 52,5 (105/200) 43,4, 61,6 | 37,7 (243/645) 32,8, 42,6 |
| Genotipo 1/4 | 59,7 (129/216) | 51,2 (66/129) 39,8, 62,5 | 48,6 (122/251) | 44,3 (54/122) 32,7, 55,8 | 28,6 (134/468) 23,3, 34,0 |
| Genotipo 2/3 | 88,9 (72/81) | 73,6 (53/72) (60,2, 87,0) | 83,7 (77/92) | 64,9 (50/77) 50,9, 78,9 | 61,3 (106/173) 51,7, 70,8 |
| NR | 28,6 (258/903) | 57,0 (147/258) 49,0, 64,9 | 12,4 (59/476) | 44,1 (26/59) 27,4, 60,7 | 13,6 (188/1.385) 11,2, 15,9 |
| Genotipo 1/4 | 23,0 (182/790) | 51,6 (94/182) 42,1, 61,2 | 9,9 (44/446) | 38,6 (17/44) 19,7, 57,5 | 9,9 (123/1.242) 7,7, 12,1 |
| Genotipo 2/3 | 67,9 (74/109) | 70,3 (52/74) 56,6, 84,0 | 53,6 (15/28) | 60,0 (9/15) 27,4, 92,6 | 46,0 (63/137) 35,0, 57,0 |
| Genotipo |
| 1 | 30,2 (343/1.135) | 51,3 (176/343) 44,4, 58,3 | 23,0 (162/704) | 42,6 (69/162) 32,6, 52,6 | 14,6 (270/1.846) 12,5, 16,7 |
| 2/3 | 77,1 (185/240) | 73,0 (135/185) 64,6, 81,4 | 75,6 (96/127) | 63,5 (61/96) 50,9, 76,2 | 55,3 (203/367) 48,6, 62,0 |
| 4 | 42,5 (17/40) | 70,6 (12/17) 42,1, 99,1 | 44,4 (12/27) | 50,0 (6/12) 12,8, 87,2 | 28,4 (19/67) 14,2, 42,5 |
| Punteggio METAVIR della fibrosi |
| F2 | 46,0 (193/420) | 66,8 (129/193) 58,1, 75,6 | 33,6 (78/232) | 57,7 (45/78) 43,3, 72,1 | 29,2 (191/653) 24,7, 33,8 |
| F3 | 38,0 (163/429) | 62,6 (102/163) 52,8, 72,3 | 32,4 (78/241) | 51,3 (40/78) 36,7, 65,9 | 21,9 (147/672) 17,8, 26,0 |
| F4 | 33,6 (192/572) | 49,5 (95/192) 40,2, 58,8 | 29,7 (116/390) | 44,8 (52/116) 32,9, 56,7 | 16,5 (159/966) 13,4, 19,5 |
| Carica virale al basale |
| HVL (>600.000 UI/ml) | 32,4 (280/864) | 56,1 (157/280) 48,4, 63,7 | 26,5 (152/573) | 41,4 (63/152) 31,2, 51,7 | 16,6 (239/1.441) 14,1, 19,1 |
| LVL (≤ 600.000 UI/ml) | 48,3 (269/557) | 62,8 (169/269) 55,2, 70,4 | 41,0 (118/288) | 61,0 (72/118) 49,5, 72,6 | 30,2 (256/848) 26,1, 34,2 |
NR: Non-responder definito come HCV-RNA sierico/plasmatico positivo rilevabile alla fine di almeno 12 settimane di trattamento. HCV-RNA plasmatico è misurato da un laboratorio centrale mediante il test quantitativo di reazione a catena della polimerasi.
*La popolazione “Intent to treat” comprende 7 pazienti per i quali non può essere confermata una precedente terapia di almeno 12 settimane.
Complessivamente, circa il 36% (821/2.286) dei pazienti aveva livelli di HCV-RNA plasmatico non rilevabile alla settimana 12 di terapia, misurati con il test PCR (limite di rilevabilità 125 UI/ml). In questo sottogruppo, ci fu una percentuale di risposta virologica sostenuta del 56% (463/823). Per i pazienti con precedente fallimento alla terapia con interferone nonpegilato o pegilato e negativi alla settimana 12, le percentuali di risposta sostenuta sono state 59% e 50%, rispettivamente. Dei 480 pazienti con riduzione della carica virale > 2 log ma con virus rilevabile alla settimana 12, complessivamente 188 pazienti hanno continuato la terapia. In questi pazienti la SVR è stata pari al 12%.
I nonresponder a una precedente terapia con interferone pegilato alfa/ribavirina hanno ottenuto meno facilmente una risposta al ritrattamento alla settimana 12 rispetto ai nonresponder a interferone alfa nonpegilato/ribavirina (12,4% vs. 28,6%). Tuttavia, se è stata ottenuta una risposta alla settimana 12, vi è stata una lieve differenza nella SVR indipendentemente dal trattamento o dalla risposta precedente.
Ritrattamento dei pazienti con recidiva ad una terapia di associazione Rebetol e interferone alfa-2b
Due studi clinici hanno valutato il trattamento in associazione di Rebetol + interferone alfa-2b in pazienti con recidive (C95-144 e I95-145); 345 pazienti con epatite cronica che avevano recidivato dopo un precedente trattamento con interferone sono stati trattati per sei mesi con sei mesi di follow-up. La terapia di associazione di Rebetol + interferone alfa-2b, ha portato ad una risposta virologica sostenuta 10 volte superiore a quella ottenuta con interferone alfa-2b in monoterapia (49% vs 5%, p < 0,0001). Questo beneficio si è mantenuto indipendentemente dai fattori standard predittivi di risposta all’interferone alfa-2b quali la viremia, il genotipo HCV e la stadiazione istologica.
Dati di efficacia a lungo termine
In due ampi studi di follow-up sono stati arruolati 1.071 e 567 pazienti precedentemente trattati in altri studi rispettivamente con interferone alfa-2b non pegilato (con o senza Rebetol) e interferone pegilato alfa-2b (con o senza Rebetol). L’obiettivo degli studi era quello di valutare la durata della risposta virologica sostenuta (SVR) e l’impatto sulla continua negatività virale sugli esiti clinici. Almeno 5 anni di follow-up sono stati completati in 462 e 327 pazienti rispettivamente. 12 dei 492 pazienti con risposta sostenuta e solo 3 dei 366 pazienti con risposta sostenuta, hanno evidenziato recidiva nei rispettivi studi.
La stima Kaplan Meier per la risposta sostenuta continua per i 5 anni, è stata del 97% (95% CI: 95-99%) nei pazienti trattati con interferone alfa-2b non pegilato (con o senza Rebetol) e del 99% (95% CI: 98-100%) nei pazienti trattati con interferone pegilato alfa-2b (con o senza Rebetol).
La risposta virologica sostenuta dopo trattamento dell’epatite cronica C con interferone alfa-2b (pegilato e non pegilato con o senza Rebetol), risulta in una eliminazione del virus a lungo termine che porta alla risoluzione dell’infezione epatica ed alla “guarigione” clinica dall’epatite cronica C. Tuttavia, ciò non preclude il verificarsi di eventi epatici in pazienti con cirrosi (compreso epatocarcinoma).
Studi clinici con Rebetol in bambini e adolescenti
Bambini e adolescenti da 3 a 16 anni di età con epatite cronica C compensata e livelli rilevabili di HCV-RNA (valutati da un laboratorio centrale che utilizzava un test sperimentale RT-PCR) sono stati arruolati in due studi multicentrici e hanno ricevuto Rebetol 15 mg/kg al giorno più interferone alfa-2b 3 MUI/m² tre volte la settimana per 1 anno, seguito da un periodo di osservazione di 6 mesi dopo il trattamento. È stato arruolato un totale di 118 pazienti: 57% maschi, 80% caucasici e 78% genotipo 1, 64% ≤ 12 anni di età. La popolazione arruolata consisteva prevalentemente di bambini con epatite C da lieve a moderata. Il grado di risposta virologica sostenuta in bambini e adolescenti è risultato simile a quello negli adulti. A causa della mancanza di dati in bambini con grave progressione della malattia e dei potenziali effetti indesiderati, in questa popolazione deve essere attentamente valutato il rapporto beneficio/rischio dell’associazione di ribavirina e interferone alfa-2b (vedere paragrafi 4.1, 4.4 e 4.8).
I risultati degli studi vengono riassunti nella Tabella 11
| Tabella 11. Risposta virologica: bambini e adolescenti mai trattati in precedenza |
| | Rebetol 15 mg/kg/die + interferone alfa-2b 3 MUI/m² 3 volte la settimana |
| Risposta generale¹ (n=118) | 54 (46%)* |
| Genotipo 1 (n=92) | 33 (36%)* |
| Genotipo 2/3/4 (n=26) | 21 (81%)* |
* Numero (%) di pazienti
1. Definita come HCV-RNA inferiore al limite di determinazione utilizzando un test sperimentale RT-PCR alla fine del trattamento e durante il periodo di osservazione.
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La ribavirina è assorbita rapidamente dopo somministrazione orale di una dose singola (Tmax media = 1,5 ore), seguita da una rapida distribuzione e da fasi prolungate di eliminazione (le emivite di assorbimento, distribuzione ed eliminazione per dose singola sono rispettivamente 0,05, 3,73 e 79 ore). L’assorbimento è ampio con circa il 10% di una dose marcata escreta nelle feci. Tuttavia la biodisponibilità assoluta è approssimativamente del 45-65%, a causa del metabolismo di primo passaggio. Esiste una relazione lineare tra dose e AUCtf in seguito ad una dose singola di 200-1.200 mg di ribavirina. Il volume di distribuzione è di circa 5.000 l. La ribavirina non si lega alle proteine plasmatiche.
La ribavirina dopo dosi singole orali ha prodotto un’elevata variabilità farmacocinetica inter ed intrasoggettiva (variabilità intrasoggettiva pari a circa il 30% sia per l’AUC che per la Cmax), che può essere dovuta all’elevato metabolismo di primo passaggio e trasferimento dentro e oltre il compartimento plasmatico.
Il trasporto della ribavirina nei compartimenti non plasmatici è stato studiato approfonditamente negli eritrociti, ed è stato identificato che avviene principalmente attraverso un trasportatore equilibrativo di nucleosidi di tipo es. Questo tipo di trasportatore è virtualmente presente in tutti i tipi di cellule e può essere responsabile dell’elevato volume di distribuzione della ribavirina. Il rapporto tra la concentrazione della ribavirina nel sangue intero e nel plasma è di circa 60 : 1; la ribavirina in eccesso nel sangue intero esiste come ribavirina nucleotide sequestrata negli eritrociti.
La ribavirina segue due vie metaboliche: 1) una fosforilazione reversibile; 2) una degradazione che coinvolge deribosilazione ed idrolisi ammidica che porta al metabolita carbossiacido triazolico. Sia la ribavirina che i suoi metaboliti carbossamide triazolico e acido carbossilico triazolico sono escreti per via renale.
In seguito a somministrazioni multiple la ribavirina si accumula ampiamente nel plasma con una AUC12ore sei volte superiore a quella relativa ad una dose singola. Dopo somministrazione orale di 600 mg 2 volte al giorno lo steady-state è stato raggiunto in quattro settimane, con uno steady-state medio delle concentrazioni plasmatiche di circa 2.200 ng/ml. Dopo la sospensione della somministrazione la emivita era di circa 298 ore, che probabilmente riflette la lenta eliminazione dai compartimenti non plasmatici.
Effetto del cibo: si è riscontrato un aumento della biodisponibilità di una dose singola orale di ribavirina quando la somministrazione è stata accompagnata da assunzione di un pasto ricco di grassi (AUCtf e Cmax aumentate del 70%). È possibile che l’aumento di biodisponibilità in questo studio fosse dovuto al transito ritardato della ribavirina o al pH modificato. Non si conosce la rilevanza clinica di questi risultati. Nello studio clinico pivotal di efficacia, i pazienti sono stati istruiti ad assumere la ribavirina con il cibo al fine di raggiungere la massima concentrazione plasmatica di ribavirina.
Funzionalità renale: la farmacocinetica della ribavirina dopo somministrazione singola risulta alterata (AUCtf e Cmax aumentate) nei pazienti con alterata funzionalità renale rispetto ai soggetti di controllo (clearance della creatinina > 90 ml/minuto). Ciò sembra essere dovuto alla riduzione della clearance in questi pazienti. Le concentrazioni di ribavirina sono essenzialmente inalterate dall’emodialisi.
Funzionalità epatica: la farmacocinetica della ribavirina dopo somministrazione singola in pazienti con alterata funzionalità epatica lieve, moderata o grave (classificazione di Child-Pugh A, B o C) è simile a quella dei controlli normali.
Pazienti anziani (età ≥ 65 anni): non sono state condotte specifiche valutazioni farmacocinetiche in pazienti anziani. Tuttavia è stato dimostrato da uno studio di farmacocinetica che l’età non costituisce un fattore chiave per la cinetica della ribavirina; la funzionalità renale è invece un fattore limitante.
Un’analisi della farmacocinetica nella popolazione è stata realizzata utilizzando i valori di concentrazione sierica in campioni raccolti in quattro studi clinici controllati. Il modello di clearance sviluppato ha dimostrato che le covariabili principali erano peso corporeo, sesso, età e creatinina sierica. Per i maschi la clearance era superiore circa del 20% rispetto a quella delle femmine. La clearance aumentava in funzione del peso corporeo e diminuiva al di sopra dei 40 anni. Gli effetti di queste covariabili sulla clearance della ribavirina sembrano avere un significato clinico limitato a causa della sostanziale variabilità residua non stimata dal modello.
Bambini e adolescenti: le proprietà farmacocinetiche di dosaggi multipli di Rebetol capsule e interferone alfa-2b in bambini e adolescenti fra i 5 e i 16 anni di età con epatite cronica C sono riassunte nella Tabella 12. Le farmacocinetiche di Rebetol e interferone alfa-2b (a dosi normalizzate) sono simili in pazienti adulti e in bambini o adolescenti.
| Tabella 12. Parametri medi (% CV) di farmacocinetica a dosi multiple di interferone alfa-2b e Rebetol capsule somministrati a bambini o adolescenti con epatite cronica C |
| PARAMETRO | Rebetol 15 mg/kg/die in 2 dosi separate (n = 17) | Interferone alfa-2b 3 MUI/m² 3 volte la settimana (n = 54) |
| Tmax (h) | 1,9 (83) | 5,9 (36) |
| Cmax (ng/ml) | 3.275 (25) | 51 (48) |
| AUC* | 29.774 (26) | 622 (48) |
| Clearance apparente l/h/kg | 0,27 (27) | Non valutata |
*AUC12 (ng.h/ml) per Rebetol; AUC0-24 (UI.h/ml) per interferone alfa-2b
Ribavirina: la ribavirina è embriotossica o teratogena o entrambe in tutte le specie animali in cui sono stati condotti gli studi, a dosi ben inferiori la dose consigliata nell’uomo. Sono state riscontrate malformazioni del cranio, del palato, degli occhi, della mascella, degli arti, dello scheletro e del tratto gastrointestinale. L’incidenza e la gravità degli effetti teratogeni aumentava con la dose. La sopravvivenza del feto e della prole erano ridotte.
In uno studio di tossicità in ratti giovani, i neonati, trattati dal giorno 7 al giorno 63 dopo la nascita con 10, 25 and 50 mg/kg di ribavirina, hanno evidenziato una diminuzione dose dipendente nella crescita in generale che si è manifestata successivamente con una leggera diminuzione del peso corporeo, della lunghezza totale del corpo e delle ossa. Al termine del periodo di recupero, le variazioni a livello tibiale e femorale sono state minime anche se generalmente statisticamente significative rispetto ai controlli nei maschi a tutte le dosi e nelle femmine trattate con le due dosi più alte.Non sono stati osservati effetti istopatologici sulle ossa. Non sono stati rilevati effetti della ribavirina sullo sviluppo neurocomportamentale e riproduttivo. Le concentrazioni plasmatiche raggiunte nei ratti neonati sono risultate inferiori alle concentrazioni rilevate nel plasma umano dopo esposizione alle dosi terapeutiche.
Studi negli animali hanno evidenziato che gli eritrociti sono il bersaglio primario della tossicità della ribavirina. L’anemia si verifica subito dopo le prime somministrazioni, ma è rapidamente reversibile dopo la sospensione del trattamento.
Negli studi a 3 e 6 mesi condotti nei topi per indagare gli effetti indotti dalla ribavirina sui testicoli e sullo sperma, sono stati riscontrati, a dosi di 15 mg/kg e superiori, anormalità nello sperma. Queste dosi negli animali producono esposizioni sistemiche ben al di sotto di quelle raggiunte nell’uomo a dosi terapeutiche. Dopo la sospensione del trattamento si verifica un recupero totale entro uno o due cicli di spermatogenesi (vedere paragrafo 4.6).
Gli studi di genotossicità hanno dimostrato che la ribavirina esercita una certa attività genotossica. La ribavirina era attiva nel test di trasformazione Balb/3T3 in vitro. L’attività genotossica è stata osservata nel test del linfoma di topo, e nel test del micronucleo di topo a dosaggi di 20-200 mg/kg. Un test dominante letale nei ratti era negativo, indicando che se si verificano mutazioni nei ratti esse non sono trasmesse attraverso i gameti maschili.
Studi convenzionali sulla carcinogenicità nei roditori con un’esposizione bassa in confronto a quella nell’uomo in condizioni terapeutiche (fattore 0,1 nei ratti e 1 nei topi) non ha rivelato oncogenesi della ribavirina. Inoltre, in uno studio di carcinogenicità della durata di 26 settimane utilizzando un modello di topo eterozigote p53(± ), la ribavirina non ha provocato tumori alla massima dose tollerata di 300 mg/kg (fattore di esposizione plasmatica circa 2,5 in confronto a quella nell’uomo). Questi studi suggeriscono che è improbabile un potenziale carcinogenico di ribavirina nell’uomo.
Ribavirina più interferone alfa-2b: quando utilizzato in associazione a peginterferone alfa-2b o interferone alfa-2b, la ribavirina non induce alcun effetto non evidenziato in precedenza con la sostanza attiva da sola. La principale alterazione correlata al trattamento era un’anemia reversibile di grado da medio a moderato, la gravità della quale era maggiore rispetto a quella indotta da ciascuna delle due sostanze singolarmente.
Contenuto della capsula
- Cellulosa microcristallina
- Lattosio monoidrato
- Carbossimetilcellulosa sodica reticolata
- Magnesio stearato
Capsula
- Gelatina
- Biossido di titanio
Stampa sulla capsula
- Gommalacca
- Glicolepropilenico
- Idrossido di ammonio
- Colorante (E 132)
Non pertinente.
2 anni.
Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.
Le capsule di ribavirina sono confezionate in blister costituito da polivinil cloruro (PVC)/polietilene (PE)/polivinilidene cloruro (PVdC).
Confezioni da 84, 112, 140 e 168 capsule.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Belgio
EU/1/99/107/001 - AIC n. 034459014 - 84 capsule rigide
EU/1/99/107/002 - AIC n. 034459026 - 140 capsule rigide
EU/1/99/107/003 - AIC n. 034459038 - 168 capsule rigide
EU/1/99/107/005 - 112 capsule rigide
Data della prima autorizzazione: 7 maggio 1999
Data dell’ultimo rinnovo: 2 settembre 2004