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REBETOL - Soluzione orale
Ogni ml di soluzione orale contiene 40 mg di ribavirina.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. Rebetol contiene 142 mg di sorbitolo e 300 mg di saccarosio per ml.
Soluzione orale
Soluzione orale limpida, di colore giallo pallido o chiaro
Rebetol è utilizzabile, in regime di associazione con interferone alfa-2b, per il trattamento di bambini e adolescenti dai 3 anni in su, affetti da epatite cronica C, mai trattati in precedenza, senza scompenso epatico, e con presenza di HCV-RNA sierico. La decisione di trattare deve essere presa caso per caso, valutando ogni evidenza di progressione di malattia quali infiammazione epatica e fibrosi, così come i fattori prognostici di risposta, genotipo HCV e carica virale. I benefici del trattamento attesi devono essere bilanciati con i profili di sicurezza osservati negli studi clinici su pazienti pediatrici (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1).
Rebetol non deve essere utilizzato in monoterapia.
Non sono disponibili dati di efficacia e sicurezza sull’impiego di Rebetol in bambini e adolescenti con interferone pegilato o altri tipi di interferone (ad esempio diversi dall’alfa-2b).
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Il trattamento deve essere iniziato e seguito da un medico esperto nella terapia dell’epatite cronica C.
Dose da somministrare
Rebetol soluzione orale è fornito nella concentrazione 40 mg/ml.
Bambini dai 3 anni in su e adolescenti
La soluzione orale di Rebetol deve essere somministrata in due dosi da assumere con i pasti (mattino e sera).
Negli studi clinici effettuati in questa popolazione la ribavirina era utilizzata ad una dose di 15 mg/kg al giorno (Tabella 1).
Rebetol deve essere somministrato in associazione con interferone alfa-2b soluzione iniettabile, somministrato alla dose di 3 milioni di unità internazionali (MUI)/m² tre volte alla settimana.
Si prega inoltre di far riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di interferone alfa-2b.
| Tabella 1. Rebetol Soluzione Orale - Dosaggio Pediatrico |
| Peso corporeo (kg) | Dose calcolata (Mattino/Sera) |
| 10-12 | 2 ml / 2 ml |
| 13-14 | 3 ml / 2 ml |
| 15-17 | 3 ml / 3 ml |
| 18-20 | 4 ml / 3 ml |
| 21-22 | 4 ml / 4 ml |
| 23-25 | 5 ml / 4 ml |
| 26-28 | 5 ml / 5 ml |
| 29-31 | 6 ml / 5 ml |
| 32-33 | 6 ml / 6 ml |
| 34-36 | 7 ml / 6 ml |
| 37-39 | 7 ml / 7 ml |
| 40-41 | 8 ml / 7 ml |
| 42-44 | 8 ml / 8 ml |
| 45-47 | 9 ml / 8 ml |
I pazienti di peso > 47 kg ed in grado di inghiottire capsule possono assumere la dose equivalente di ribavirina capsule da 200 mg suddivisa in due dosi separate (si prega di leggere il RCP di ribavirina capsule).
Durata del trattamento
Genotipo 1: la durata del trattamento raccomandata è di un anno. I pazienti che non hanno evidenziato una risposta virologica a 12 settimane molto difficilmente hanno poi evidenziano una risposta virologica sostenuta (valore predittivo negativo 96%). La risposta virologica viene definita come assenza di rilevabilità di HCV-RNA a 12 settimane di trattamento. In questi pazienti il trattamento deve essere interrotto.
Genotipi 2/3: la durata del trattamento raccomandata è di 24 settimane.
Le risposte virologiche dopo 1 anno di trattamento e 6 mesi di follow-up sono state 36% per il genotipo 1 e 81% per i genotipi 2/3/4.
Aggiustamento posologico
Se durante la terapia con Rebetol soluzione orale e interferone alfa-2b insorgono gravi reazioni avverse o anormalità dei valori di laboratorio, modificare, se necessario, i dosaggi di ciascun prodotto, fino a risoluzione delle reazioni avverse. Nel corso degli studi clinici sono state sviluppate delle linee guida per l’aggiustamento posologico (vedere linee guida per l’Aggiustamento posologico, Tabella 2). Poichè l’aderenza al regime terapeutico potrebbe essere importante per l’esito della terapia, il dosaggio deve essere mantenuto il più possibile vicino a quello standard. Il potenziale impatto negativo della riduzione della dose di ribavirina sui risultati di efficacia, non può essere valutato.
| Tabella 2. Linee guida per l’aggiustamento posologico in bambini e adolescenti |
| Valori di laboratorio | Ridurre solo la dose di Rebetol a 7,5 mg/kg/die*, se: | Ridurre solo la dose di interferone alfa-2b della metà , se: | Sospendere la terapia di associazione se: |
| Emoglobina | < 10 g/dl | - | < 8,5 g/dl |
| Globuli bianchi | - | < 1,5 x 109/l | < 1,0 x 109/l |
| Neutrofili | - | < 0,75 x 109/l | < 0,5 x 109/l |
| Piastrine | - | < 80 x 109/l | < 50 x 109/l |
| Bilirubina diretta | - | - | 2,5 x ULN** |
| Bilirubina indiretta | > 5 mg/dl | - | > 5 mg/dl (per > 4 settimane) |
| Creatinina | - | - | > 2,0 mg/dl |
| Alanina aminotransferasi/aspartato aminotransferasi (ALT/AST) | - | - | 2 x basale e > 10 x ULN** |
* I pazienti bambini e adolescenti la cui dose di Rebetol è ridotta a 7,5 mg/kg/die al giorno la assumeranno in due dosi separate al mattino e alla sera.
** Limite superiore del valore normale
Uso in particolari tipi di pazienti
Uso in pazienti con alterata funzionalità renale: la farmacocinetica della ribavirina risulta modificata nei pazienti con alterata funzionalità renale a causa della riduzione della clearance apparente (vedere paragrafo 5.2). Pertanto si raccomanda di valutare la funzionalità renale di tutti i pazienti prima di cominciare la terapia con Rebetol. I pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/minuto non devono essere trattati con Rebetol (vedere paragrafo 4.3). I soggetti con insufficienza renale devono essere più attentamente osservati per quanto riguarda l’insorgenza di anemia. Se la creatinina sierica aumenta a livelli maggiori di 2 mg/dl (vedere Tabella 2), Rebetol e interferone alfa-2b devono essere sospesi.
Uso in pazienti con alterata funzionalità epatica: non sembra esserci interazione farmacocinetica fra la ribavirina e la funzionalità epatica (vedere paragrafo 5.2). Pertanto nei pazienti con funzionalità epatica alterata non è richiesto un aggiustamento della dose di Rebetol.
Pazienti coinfettati con HCV/HIV: i pazienti che ricevono una terapia NRTI in associazione a ribavirina e interferone alfa-2b o peginterferone alfa-2b possono presentare un maggior rischio di tossicità mitocondriale, acidosi lattica e scompenso epatico (vedere paragrafo 4.4). Fare riferimento anche alle informazioni relative ai prodotti medicinali antiretrovirali.
• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.4). In pazienti di sesso femminile in età fertile, Rebetol non deve essere assunto fino a che non si sia ottenuto il risultato negativo di un test di gravidanza immediatamente prima dell’inizio della terapia.
• Donne in allattamento.
• Una anamnesi positiva di grave malattia cardiaca pre-esistente, inclusa malattia cardiaca instabile o non controllata nei sei mesi precedenti (vedere paragrafo 4.4).
• Situazioni cliniche gravemente debilitanti includenti pazienti con insufficienza renale cronica, pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min e/o in emodialisi.
• Disfunzione epatica grave o cirrosi scompensata del fegato.
• Emoglobinopatie (ad esempio talassemia, anemia falciforme).
Bambini e adolescenti
• Evidenza o anamnesi di grave condizione psichiatrica, in particolare depressione grave, ideazione suicidaria o tentativo di suicidio.
A causa della somministrazione concomitante di interferone alfa-2b:
• Epatite autoimmune o anamnesi positiva per malattie autoimmuni.
Sintomatologia psichiatrica e Sistema Nervoso Centrale (SNC)
Gravi effetti sul SNC, in particolare depressione, ideazione suicidaria e tentato suicidio, sono stati osservati in alcuni pazienti in trattamento con Rebetol in associazione con interferone alfa-2b, e anche dopo l’interruzione del trattamento, soprattutto durante i 6 mesi di follow-up. Fra i bambini e gli adolescenti, trattati con Rebetol in associazione ad interferone alfa-2b, ideazione suicidaria o tentato suicidio sono stati osservati più frequentemente in confronto a pazienti adulti (2,4% verso 1%) durante il trattamento e durante i 6 mesi di follow-up dopo il trattamento. Come nei pazienti adulti, i bambini e gli adolescenti mostravano altri effetti indesideratidi tipo psichiatrico (ad esempio depressione, labilità emotiva e sonnolenza). Con interferoni alfa sono stati osservati altri effetti sul SNC che includevano comportamento aggressivo (talvolta rivolto verso gli altri), confusione e alterazioni dello stato mentale. I pazienti devono essere attentamente monitorati per qualsiasi segno o sintomo di disturbi psichiatrici. Se tali sintomi compaiono, dovranno essere prese in considerazione da parte del medico, sia la potenziale gravità di questi effetti indesiderati sia la necessità di un’a adeguata gestione terapeutica. Se i sintomi psichiatrici persistono o peggiorano, o si manifesta ideazione suicidaria, si raccomanda di interrompere il trattamento con Rebetol e interferone alfa-2b e che il pazienti e sia seguito, se necessario, con un trattamento psichiatrico. L’uso di Rebetol e interferone alfa-2b in bambini e adolescenti con evidenza o anamnesi di gravi condizioni psichiatriche è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
I risultati degli studi clinici hanno dimostrato che la ribavirina utilizzata in monoterapia non è efficace e Rebetol non deve essere somministrato da solo. La sicurezza e l’efficacia di questa associazione è stata stabilita solo utilizzando ribavirina in associazione a interferone alfa-2b.
Rischio teratogeno
Pazienti di sesso femminile: Rebetol non deve essere utilizzato da donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Le pazienti di sesso femminile devono porre estrema attenzione nell’evitare una gravidanza (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).
Pazienti di sesso maschile e loro partner: le partner di uomini in trattamento con Rebetol devono porre estrema attenzione nell’evitare la gravidanza (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).
Emolisi
Negli studi clinici è stato osservato un calo del livello di emoglobina a < 10 g/dl nel 14% circa dei pazienti adulti e nel 7% dei bambini e adolescenti in trattamento con Rebetol in associazione con peginterferone alfa-2b (solo adulti) o interferone alfa-2b (adulti, bambini e adolescenti). Sebbene la ribavirina non abbia effetti cardiovascolari diretti, l’anemia associata a Rebetol può portare ad un deterioramento della funzionalità cardiaca o esacerbazione dei sintomi della malattia coronarica od entrambi. Pertanto, Rebetol deve essere somministrato con cautela in pazienti con malattia cardiaca pre-esistente (vedere paragrafo 4.3). Le condizioni cardiache devono essere valutate prima dell’inizio della terapia e controllate clinicamente durante il trattamento; se si verifica un qualsiasi peggioramento il trattamento deve essere sospeso.
Pazienti cardiopatici
I pazienti adulti con anamnesi di scompenso cardiaco congestizio, infarto miocardico e/o con aritmie pregresse o in atto devono essere attentamente controllati. Nei pazienti con preesistenti alterazioni cardiache devono essere eseguiti controlli elettrocardiografici prima e nel corso del trattamento. Le aritmie cardiache (per lo più sopraventricolari) di solito rispondono alla terapia convenzionale, ma possono richiedere l’interruzione del trattamento. Non ci sono dati in bambini e adolescenti con anamnesi di malattie cardiache.
Ipersensibilità acuta
Se si sviluppa una reazione acuta di ipersensibilità (ad esempio orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi), Rebetol deve essere sospeso immediatamente e deve essere istituita un’a appropriata terapia medica. Esantemi transitori non necessitano di interruzione del trattamento.
Reazioni a livello oculare
Ribavirina viene usata in terapia di associazione con gli interferoni alfa. In rari casi con la terapia di associazione con interferoni alfa sono stati osservati retinopatia comprese emorragie retiniche, macule visive, papilledema, neuropatia ottica e ostruzione arteriosa o venosa retinica che può portare a perdita della vista. Tutti i pazienti devono essere sottoposti a visita oculistica di base. Ogni paziente che segnali diminuzione o perdita della vista deve essere sottoposto ad una pronta e completa visita oculistica. I pazienti con preesistenti disturbi oftalmici (come retinopatia diabetica o ipertensiva) deve essere sottoposto a periodici esami oculistici nel corso della terapia di associazione con interferoni alfa. La terapia di associazione con interferoni alfa deve essere interrotta nei pazienti che sviluppano peggioramento o nuovi disturbi oftalmici.
Funzionalità epatica
Ogni paziente che durante il trattamento sviluppi alterazioni significative della funzionalità epatica, deve essere strettamente controllato. Nei pazienti che evidenziano un prolungamento dei fattor della coagulazione, i quali possono indicare uno scompenso epatico, il trattamento deve essere interrotto.
Monitoraggio supplementare specifico per bambini e adolescenti
Crescita e sviluppo
Nel corso di 1 anno di terapia si è verificato un decremento nel tasso di crescita lineare (decremento percentile mediodel 9%) e un decremento nel tasso di aumento di peso (decremento percentile medio del 13%). Una generale inversione di questa tendenza è stata notata nei 6 mesi di osservazione dopo il trattamento. Tuttavia, sulla base di dati provvisori da uno studio di osservazione a lungo termine, 12 (14%) su 84 bambini hanno avuto un decremento nella percentuale di crescita lineare > 15; di questi 5 (6%) bambini hanno un decremento > 30 percentile nonostante fossero fuori dal trattamento da più di 1 anno. Inoltre, studi preclinici di tossicità negli animali giovani hanno dimostrato nei ratti neonati trattati con ribavirina, una minore e dose dipendente diminuzione della crescita in generale (vedereparagrafo 5.3). Pertanto è necessario valutare il rischio/beneficio dell’uso combinato di Rebetol e interferone alfa-2b nei bambini piccoli, prima dell’inizio della terapia. I medici devono monitorare la crescita dei bambini che assumono Rebetol in associazione con interferone alfa-2b. Non ci sono dati sugli effetti a lungo termine sulla crescita, lo sviluppo e sulla maturità sessuale.
Monitoraggio della funzionalità tiroidea
Approssimativamente il 12% dei bambini trattati con Rebetol e interferone alfa-2b ha sviluppato incremento del TSH. Un altro 4% ha mostrato un decremento transitorio al di sotto del limite normale inferiore. Prima dell’inizio della terapia con interferone alfa-2b, devono essere valutati i livelli di TSH e ogni anormalia tiroidea osservata in quel momento deve essere trattata con terapia convenzionale. La terapia con interferone alfa-2b può essere iniziata se i livelli di TSH possono essere mantenuti nella norma con la terapia farmacologica. Disfunzioni della tiroide sono state osservate durante il trattamento con Rebetol e interferone alfa-2b. Se si rilevano anormalia della funzionalità tiroidea, lo stato tiroideo del paziente deve essere valutato e trattato in modo clinicamente appropriato. I bambini e gli adolescenti devono essere valutati ogni 3 mesi per la ricerca di disfunzioni tiroidee (ad esempio TSH).
Co-infezione da HCV/HIV
Deve essere posta particolare attenzione a soggetti HIV-positivi co-infettati con HCV che ricevono un trattamento con un inibitore nucleosidico della transcriptasi inversa (NRTI) (soprattutto ddI e d4T) a cui viene associato il trattamento interferone alfa-2b/ribavirina. Nella popolazione HIV-positiva che riceve un regime di trattamento con NRTI, il medico deve monitorare attentamente i marker di tossicità mitocondriale e di acidosi lattica qualora sia somministrata ribavirina. In particolare, non è raccomandata la somministrazione concomitante di Rebetol e didanosina a causa del rischio di tossicità mitocondriale (vedere paragrafo 4.5).
Inoltre, deve essere evitata la somministrazione concomitante di Rebetol e stavudina al fine di limitare il rischio di sovrapposizione di tossicità mitocondriale.
I pazienti coinfettati con cirrosi avanzata sottoposti a terapia HAART possono presentare un maggior rischio di scompenso epatico e morte. L’aggiunta di un trattamento con interferone alfa da solo o in associazione a ribavirina può aumentare il rischio in questa tipologia di pazienti.
Disturbi ematologici in pazienti coinfettati HCV/HIV
I pazienti trattati con ribavirina e zidovudina presentano un rischio maggiore di sviluppare anemia, pertanto l’uso concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).
Disturbi dentali e periodontali
In pazienti che hanno ricevuto una terapia di associazione con Rebetol e interferone alfa-2b, sono stati riportati disturbi dentali e periodontali che possono causare perdita dei denti. Inoltre, la secchezza delle fauci potrebbe avere un effetto dannoso su denti e mucose orali durante il trattamento a lungo termine con l’associazione di Rebetol e interferone alfa-2b. I pazienti devono lavarsi a fondo i denti due volte al giorno e sottoporsi a regolari controlli odontoiatrici. Inoltre alcuni pazienti possono avere episodi di vomito. Se questa reazione si verificasse, essi devono essere consigliati di risciacquare a fondo la bocca subito dopo.
Esami di laboratorio
Gli esami ematologici ed ematochimici (esame emocromocitometrico completo e con formula leucocitaria, conta delle piastrine, dosaggio di elettroliti, creatinina sierica, test di funzionalità epatica, acido urico) devono essere effettuati in tutti i pazienti prima dell’inizio della terapia. I valori basali che possono essere considerati come una linea guida prima di iniziare il trattamento con Rebetol in bambini e adolescenti:
• Emoglobina - ≥ 11 g/dl (femmine); ≥ 12 g/dl (maschi)
• Piastrine - ≥ 100.000/mm³
• Neutrofili - ≥ 1.500/mm³
Le valutazioni di laboratorio devono essere eseguite alle settimane 2 e 4 di trattamento e periodicamente se clinicamente indicato.
Pazienti di sesso femminile in età fertile: le pazienti di sesso femminile devono effettuare di routine, con cadenza mensile, un test di gravidanza durante il trattamento e nei quattro mesi successivi. Le partner di sesso femminile dei pazienti maschi, devono effettuare di routine, con cadenza mensile, un test di gravidanza durante il trattamento e nei sette mesi successivi (vedere paragrafo 4.6).
L’acido urico può aumentare con Rebetol a causa dell’emolisi, pertanto deve essere attentamente valutata la possibilità di sviluppo di gotta nei pazienti predisposti.
Questo prodotto contiene saccarosio e sorbitolo. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, sindrome di malassorbimento di glucosio-galattosio o insufficienza di glucosio-isomaltasi non devono assumere questo farmaco.
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I risultati di studi in vitro in cui sono state utilizzate colture di microsomi epatici sia umani che di ratto non indicavano nessun metabolismo della ribavirina mediato dall’enzima citocromo P450. La ribavirina non inibisce gli enzimi del citocromo P450. Non c’è riscontro negli studi di tossicità che la ribavirina provochi induzione degli enzimi epatici. Pertanto la possibilità di interazioni basate sull’enzima P450 è bassa.
Non sono stati effettuati studi di interazione di Rebetol con altri prodotti medicinali fatta eccezione per l’interferone alfa-2b e gli antiacidi.
Interferone alfa-2b: in uno studio di farmacocinetica a dosi multiple non sono state evidenziate interazioni farmacocinetiche tra Rebetol e interferone alfa-2b.
Antiacidi: la somministrazione contemporanea di 600 mg di ribavirina con un antiacido contenente magnesio, alluminio e simeticone ne diminuiva la biodisponibilità; l’AUCtf diminuiva del 14%. È possibile che il calo di biodisponibilità in questo studio fosse dovuto al transito ritardato della ribavirina o al pH modificato. Questa interazione non è considerata clinicamente rilevante.
Analoghi nucleosidici: L’uso di analoghi nucleosidici, in monoterapia o in associazione con altri nucleosidi, ha portato ad acidosi lattica. Dal punto di vista farmacologico, in vitro la ribavirina aumenta i metaboliti fosforilati dei nucleosidi purinici. Questa attività potrebbe potenziare il rischio di acidosi lattica indotta da analoghi nucleosidici delle purine (ad esempio didanosina o abacavir). La somministrazione concomitante di Rebetol e didanosina non è raccomandata. Sono stati riportati casi di tossicità mitocondriale, in particolare acidosi lattica e pancreatite, di cui alcuni fatali (vedere paragrafo 4.4).
Esacerbazione di anemia dovuta alla ribavirina è stata riportata quando nel regime terapeutico per il trattamento di infezione da HIV era compresa anche la zidovudina sebbene l’esatto meccanismo sia ancora da chiarire. L’uso concomitante di ribavirina e zidovudina non è raccomandato a causa di un aumentato rischio di anemia (vedere paragrafo 4.4). Deve essere considerata la possibilità di sostituire la zidovudina in un regime terapeutico antiretrovirale combinato (ART) già stabilito. Questo sarebbe particolarmente importante per quei pazienti con una storia conosciuta di anemia indotta da zidovudina.
Ogni potenziale di interazione può persistere fino a due mesi (cinque emi-vite della ribavirina) dopo sospensione della terapia con Rebetol a causa della prolungata emivita (vedere paragrafo 5.2).
Non è stato dimostrato che la ribavirina interagisca con gli inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa o con gli inibitori della proteasi.
L’uso di Rebetol è controindicato in gravidanza.
Dati preclinici
- Fertilità: in studi su animali, la ribavirina ha provocato effetti reversibili sulla spermatogenesi (vedere paragrafo 5.3).
- Teratogenicità: in tutte le specie animali in cui sono stati condotti studi, è stato dimostrato un significativo potenziale teratogeno e/o embriocida della ribavirina, a dosi pari ad un ventesimo della dose raccomandata nell’uomo (vedereparagrafo 5.3).
- Genotossicità: ribavirina induce genotossicità (vedere paragrafo 5.3).
Pazienti di sesso femminile
Rebetol non deve essere utilizzato in corso di gravidanza (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.3). Le pazienti di sesso femminile devono porre estrema attenzione nell’evitare la gravidanza. La terapia con Rebetol non deve essere iniziata fino a che non si sia ottenuto il risultato negativo di un test di gravidanza immediatamente prima dell’inizio della terapia. Sia le femmine in età fertile che i loro partner devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e nei quattro mesi dopo il termine del trattamento; in questo periodo, il test di gravidanza deve essere ripetuto mensilmente (vedere paragrafo 4.4). Se dovesse verificarsi una gravidanza durante il trattamento o nei quattro mesi successivi alla sospensione del trattamento, la paziente deve essere avvisata del significativo rischio teratogeno della ribavirina per il feto.
Pazienti di sesso maschile e loro partner
Le partner di uomini in trattamento con Rebetol devono porre estrema attenzione nell’evitare la gravidanza (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.3). La ribavirina si accumula nelle cellule ed è eliminata molto lentamente dall’organismo. Non è noto se la ribavirina contenuta nello sperma sia in grado di esercitare i suoi potenziali effetti teratogeni o genotossici sull’embrione/feto umano. Sebbene i dati su circa 300 gravidanze seguite prospetticamente con esposizione paterna alla ribavirina, non abbiano mostrato un aumentato rischio di malformazioni rispetto alla popolazione in generale né alcun tipo specifico di malformazione, si deve consigliare ai pazienti di sesso maschile e alle loro partner in età fertile di ricorrere entrambi ad un adeguato metodo contraccettivo durante il trattamento con Rebetol e per sette mesi dopo la conclusione del trattamento. Agli uomini le cui partner siano gravide deve essere raccomandato l’utilizzo di un preservativo per ridurre al minimo il rischio di cessione della ribavirina alla partner.
Allattamento
Non è noto se la ribavirina sia escreta nel latte materno. A causa delle potenziali reazioni avverse nei lattanti, l’allattamento deve essere sospeso prima dell’inizio del trattamento.
Rebetol non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari; tuttavia l’uso in associazione con interferone alfa-2b può avere un effetto. Pertanto i pazienti che avvertono spossatezza, sonnolenza o confusione durante il trattamento devono essere avvertiti di evitare di guidare veicoli ed utilizzare macchinari.
Studi clinici in bambini e adolescenti
In studi clinici condotti su 118 bambini o adolescenti di età compresa fra 3 e 16 anni, il 6% ha interrotto la terapia a causa di effetti indesiderati. In generale, il profilo degli effetti indesiderati nella limitata popolazione pediatrica studiata, è stato simile a quello osservato negli adulti anche se esiste una specifica preoccupazione di natura pediatrica riguardo l’inibizione della crescita, in quanto un decremento in altezza (decremento medio percentile di velocità di crescita del 9%) e in peso (decremento percentile medio del 13%) sono stati osservati durante il trattamento (vedere paragrafo 4.4). Inoltre, ideazione suicidaria o tentativi di suicidio sono stati segnalati più frequentemente rispetto ai pazienti adulti (2,4% verso 1%) durante il trattamento e durante i 6 mesi di osservazione dopo il trattamento. Come nei pazienti adulti, nei bambini e negli adolescenti sono stati segnalati altri effetti indesiderati psichiatrici (ad esempio depressione, labilità emotiva e sonnolenza) (vedere paragrafo 4.4). Inoltre, alterazioni al sito di iniezione, febbre, anoressia, vomito e labilità emotiva sono stati segnalati più frequentemente in bambini e adolescenti rispetto ai pazienti adulti. Modifiche della dose sono state richieste nel 30% dei pazienti, più comunemente per anemia e neutropenia. La Tabella 3 elenca gli effetti indesiderati correlati al trattamento riportati negli studi clinici con un’incidenza ≥ 1% in tutti i bambini e adolescenti che hanno ricevuto la dose raccomandata della terapia di associazione Rebetol/interferone alfa-2b.
Le reazioni avverse riportate elencate nella Tabella 3 sono basate sull’esperienza derivante dagli studi clinici in pediatria. Le reazioni avverse osservate con un’incidenza ≥10% negli studi in pediatria sono state precedentemente riportate negli adulti (Tabella 4) e non sono ripetuti nella tabella pediatrica. All’interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate suddivise in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
| Tabella 3. Effetti indesiderati molto comuni e comuni osservati durante gli studi clinici di Rebetol con interferone alfa-2b iniettabile in pazienti pediatrici |
| Classificazione per sistemi e organi | Effetti indesiderati |
| Infezioni ed infestazioni |
| Molto comune: | Infezione virale, faringite |
| Comune: | Infezione fungina, infezione batterica, infezione polmonare, otite media, ascesso dentale, herpes simplex, infezione del tratto urinario, vaginite, gastroenterite |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) |
| Comune: | Neoplasia non specificata |
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
| Molto comune: | Anemia, neutropenia |
| Comune: | Trombocitopenia, linfoadenopatia |
| Patologie endocrine |
| Molto comune: | Ipotiroidismo |
| Comune: | Ipertiroidismo, virilismo |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
| Molto comune: | Anoressia |
| Comune: | Ipertrigliceridemia, iperuricemia, aumento dell’appetito |
| Disturbi psichiatrici |
| Molto comune: | Depressione, insomnia, labilità emotiva |
| Comume: | Ideazione suicidarie, reazione aggressiva, confusione, disturbi del comportamento, agitazione, somnambulismo, ansia, nervosismo, disturbi del sonno, sogni anormali, apatia |
| Patologie del sistema nervoso |
| Molto comune: | Cefale, vertigini |
| Comune: | Ipercinesia, tremore, disfonia, parestesia, ipoestesia, iperestesia, diminuzione della concentrazione, sonnolenza |
| Patologie dell’occhio |
| Comune: | Congiuntivite, dolore agli occhi, visione anormale, disturbi alle ghiandole lacrimali |
| Patologie vascolari |
| Comune: | Sindrome di Raynaud, vampate di calore, pallore |
| Patologie respiratorie toraciche e mediastiniche |
| Comune: | Dispnea, tachipnea, epistassi, tosse, congestione e irritazione nasale, rinorrea, starnuti |
| Patologie gastrointestinali |
| Molto comune: | Diarrea, vomito, nausea, dolore addominale |
| Comune: | Ulcerazioni della bocca, stomatite ulcerativa, stomatite, dolore al quadrante superiore destro, dispepsia, glossite, reflusso gastroesofageo, disturbi rettali, disturbi gastrointestinali, costipazione, perdita di feci, odontalgia, disturbi dentali |
| Patologie epatobiliari |
| Comune: | Funzionalità epatica anormale |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
| Molto comune: | Alopecia, rash |
| Comune: | Reazioni di fotosensibilità, rash maculopapulare, eczema, acne, disturbi della pelle, disordini delle unghie, scolorimento della cute, prurito, secchezza cutanea, eritema, ematomi, aumento della sudorazione |
| Patologie del tessuto muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
| Molto comune: | Artralgia, mialgia, dolore musculoscheletrico |
| Patologie renali e urinarie |
| Comune: | Enuresi, disturbi della minzione, incontinenza urinaria |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
| Comune: | Donne: amenorrea, menorragia, disturbi mestruali, disturbi vaginali. Uomini: dolore ai testicoli |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
| Molto comune: | Infiammazione e reazione al sito di iniezione, affaticamento, rigidità, febbre, sintomi di tipo influenzale, malessere irritabilità |
| Comune: | Dolore toracico, astenia, edema, dolore al sito di iniezione |
| Esami diagnostici |
| Molto comune: | Decremento del tasso di crescita (altezza e/o calo ponderale in rapporto all’età) |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura |
| Comune: | Lacerazione della cute |
Pazienti adulti
Gli effetti indesiderati riportati con incidenza > 10% in pazienti adulti trattati per un anno con ribavirina capsule in associazione con interferone alfa-2b o interferone pegilato alfa-2b sono stati riportati anche nei bambini e adolescenti. Il profilo degli effetti indesiderati si è dimostrato ugualmente simile alle più basse incidenze.
Le reazioni avverse elencate nella Tabella 4 sono basate sull’esperienza derivante dagli studi clinici in pazienti adulti naïve trattati per 1 anno e dall’uso post-commercializzazione. Nella Tabella 4 è inoltre elencato per riferimento un certo numero di reazioni avverse, generalmente attribuite alla terapia con interferone ma che sono state osservate nel contesto della terapia dell’epatite C (in associazione con ribavirina). Inoltre, fare riferimento ai RCP di peginterferone alfa-2b e interferone alfa-2b per le reazioni avverse attribuibili alla monoterapia con interferone. All’interno della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono elencate suddivise in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
| Tabella 4. Effetti indesiderati riportati durante gli studi clinici o a seguito della commercializzazione di Rebetol con interferone alfa-2b pegilato o interferone alfa-2b iniettabile |
| Classificazione per sistemi e organi | Effetti indesiderati |
| Infezioni ed infestazioni |
| Molto comune: | Infezione virale, faringite |
| Comune: | Infezione fungina, otite media, herpes simplex, infezione del tratto urinario |
| Raro: | Polmonite* |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) |
| Comune: | Neoplasia non specificata |
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
| Molto comune: | Anemia, neutropenia |
| Comune: | Trombocitopenia, linfoadenopatia, linfopenia |
| Molto raro: | Anemia aplastica* |
| Non nota: | Aplasia delle cellule della serie rossa, porpora trombocitopenica idiopatica e trombotica |
| Disturbi del sistema immunitario |
| Molto raro: | Sarcoidosi* |
| Non nota: | Sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide (nuova o peggiorata), vasculite, reazioni acute di ipersensibilità compresa orticaria, angioedema, broncocostrizione, anafilassi |
| Patologie endocrine |
| Comune: | Ipotiroidismo, ipertiroidismo |
| Raro: | Diabete |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
| Molto comune: | Anoressia |
| Comune: | Iperglicemia, iperuricemia, ipocalcemia, disidratazione, aumento dell’appetito, sete |
| Molto raro: | Ipertrigliceridemia* |
| Disturbi psichiatrici |
| Molto comune: | Depressione, insonnia, ansia, labilità emotiva |
| Comune: | Ideazione suicidaria, psicosi, comportamento aggressivo, confusione, agitazione, nervosismo, disturbi del sonno, sogni anormali, pianto anormale, apatia, diminuzione della libido |
| Non comune: | Tentativi di suicidio |
| Raro: | Allucinazioni |
| Molto raro: | Suicidio* |
| Non nota: | Alterazione dello stato mentale |
| Patologie del sistema nervoso |
| Molto comune: | Cefalea, capogiri, secchezza delle fauci, diminuzione della concentrazione |
| Comune: | Atassia, tremore, parestesia, disfonia, perdita del gusto, ipoestesia, iperestesia, sonnolenza, emicrania, ipertonia, disgeusia |
| Raro: | Crisi epilettica (convulsione)*, neuropatia periferica* |
| Molto raro: | Emorragia cerebrovascolare*, ischemia cerebrovascolare*, encefalopatia*, polineuropatia* |
| Non nota: | Paralisi facciale, neuropatie (comprese mononeuropatie) |
| Patologie dell’occhio |
| Comune: | Visione offuscata, congiuntivite, dolore agli occhi, visione anormale, disturbi alle ghiandole lacrimali |
| Raro: | Emorragie retiniche*, retinopatie (compreso edema maculare)*, ostruzione arteriosa o venosa retinica*, nevrite ottica*, papilledema*, perdita dell’acuità visiva o del campo visivo*, macule visive* |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto |
| Comune: | Vertigini, diminuzione/perdita dell’udito, tinnito, dolore alle orecchie |
| Patologie cardiache |
| Comune: | Palpitazioni, tachicardia |
| Raro: | Cardiomiopatia*, aritmia* |
| Molto raro: | Infarto del miocardio*, ischemia cardiaca* |
| Patologie vascolari |
| Comune: | Ipotensione, ipertensione, sincope, vampate di calore |
| Molto raro: | Ischemia periferica* |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
| Molto comune: | Dispnea, tosse |
| Comune: | Sinusite, bronchite, epistassi, rinite, disturbi respiratori, congestione nasale, rinorrea, tosse non produttiva |
| Molto raro: | Infiltrati polmonari*, polmonite*, polmonite interstiziale* |
| Patologie gastrointestinali |
| Molto comune: | Diarrea, vomito, nausea, dolore addominale |
| Comune: | Stomatite ulcerativa, stomatite, colite, dolore al quadrante superiore destro, dispepsia, reflusso gastroesofageo*, glossite, gengive sanguinanti, gengivite, perdita di feci, costipazione, flatulenza |
| Raro: | Pancreatite* |
| Molto raro: | Colite ischemica*, colite ulcerativa* |
| Non nota: | Disturbi periodontali, disturbi dentali |
| Patologie epatobiliari |
| Comune: | Epatomegalia, ittero, iperbilirubinemia* |
| Molto raro: | Epatotossicità (compresi eventi fatali)* |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
| Molto comune: | Alopecia, prurito, secchezza della pelle, rash |
| Comune: | Psoriasi, peggiornamento della psoriasi, eczema, reazione di fotosensibilità, rash maculopapulare, rash eritematoso, dermatite, acne, foruncolosi*, eritema, disturbi della pelle, ematomi, aumento della sudorazione, alterazione della consistenza del capello, disturbi delle unghie* |
| Molto raro: | Sindrome di Stevens Johnson*, necrolisi tossica epidermica*, eritema multiforme* |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
| Molto comune: | Artralgia, mialgia, dolore muscoloscheletrico |
| Comune: | Artrite |
| Raro: | Rabdomiolisi*, miosite* |
| Patologie renali e urinarie |
| Comune: | Minzione frequente, poliuria |
| Raro: | Danno renale*, insufficienza renale* |
| Molto raro: | Sindrome nefrotica* |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
| Comune: | Donne: amenorrea, menorragia, disturbi mestruali, dismenorrea, dolore al seno, disturbi ovarici, disturbi vaginali. Uomini: impotenza, prostatite. Disfunzione sessuale (non specificata)* |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
| Molto comune: | Infiammazione al sito di iniezione, reazione al sito di iniezione, affaticamento, rigidità, febbre, sintomi di tipo influenzale, astenia, irritabilità |
| Comune: | Dolore toracico, edema periferico, malessere, dolore al sito di iniezione, edema facciale* |
| Molto raro: | Necrosi al sito di iniezione |
| Esami diagnostici |
| Molto comune: | Calo ponderale |
| Comune: | Soffio cardiaco, anomalie urinarie |
* Poichè la ribavirina è sempre prescritta con un interferone alfa e gli eventi avversi elencati riflettendo l’esperienza post-commercializzazione non permettono una precisa quantificazione della frequenza, la frequenza riportata sopra deriva dagli studi clinici con ribavirina in associazione a interferone alfa-2b (pegilato o non pegilato).
Un incremento dei valori di acido urico e bilirubina indiretta associato a emolisi, è stato osservato in alcuni pazienti trattati con Rebetol utilizzato in associazione con interferone alfa-2b in studi clinici, ma i valori sono ritornati ai livelli basali entro quattro settimane dalla fine della terapia.
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Negli studi clinici con Rebetol utilizzato in associazione con interferone alfa-2b, il massimo sovradosaggio riportato è stato una dose totale di 10 g di Rebetol (50 capsule x 200 mg) e 39 MUI di interferone alfa-2b (13 iniezioni sottocutanee da 3 MUI ciascuna) assunti in un giorno da un paziente che tentava il suicidio. Il paziente è stato osservato per due giorni in un reparto di medicina d’urgenza nel corso dei quali non è stato riscontrato alcun evento avverso da sovradosaggio.
Categoria farmacoterapeutica: Antivirali ad azione diretta, nucleosidi e nucleotidi (esclusi gli inibitori della transcriptasi inversa), codice ATC: J05A B04.
La ribavirina (Rebetol), è un analogo nucleosidico sintetico che in vitro esplica un’attività contro alcuni virus RNA e DNA. Il meccanismo con cui Rebetol in associazione con interferone alfa-2b esercita i suoi effetti contro l’HCV è sconosciuto. Le formulazioni orali di Rebetol in monoterapia sono state valutate per il trattamento dell’epatite cronica C in numerosi studi clinici. I risultati di questi studi mostrano che Rebetol in monoterapia non ha alcun effetto nell’eliminare il virus dell’epatite (HCV-RNA) o nel migliorare l’istologia epatica dopo sei o 12 mesi di terapia e sei mesi di follow-up.
Studi clinici con Rebetol in bambini e adolescenti
Bambini e adolescenti da 3 a 16 anni di età con epatite cronica C compensata e livelli rilevabili di HCV-RNA (valutati da un laboratorio centrale che utilizzava un test sperimentale RT-PCR) sono stati arruolati in due studi multicentrici e hanno ricevuto Rebetol 15 mg/kg al giorno più interferone alfa-2b 3 MUI/m² tre volte la settimana per 1 anno, seguito da un periodo di osservazione di 6 mesi dopo il trattamento. È stato arruolato un totale di 118 pazienti: 57% maschi, 80% caucasici e 78% genotipo 1, 64% ≤ 12 anni di età. La popolazione arruolata consisteva prevalentemente di bambini con epatite C da lieve a moderata. Il grado di risposta virologica sostenuta in bambini e adolescenti è risultato simile a quello negli adulti (vedere Tabella 5). A causa della mancanza di dati in bambini con grave progressione della malattia e dei potenziali effetti indesiderati, in questa popolazione deve essere attentamente valutato il rapporto beneficio/rischio dell’associazione di ribavirina e interferone alfa-2b (vedere paragrafi 4.1, 4.4 e 4.8)
| Tabella 5. Risposta virologica: bambini e adolescenti mai trattati in precedenza |
| | Rebetol 15 mg/kg/die + interferone alfa-2b 3 MUI/m² 3 volte la settimana |
| Risposta generale¹ (n=118) | 54 (46%)* |
| Genotipo 1 (n=92) | 33 (36%)* |
| Genotipo 2/3/4 (n=26) | 21 (81%)* |
* Numero (%) di pazienti
1. Definita come HCV-RNA inferiore al limite di determinazione utilizzando un test RT-PCR sperimentale alla fine del trattamento e durante il periodo di osservazione.?
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Bambini e adolescenti
Le proprietà farmacocinetiche di dosaggi multipli di Rebetol capsule e interferone alfa-2b in bambini e adolescenti fra i 5 e i 16 anni di età con epatite cronica C sono riassunte nella Tabella 6. Le farmacocinetiche di Rebetol e interferone alfa-2b (a dosi normalizzate) sono simili in pazienti adulti e in bambini o adolescenti.
| Tabella 6. Parametri medi (% CV) di farmacocinetica a dosi multiple di interferone alfa-2b e Rebetol capsule somministrati a bambini o adolescenti con epatite cronica C |
| PARAMETRO | Rebetol 15 mg/kg/die in 2 dosi separate (n = 17) | Interferone alfa-2b 3 MUI/m² 3 volte la settimana (n = 54) |
| Tmax (h) | 1,9 (83) | 5,9 (36) |
| Cmax (ng/ml) | 3.275 (25) | 51 (48) |
| AUC* | 29.774 (26) | 622 (48) |
| Clearance apparente l/h/kg | 0,27 (27) | Non valutata |
* AUC12 (ng.h/ml) per Rebetol; AUC0-24 (UI.h/ml) per interferone alfa-2b
Laribavirina è assorbita rapidamente dopo somministrazione orale di una dose singola (Tmax media = 1,5 ore), seguita da una rapida distribuzione e da fasi prolungate di eliminazione (le emivite di assorbimento, distribuzione ed eliminazione per dose singola sono rispettivamente 0,05, 3,73 e 79 ore). L’assorbimento è ampio con circa il 10% di una dose marcata escreta nelle feci. Tuttavia la biodisponibilità assoluta è approssimativamente del 45-65%, a causa del metabolismo di primo passaggio. Esiste una relazione lineare tra dose e AUCtf in seguito ad una dose singola di 200-1.200 mg di ribavirina. Il volume di distribuzione è di circa 5.000 l. La ribavirina non si lega alle proteine plasmatiche.
La ribavirina dopo dosi singole orali ha prodotto un’elevata variabilità farmacocinetica inter ed intrasoggettiva (variabilità intrasoggettiva pari a circa il 30% sia per l’AUC che per la Cmax), che può essere dovuta all’elevato metabolismo di primo passaggio e trasferimento dentro e oltre il compartimento plasmatico.
Il trasporto della ribavirina nei compartimenti non plasmatici è stato studiato approfonditamente negli eritrociti, ed è stato identificato che avviene principalmente attraverso un trasportatore equilibrativo di nucleosidi di tipo es. Questo tipo di trasportatore è virtualmente presente in tutti i tipi di cellule e può essere responsabile dell’elevato volume di distribuzione della ribavirina. Il rapporto tra la concentrazione della ribavirina nel sangue intero e nel plasma è di circa 60:1; la ribavirina in eccesso nel sangue intero esiste come ribavirina nucleotide sequestrata negli eritrociti.
La ribavirina segue due vie metaboliche: 1) una fosforilazione reversibile; 2) una degradazione che coinvolge deribosilazione ed idrolisi ammidica che porta al metabolita carbossiacido triazolico. Sia la ribavirina che i suoi metaboliti carbossamide triazolico e acido carbossilico triazolico sono escreti per via renale.
In seguito a somministrazioni multiple la ribavirina si accumula ampiamente nel plasma con una AUC12ore sei volte superiore a quella relativa ad una dose singola. Dopo somministrazione orale di 600 mg 2 volte al giorno lo steady-state è stato raggiunto in quattro settimane, con uno steady-state medio delle concentrazioni plasmatiche di circa 2.200 ng/ml. Dopo la sospensione della somministrazione la emivita era di circa 298 ore, che probabilmente riflette la lenta eliminazione dai compartimenti non plasmatici.
Effetto del cibo
Si è riscontrato un aumento della biodisponibilità di una dose singola orale di ribavirina quando la somministrazione è stata accompagnata da assunzione di un pasto ricco di grassi (AUCtf e Cmax aumentate del 70%). È possibile che l’aumento di biodisponibilità in questo studio fosse dovuto al transito ritardato della ribavirina o al pH modificato. Non si conosce la rilevanza clinica di questi risultati. Nello studio clinico pivotal di efficacia, i pazienti sono stati istruiti ad assumere la ribavirina con il cibo al fine di raggiungere la massima concentrazione plasmatica di ribavirina.
Funzionalità renale
La farmacocinetica della ribavirina dopo somministrazione singola risulta alterata (AUCtf e Cmax aumentate) nei pazienti con alterata funzionalità renale rispetto ai soggetti di controllo (clearance della creatinina > 90 ml/minuto). Ciò sembra essere dovuto alla riduzione della clearance apparente in questi pazienti. Le concentrazioni di ribavirina sono essenzialmente inalterate dall’emodialisi.
Funzionalità epatica
La farmacocinetica della ribavirina dopo somministrazione singola in pazienti con alterata funzionalità epatica lieve, moderata o grave (classificazione di Child-Pugh A, B o C) è simile a quella dei controlli normali.
Ribavirina
La ribavirina è embriotossica o teratogena o entrambe in tutte le specie animali in cui sono stati condotti gli studi, a dosi ben inferiori la dose consigliata nell’uomo. Sono state riscontrate malformazioni del cranio, del palato, degli occhi, della mascella, degli arti, dello scheletro e del tratto gastrointestinale. L’incidenza e la gravità degli effetti teratogeni aumentava con la dose. La sopravvivenza del feto e della prole erano ridotte.
In uno studio di tossicità in ratti giovani, i neonati, trattati dal giorno 7 al giorno 63 dopo la nascita con 10, 25 and 50 mg/kg di ribavirina, hanno evidenziato una diminuzione dose dipendente nella crescita in generale che si è manifestata successivamente con una leggera diminuzione del peso corporeo, della lunghezza totale del corpo e delle ossa. Al termine del periodo di recupero, le variazioni a livello tibiale e femorale sono state minime anche se generalmente statisticamente significative rispetto ai controlli nei maschi a tutte le dosi e nelle femmine trattate con le due dosi più alte.Non sono stati osservati effetti istopatologici sulle ossa. Non sono stati rilevati effetti della ribavirina sullo sviluppo neurocomportamentale e riproduttivo. Le concentrazioni plasmatiche raggiunte nei ratti neonati sono risultate inferiori alle concentrazioni rilevate nel plasma umano dopo esposizione alle dosi terapeutiche.
Studi negli animali hanno evidenziato che gli eritrociti sono il bersaglio primario della tossicità della ribavirina. L’anemia si verifica subito dopo le prime somministrazioni, ma è rapidamente reversibile dopo la sospensione del trattamento.
Negli studi a 3 e 6 mesi condotti nei topi per indagare gli effetti indotti dalla ribavirina sui testicoli e sullo sperma, anomalie spermatiche sono state riscontrate a dosi di 15 mg/kg e superiori. Queste dosi negli animali producono esposizioni sistemiche ben al di sotto di quelle raggiunte nell’uomo a dosi terapeutiche. Dopo la sospensione del trattamento si verifica un recupero essenzialmente totale della tossicità testicolare indotta dalla ribavirina entro uno o due cicli di spermatogenesi.
Gli studi di genotossicità hanno dimostrato che la ribavirina esercita una certa attività genotossica. La ribavirina era attiva nel test di trasformazione Balb/3T3 in vitro. L’attività genotossica è stata osservata nel test del linfoma di topo, e nel test del micronucleo di topo a dosaggi di 20-200 mg/kg. Un test dominante letale nei ratti è stato negativo, indicando che se si verificano mutazioni nei ratti esse non sono trasmesse attraverso i gameti maschili.
Studi convenzionali sulla carcinogenicità nei roditori con un’esposizione bassa in confronto a quella nell’uomo in condizioni terapeutiche (fattore 0,1 nei ratti e 1 nei topi) non ha rivelato oncogenesi della ribavirina. Inoltre, in uno studio di carcinogenicità della durata di 26 settimane utilizzando un modello di topo eterozigote p53(± ), la ribavirina non ha provocato tumori alla massima dose tollerata di 300 mg/kg (fattore di esposizione plasmatica circa 2,5 in confronto a quella nell’uomo). Questi studi suggeriscono che è improbabile un potenziale carcinogenico di ribavirina nell’uomo.
Ribavirina più interferone alfa-2b
Quando utilizzato in associazione a interferone alfa-2b, la ribavirina non induce alcun effetto non evidenziato in precedenza con la sostanza attiva da sola. La principale alterazione correlata al trattamento era un’anemia reversibile di grado da medio a moderato, la gravità della quale era maggiore rispetto a quella indotta da ciascuna delle due sostanze singolarmente.
Contenuto della soluzione orale
• Sodio citrato
• Acido citrico, anidro
• Sodio benzoato
• Glicerolo
• Saccarosio
• Sorbitolo liquido (cristallizzato)
• Glicole propilenico
• Acqua depurata
• Aromatizzante naturale e artificiale al gusto di gomma da masticare.
Non pertinente.
3 anni
Durante l’uso: dopo la prima apertura il medicinale deve essere usato entro un mese.
Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.
Rebetol soluzione orale 100 ml è confezionata in flaconi di vetro ambrato da 118 ml (vetro colorato Tipo IV EP, Ph. Eur).
Il tappo di sicurezza a prova di bambino ha strati di polipropilene internamente ed esternamente.
La siringa dosatrice per uso orale da 10 ml è composta da un cilindro di polietilene naturale, con un pistoncino di polistirene bianco. Le tacche delle dosi sono tarate ad incrementi di 0,5 ml da 1,5 ml a 10 ml.
Nessuna istruzione particolare.
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Belgio
EU/1/99/107/004 - AIC n. 034459040
Data della prima autorizzazione: 25 gennaio 2005