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REFACTO AF 500 UI POLVERE E SOLVENTE PER SOLUZIONE INIETTABILE
Ogni flaconcino contiene nominalmente 500 UI* di moroctocog alfa**.
Dopo ricostituzione, ogni ml della soluzione contiene approssimativamente 125 UI di moroctocog alfa.
*La potenza (Unità Internazionali) è determinata utilizzando il test cromogenico della Farmacopea Europea. L'attività specifica di ReFacto AF è di 7.600-13.800 UI/mg di proteina.
**Il fattore VIII ricombinante della coagulazione è prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante in cellule ovariche di criceto Cinese. Il moroctocog alfa è una glicoproteina costituita da 1438 amminoacidi con una sequenza paragonabile alla forma 90 + 80 kDa del fattore VIII (ovvero “B-domain deleted”) e modificazioni post-traduzionali simili a quelle della molecola derivata dal plasma.
Il processo di produzione di ReFacto è stato modificato per eliminare ogni proteina di derivazione esogena umana o animale nel processo della coltura cellulare, della purificazione o della formulazione finale e allo stesso tempo il nome commerciale è stato modificato in ReFacto AF.
Eccipienti:
Dopo ricostituzione, 1,23 mmol (29 mg) di sodio in ciascun flaconcino.
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Polvere e solvente per soluzione iniettabile.
Polvere/pasta da bianca a biancastra.
Solvente limpido, incolore.
Trattamento e profilassi di episodi emorragici in pazienti affetti da emofilia A (deficienza congenita del fattore VIII).
ReFacto AF è adatto per l'impiego negli adulti e nei bambini di qualsiasi età, compresi i neonati.
ReFacto AF non contiene il fattore di von Willebrand, e quindi non è indicato nella malattia di von Willebrand.
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Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico con esperienza nel trattamento della emofilia A.
Posologia
La potenza di ReFacto AF riportata in etichetta è basata sul test con substrato cromogenico della Farmacopea Europea, in cui lo standard di produzione della potenza è stato calibrato secondo lo Standard Internazionale dell’OMS utilizzando il test con substrato cromogenico.
Quando si monitorano i livelli di attività del fattore VIII nei pazienti durante il trattamento con ReFactoAF, l’utilizzo del test con substrato cromogenico della Farmacopea Europea è altamente raccomandato.
Il test cromogenico produce risultati più alti rispetto a quelli osservati con il test di coagulazione “one stage”. Generalmente i risultati del test di coagulazione “one stage” sono il 20%-50% inferiori rispetto ai risultati del test con substrato cromogenico. Lo standard di laboratorio del ReFacto AF può essere utilizzato per correggere questa discrepanza (vedere paragrafo 5.2).
Un altro prodotto moroctocog alfa approvato per l’utilizzo fuori dall’Europa ha una potenza diversa calcolata utilizzando un test “one stage” calibrato con lo standard dell’OMS; questo medicinale è identificato con il nome commerciale XYNTHA. A causa della diversità dei metodi utilizzati per calcolare la potenza di XYNTHA e ReFacto AF, 1 UI del prodotto XYNTHA (calibrato con test “one stage”) è approssimativamente equivalente a 1,38 UI del prodotto ReFacto AF (calibrato con test cromogenico). Se si prescrive ReFacto AF ad un paziente normalmente trattato con XYNTHA, il medico può prendere in considerazione l’aggiustamento del dosaggio terapeutico sulla base dei valori del recupero del fattore VIII.
Si devono avvertire i soggetti affetti da emofilia A di portare con sé una quantità adeguata di medicinale a base di fattore VIII, sulla base della posologia seguita, per il trattamento previsto in caso di viaggi. Si devono avvertire i pazienti di consultarsi con il loro medico prima di viaggiare.
Il dosaggio e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità della carenza del fattore VIII, dalla localizzazione e dall'entità dell'emorragia nonché dalle condizioni cliniche del paziente. Le dosi somministrate devono essere titolate sulla base della risposta clinica del paziente. In presenza di un inibitore, potrebbero richiedersi dosaggi maggiori o un trattamento specifico adeguato.
Il numero di unità di fattore VIII somministrate è espresso in Unità Internazionali (UI), che sono correlate allo standard attuale dell’OMS per i prodotti contenenti fattore VIII.
L’attività plasmatica del fattore VIII è espressa o in percentuale (rispetto al plasma umano normale) o in Unità Internazionali (rispetto ad uno Standard Internazionale per il fattore VIII plasmatico).
Un’Unità Internazionale (UI) di attività del fattore VIII è equivalente alla quantità di fattore VIII presente in 1 ml di plasma umano normale. Il calcolo del dosaggio richiesto di fattore VIII si basa sulla considerazione empirica che 1 Unità Internazionale (UI) di fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l'attività plasmatica del fattore VIII di 2 UI/dl. Il dosaggio richiesto è calcolato utilizzando la seguente formula:
Unità richieste (UI) = peso corporeo (kg) x incremento (% o UI/dl) del fattore VIII desiderato x 0,5 (UI/kg su UI/dl), dove 0,5 UI/kg su UI/dl rappresenta il reciproco del recupero incrementale generalmente osservato a seguito di infusioni di fattore VIII.
La dose da somministrare e la frequenza di somministrazione devono essere sempre orientate all’efficacia clinica nel singolo caso.
Nella eventualità dei seguenti episodi emorragici, l’attività del fattore VIII non deve scendere al di sotto dei livelli plasmatici forniti (in % del valore normale o in UI/dl) nel corrispondente periodo.
| Grado di emorragia/ Tipo di operazione chirurgica | Livelli di fattore VIII richiesti (% o UI/dl) | Frequenza delle dosi (ore)/durata della terapia (giorni) |
| Emorragia | | |
| Emartro iniziale, sanguinamento muscolare o del cavo orale | 20-40 | Ripetere ogni 12-24 ore. Almeno 1 giorno fino a risoluzione dell’episodio di sanguinamento come indicato dal dolore o al raggiungimento dell’emostasi |
| Emartro più marcato, sanguinamento muscolare o ematoma | 30-60 | Ripetere l’infusione ogni 12-24 ore per 3-4 giorni o più fino a risoluzione del dolore e della disabilità acuta |
| Emorragie pericolose per la vita | 60-100 | Ripetere l’infusione ogni 8-24 ore finché il pericolo sia terminato |
| Operazioni chirurgiche | | |
| Minori, incluse le estrazioni dentali | 30-60 | Ogni 24 ore, per almeno 1 giorno, fino al raggiungimento della cicatrizzazione |
| Maggiori | 80-100 (pre- e post- operazione) | Ripetere l’infusione ogni 8-24 ore fino ad una cicatrizzazione adeguata della ferita, poi continuare la terapia per almeno altri 7 giorni per mantenere unaattività del fattore VIII dal 30% al 60 % (UI/dl) |
Durante il corso del trattamento, si raccomanda un’appropriata determinazione dei livelli del fattore VIII per la regolazione della dose da somministrare e la frequenza di infusioni ripetute. Nella eventualità di interventi chirurgici maggiori, in particolare, è indispensabile un preciso monitoraggio della terapia sostitutiva mediante l’analisi della coagulazione (attività plasmatica del fattore VIII). I singoli pazienti possono avere una risposta variabile al fattore VIII, raggiungendo livelli diversi di recupero in vivo e mostrando emivite differenti.
Per la profilassi a lungo termine contro le emorragie in pazienti affetti da emofilia A grave, il dosaggio usuale è tra 20 e 40 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo ad intervalli di 2-3 giorni. In alcuni casi, soprattutto nei pazienti più giovani, possono rendersi necessari intervalli di somministrazione più ravvicinati o dosi di farmaco maggiori.
I pazienti sottoposti a terapia sostitutiva a base di fattore VIII devono essere controllati per lo sviluppo di inibitori del fattore VIII. Se non si ottengono i livelli plasmatici di attività del fattore VIII attesi, o se l'emorragia non è controllata con una dose adeguata, deve essere eseguito un test al fine di determinare se siano presenti inibitori del fattore VIII. Dati da studi clinici hanno mostrato che se gli inibitori sono presenti a livelli inferiori alle 10 Unità Bethesda (UB), l’ulteriore somministrazione di fattore antiemofilico può neutralizzare gli inibitori.
Nei pazienti con livelli di inibitore superiori a 10 UB, la terapia con fattore VIII può non essere efficace ed altre soluzioni terapeutiche devono essere prese in considerazione. La gestione di questi pazienti deve essere affidata ad un medico con esperienza nel trattamento di pazienti con emofilia (vedere paragrafo 4.4).
Popolazioni particolari
Insufficienza epatica o renale
L’aggiustamento del dosaggio in pazienti con insufficienza renale o epatica non è stato studiato in studi clinici.
Pazienti pediatrici
Sono stati eseguiti studi di sicurezza ed efficacia con ReFacto sia in bambini ed adolescenti trattati in precedenza (n=31, età 8-18 anni) e in neonati, infanti e bambini non trattati in precedenza (n=101, età <1-52 mesi).
Quando si trattano bambini più piccoli con ReFacto AF ci si deve aspettare la necessità di aumentare la dose rispetto a quella utilizzata per gli adulti e i bambini più grandi.
In uno studio di ReFacto in bambini con età inferiore ai 6 anni un’analisi farmacocinetica ha mostrato che l’emivita e il recupero erano inferiori rispetto a quelli osservati in bambini di età superiore e agli adulti (vedere paragrafo 5.2).
Durante gli studi clinici i bambini di età inferiore ai 6 anni che seguivano una posologia profilattica hanno utilizzato una dose media di 50 UI/kg di ReFacto e hanno riportato una media di 6,1 episodi emorragici l’anno. I bambini di età superiore e gli adulti che seguivano posologie profilattiche hanno utilizzato una dose media di 27 UI/kg e hanno riportato una media di 10 episodi emorragici l’anno. In uno studio clinico, la dose media per infusione di ReFacto per episodi emorragici in bambini con età inferiore ai 6 anni era più alta della dose media somministrata a bambini di età superiore e agli adulti (rispettivamente 51,3 UI/kg e 29,3 UI/kg).
Metodo di somministrazione
ReFacto AF è somministrato per iniezione endovenosa nell’arco di diversi minuti dopo ricostituzione della polvere liofilizzata per iniezione con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) (fornita).
La velocità di infusione deve essere valutata in base alla tollerabilità del paziente.
Si raccomanda un’adeguata formazione al personale non sanitario che somministra il prodotto.
Nell’interesse del paziente si raccomanda di annotare il nome e il numero di lotto del prodotto ad ogni somministrazione di Refacto AF.
Per istruzioni sulla ricostituzione prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
Ipersensibilità nota verso il principio attivo o uno qualsiasi degli eccipienti.
Ipersensibilità alle proteine di criceto.
Come con tutti i prodotti a base di proteine somministrati per via endovenosa, sono possibili reazioni di ipersensibilità di tipo allergico. Il prodotto contiene tracce di proteine di criceto. I pazienti devono essere informati dei segni premonitori delle reazioni di ipersensibilità (inclusi orticaria, orticaria generalizzata, senso di oppressione toracica, respiro sibilante, ipotensione) ed anafilassi. Qualora insorgano reazioni allergiche o anafilattiche, si deve interrompere immediatamente la somministrazione di ReFacto AF e iniziare un adeguato trattamento. In caso di shock devono essere messi in atto gli attuali standard medici di trattamento dello shock. Se si manifestasse uno qualsiasi di questi sintomi, si devono avvertire i pazienti di interrompere l’uso del prodotto e di contattare il loro medico o rivolgersi al pronto soccorso, a seconda del tipo e della gravità della reazione.
La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) il fattore VIII è una complicanza nota nel trattamento dei pazienti con emofilia A. Questi inibitori sono di solito immunoglobuline IgG dirette contro l’attività pro-coagulante del fattore VIII e sono quantificati in Unità Bethesda (UB) per ml di plasma utilizzando la modifica di Nijmegen al test Bethesda. Il rischio di sviluppare inibitori è correlato all’esposizione al fattore VIII, ed è più elevato nei primi 20 giorni di esposizione.
Sono stati osservati inibitori in pazienti trattati in precedenza che ricevevano prodotti a base di fattore VIII, incluso ReFacto AF. Sono stati osservati casi di ricomparsa di inibitori (basso titolo) dopo il passaggio da un prodotto contenente fattore VIII ricombinante ad un altro, in pazienti trattati in precedenza, con più di 100 giorni di esposizione e con anamnesi positiva per lo sviluppo di inibitori.
I pazienti trattati con fattore VIII della coagulazione ricombinante devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo degli inibitori mediante appropriate visite cliniche e test di laboratorio (vedere anche paragrafo 4.8).
Sono state ricevute durante gli studi clinici e nel contesto post-marketing segnalazioni di mancanza di efficacia, principalmente nei pazienti in profilassi. La mancanza di efficacia è stata descritta come sanguinamento nelle articolazioni target, sanguinamento in nuove articolazioni oppure una sensazione soggettiva del paziente di insorgenza di nuovo sanguinamento. Quando si prescrive ReFacto AF, è importante titolare e monitorare individualmente per ogni paziente i livelli di fattore VIII per assicurare un’adeguata risposta terapeutica.
Nell’interesse della sicurezza dei pazienti, si raccomanda di prendere nota del nome sulla confezione ed il numero di lotto del prodotto ad ogni somministrazione di ReFacto AF. I pazienti possono incollare una delle etichette rimovibili applicate sul flaconcino per tracciare il numero di lotto sul loro diario o per segnalare eventuali effetti indesiderati.
Dopo ricostituzione il medicinale contiene 1,23 mmol (29 mg) di sodio in ciascun flaconcino, da tenere in considerazione in caso di pazienti sottoposti a diete iposodiche.
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Non sono stati effettuati studi di interazione.
Non sono stati condotti studi con il fattore VIII sulla riproduzione animale. Essendo rara l’insorgenza dell’emofilia A nelle donne, non si ha esperienza sull’uso del fattore VIII durante la gravidanza e l’allattamento. Quindi, il fattore VIII deve essere utilizzato durante la gravidanza e l’allattamento solo se chiaramente indicato.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchinari.
Inibizione del fattore VIII
È ben noto il fenomeno della comparsa di anticorpi neutralizzanti l'attività del fattore VIII (inibitori) nel trattamento di pazienti affetti da emofilia A. Come per tutti i prodotti a base di fattore VIII della coagulazione, i pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo di inibitori che devono essere titolati in Unità Bethesda (UB) utilizzando la modifica di Nijmegen al test Bethesda. Se insorgono simili inibitori, tale condizione può manifestarsi come risposta clinica insufficiente. In questi casi, si raccomanda di contattare un centro specializzato nella cura dell’emofilia.
In uno studio clinico con ReFacto AF in pazienti trattati in precedenza (previously treated patients, PTP), l’incidenza degli inibitori del fattore VIII rappresentava l’endpoint primario per la sicurezza. Sono stati osservati in 94 pazienti due inibitori transitori, a basso titolo, clinicamente silenti, con un’esposizione mediana di 76 giorni di esposizione (ED, intervallo 1-92) corrispondenti a 2,2% degli 89 pazienti con almeno 50 ED. In uno studio di supporto con ReFacto AF, erano stati osservati un caso di comparsa de novo di inibitori e due casi di ricomparsa di inibitori su 110 pazienti (tutti a basso titolo, determinazione del laboratorio centrale); in questi studi di supporto, 110 pazienti hanno avuto un’esposizione mediana di 58 ED a ReFacto AF (intervallo 5-140) e 98 pazienti hanno avuto almeno un’esposizione mediana di 50 ED a ReFacto AF; 98 dei 110 pazienti originali hanno continuato il trattamento in un secondo studio di supporto e hanno avuto una successiva esposizione a ReFacto AF con mediana di 169 ED addizionali (intervallo 9-425). E’ stato osservato un (1) addizionale inibitore a basso titolo de novo. La frequenza degli inibitori osservati in questi studi è all’interno di un intervallo atteso.
In uno studio clinico con ReFacto in PTP, 1 inibitore è stato osservato in 113 pazienti. Inoltre vi sono state segnalazioni spontanee post-marketing di inibitori ad alto titolo che hanno coinvolto pazienti trattati in precedenza.
Non ci sono dati clinici su pazienti non trattati in precedenza (PUP) con ReFacto AF. Tuttavia sono in programma studi clinici su pazienti non trattati in precedenza (PUP) con ReFacto AF. In uno studio clinico, 32 pazienti non trattati in precedenza (previously untreated patients, PUP) su 101 (32%) trattati con ReFacto hanno sviluppato inibitori: 16 su 101 (16%) con un titolo > 5 UB e 16 su 101 (16%) con un titolo ≤ 5 UB. Il numero mediano di giorni di esposizione fino allo sviluppo dell’inibitore in questi pazienti era di 12 giorni (intervallo di 3-49 giorni). Dei 16 pazienti con un titolo elevato, 15 hanno ricevuto un trattamento per l’immunotolleranza (IT). Dei 16 pazienti con basso titolo, è stato iniziato il trattamento per l’IT in 10 pazienti. Il trattamento per l’IT ha avuto un’efficacia del 73% nei pazienti con alto titolo e del 90 % nei pazienti con basso titolo. Per tutti i 101 PUP trattati, indipendentemente dallo sviluppo di inibitore, il numero mediano di giorni di esposizione è di 197 giorni (intervallo di 1-1299 giorni).
Nella seguente tabella sono riportate altre reazioni avverse sulla base dell’esperienza degli studi clinici con ReFacto e ReFacto AF, secondo la classificazione per sistemi e organi. Queste frequenze sono state valutate su una base per paziente e sono descritte utilizzando le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 fino a <1/10); e non comune (da ≥ 1/1000 a <1/100).
All’interno di ogni raggruppamento, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.
| Classificazione per Sistemi ed Organi | Frequenza di manifestazione per paziente con ReFacto o ReFacto AF |
| Molto comune (≥1/10) | Comune (≥1/100 to <1/10) | Non comune (da ≥ 1/1000 a <1/100) |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Inibitori del fattore VIII - PUP | Inibitori del fattore VIII PTP | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | | | Anoressia |
| Patologie del sistema nervoso | | Cefalea | Neuropatia, capogiro, sonnolenza, disgeusia |
| Patologie cardiache | | | Angina pectoris, tachicardia, palpitazioni |
| Patologie vascolari | | Emorragia/ematoma | Ipotensione, tromboflebite, vasodilatazione, vampate |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | | | Dispnea, Tosse |
| Patologie gastrointestinali | Vomito | Nausea | Dolore addominale, diarrea |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | | Orticaria, prurito, eruzione cutanea, iperidrosi |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e dell’osso | | Artralgia | Mialgia |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | | Astenia, piressia | Brividi/sensazione di freddo, infiammazione del sito di iniezione, reazione al sito di iniezione, dolore al sito di iniezione |
| Esami diagnostici | | | Aumento dell’aspartato amminotransferasi, Aumento dell’alanina amminotransferasi, aumento della bilirubina ematica, aumento della creatina fosfochinasi ematica |
| Procedure mediche e chirurgiche | | Complicanze dell’accesso vascolare | |
Sono stati segnalati un evento di cisti in un paziente di 11 anni e un evento descritto come confusione in un paziente di 13 anni con possibile relazione al trattamento con ReFacto AF.
La sicurezza di ReFacto AF è stata valutata in bambini e adolescenti trattati in precedenza (n=18, età 12-16 in uno studio e n=49, età 7-16 in uno studio di supporto). Anche se è stato studiato un numero limitato di bambini, c’è una tendenza a una frequenza più alta di eventi avversi in bambini di età 7-16 in confronto agli adulti. E’ in corso uno studio clinico che valuta l’uso di moroctocog alfa (AF-CC) in bambini di età inferiore ai 6 anni.
Sono stati riportati anche i seguenti eventi avversi per ReFacto: parestesia, affaticamento, visione offuscata, acne, gastrite, gastroenterite, e dolore.
Reazioni di ipersensibilità o allergiche (che possono comprendere angioedema, bruciore e dolore nel sito di iniezione, brividi, vampate, orticaria generalizzata, mal di testa, orticaria, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, senso di oppressione toracica, formicolio, vomito, respiro sibilante) sono state osservate raramente con ReFacto e possono in alcuni casi evolvere a grave anafilassi incluso shock (vedere paragrafo 4.4).
Tracce di proteina di criceto possono essere presenti in ReFacto AF. Molto raramente, è stato osservato lo sviluppo di anticorpi verso proteine di criceto, ma non sono state riportate sequele cliniche. In uno studio con ReFacto, venti dei 113 (18%) PTP hanno avuto un aumento del titolo di anticorpi anti-CHO, senza alcun effetto clinico manifesto.
Qualora insorga una qualsiasi reazione che si reputi correlata alla somministrazione di ReFacto AF, si deve ridurre la velocità di infusione o interrompere l'infusione, a seconda della risposta del paziente (vedere paragrafo 4.4).
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Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.
Categoria farmacoterapeutica: antiemorragici, fattore VIII della coagulazione del sangue;
Codice ATC: B02BD02
ReFacto AF contiene fattore VIII ricombinante della coagulazione (moroctocog alfa) in cui è stato eliminato il dominio B. E’ una glicoproteina con una massa molecolare di circa 170.000 Dalton, costituita da 1438 amminoacidi. ReFacto AF è una sostanza, ottenuta da DNA ricombinante, che presenta caratteristiche funzionali paragonabili a quelle del fattore VIII endogeno. L'attività del fattore VIII è fortemente ridotta in pazienti affetti da emofilia A, nei quali si rende quindi necessaria una terapia sostitutiva.
Quando è infuso nei pazienti emofilici, il fattore VIII si lega al Fattore di Von Willebrand presente nella circolazione del paziente.
Il fattore VIII attivato agisce come cofattore per il fattore IX attivato, accelerando la conversione del fattore X in fattore X attivato. Il fattore X attivato converte la protrombina in trombina.
La trombina poi converte il fibrinogeno in fibrina, e si forma un coagulo. L’emofilia A è un disordine della coagulazione del sangue ereditario legato al sesso causato da livelli diminuiti del fattore VIII:C e che provoca sanguinamenti abbondanti nelle articolazioni, muscoli od organi interni sia spontaneamente che come risultato di un trauma accidentale o chirurgico. Mediante la terapia sostitutiva, i livelli plasmatici di fattore VIII aumentano, quindi si rende possibile una correzione temporanea della deficienza del fattore ed una correzione della tendenza al sanguinamento.
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Sono elencate nella tabella seguente le proprietà farmacocinetiche di ReFacto, derivate da uno studio cross-over con ReFacto e un concentrato di fattore VIII derivato dal plasma utilizzando il test con substrato cromogenico (vedere paragrafo 4.2), in 18 pazienti trattati in precedenza.
| Stime dei parametri farmacocinetici per ReFacto in pazienti trattati in precedenza con emofilia A. |
| Parametro farmacocinetico | Medio | DS | Mediano |
| AUC0-t (IU·h/ml) | 19.9 | 4.9 | 19.9 |
| t½ (h) | 14.8 | 5.6 | 12.7 |
| CL (ml/h-kg) | 2.4 | 0.75 | 2.3 |
| MRT (h) | 20.2 | 7.4 | 18.0 |
| Valore K (UI/dl aumento in FVIII:C per UI/kg FVIII dato) | 2.4 | 0.38 | 2.5 |
| Abbreviazioni: AUCt = area sotto la curva di concentrazione plasmatica – tempo, dal tempo 0 all’ultima concentrazione misurabile; t½ = emivita; CL = clearance; MRT = tempo medio di permanenza nel sangue; valore K = recupero incrementale; DS = deviazione standard. |
In uno studio in cui sono state misurate la potenza di ReFacto AF, l’attività di ReFacto e del fattore VIII utilizzando il test con substrato cromogenico, è stato dimostrato che ReFacto AF è bioequivalente a ReFacto. Il rapporto delle medie geometriche dei minimi quadrati di ReFacto AF a confronto con ReFacto era rispettivamente del 100.6%, 99.5% e del 98.1% per il valore K, AUCt e AUC∞ (Area sotto la curva della concentrazione del plasma dal tempo zero ad infinito).. I corrispondenti intervalli di confidenza del 90% sui rapporti delle medie geometriche ReFacto a confronto con ReFacto AF erano all’interno della finestra di bioequivalenza di 80% e 125%, dimostrando la bioequivalenza di ReFacto AF con ReFacto.
In uno studio cross-over di farmacocinetica, i parametri farmacocinetici per ReFacto AF sono stati determinati al basale e in momenti successivi in 25 pazienti trattati in precedenza (≥12 anni) dopo somministrazione ripetuta di ReFacto AF per 6 mesi. I rapporti delle medie geometriche dei minimi quadrati della farmacocinetica del mese 6 sulla farmacocinetica al basale sono stati del 107%, 100% e 104% rispettivamente per valore K, AUCt e AUC∞. I corrispondenti intervalli di confidenza del 90% sui rapporti del mese 6 al basale per i parametri farmacocinetici sono risultati entro la finestra di equivalenza dell’80%-125%. Questo indica assenza di variazioni tempo-dipendenti delle proprietà farmacocinetiche di ReFacto AF.
Nello stesso studio, in cui la potenza di ReFacto AF e di un prodotto di confronto a base di fattore VIII ricombinante a lunghezza intera (FLrFVIII) e l’attività del fattore VIII misurata in campioni di plasma dei pazienti sono stati tutti determinati utilizzando lo stesso test di coagulazione “one-stage” in un laboratorio centrale, è stato dimostrato che ReFacto AF è farmacocineticamente equivalente al FLrFVIII utilizzando l’approccio standard di bioequivalenza, in 30 pazienti trattati in precedenza (≥12 anni).
Nei PUP, i parametri farmacocinetici di ReFacto sono stati valutati mediante il test cromogenico. Questi pazienti (n=59; età mediana 10 ± 8,3 mesi) hanno avuto un recupero incrementale medio alla Settimana 0 di 1,5 ± 0,6 UI/dl per UI/kg (intervallo 0,2-2,8 UI/dl per UI/Kg) che era inferiore a quello ottenuto alla Settimana 0 in PTP trattati con ReFacto con un valore K medio di 2,4 ± 0,4 UI/dl per UI/kg (intervallo da 1,1 a 3,8 UI/dl per UI/kg). Nei PUP, il recupero incrementale medio era stabile nel tempo (5 visite nell’arco di 2 anni) e variava da 1,5 a 1,8 UI/dl per UI/kg. Un modello di farmacocinetica della popolazione che ha utilizzato dati da 44 PUPs ha portato a un’emivita media stimata di 8,0 ± 2,2 ore.
Dati non clinici non hanno mostrato alcun particolare rischio per gli uomini sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità da dose ripetuta, e genotossicità.
Non sono stati condotti studi sul potenziale carcinogenico nè sulla tossicità riproduttiva.
Polvere
Saccarosio
Cloruro di calcio diidrato
L-Istidina
Polisorbato 80
Cloruro di sodio
Solvente
Cloruro di sodio
Acqua per preparazioni iniettabili
Non essendo disponibili studi di compatibilità, questo prodotto medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, comprese altre soluzioni per infusione.
Occorre utilizzare esclusivamente il set per infusione fornito, poiché il trattamento può risultare inefficace come conseguenza dell’adsorbimento del fattore VIII della coagulazione umana sulle superfici interne di qualche elemento di alcuni kit di infusione.
Flaconcino di polvere sigillato
2 anni.
Dopo ricostituzione
La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 3 ore fino ad una temperatura di 25°C.
Il prodotto non contiene conservanti, e il prodotto ricostituito deve essere usato immediatamente, o entro 3 ore dalla ricostituzione. L’utilizzatore è responsabile di altre modalità e tempistiche di conservazione.
Conservare e trasportare refrigerato (2°C-8°C). Non congelare, per evitare danni alla siringa preriempita.
Il medicinale può essere rimosso dal frigorifero per un singolo periodo massimo di 3 mesi a temperatura ambiente (fino a 25°C).Al termine di questo periodo di conservazione a temperatura ambiente, il medicinale non deve essere riposto nuovamente in frigorifero, ma deve essere utilizzato o gettato via.
Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per tenerlo al riparo dalla luce.
Vedere paragrafo 6.3 per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito.
Polvere da 500 UI in un flaconcino da 10 ml (vetro tipo 1), con un tappo (butile) ed un sigillo removibile (alluminio) e 4 ml di solvente in una siringa preriempita (vetro tipo 1) con uno stantuffo (butile), un cappuccio per l’ago (butile) ed un adattatore sterile per il flaconcino come dispositivo per la ricostituzione, un set sterile per l’infusione, tamponi imbevuti di alcool, un cerotto e una garza.
La polvere per iniezione liofilizzata nel flaconcino deve essere ricostituita con il solvente fornito [soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%)] nella siringa preriempita utilizzando l’adattatore sterile per il flaconcino come dispositivo per la ricostituzione. Il flaconcino deve essere ruotato delicatamente fino a completa dissoluzione di tutta la polvere.
Il prodotto, dopo ricostituzione, contiene polisorbato 80 che è noto aumentare il tasso di estrazione del di-(2 etilesil)ftalato (DEHP) dal polivinilcloruro (PVC). Questo deve essere tenuto in considerazione durante la preparazione e la somministrazione del prodotto, incluso il tempo trascorso nel contenitore PVC dopo la ricostituzione. È importante che le raccomandazioni della sezione 6.3 siano seguite attentamente.
Dopo la ricostituzione, la soluzione deve essere aspirata nella siringa. La soluzione sarà limpida o leggermente opalescente e incolore. La soluzione deve essere scartata se si osservano particelle visibili o una colorazione anomala.
Tutto il medicinale non utilizzato o il materiale di scarto deve essere smaltito in conformità alle locali disposizioni di legge.
Wyeth Europa Ltd.
Huntercombe Lane South
Taplow, Maidenhead
Berkshire, SL6 0PH
Regno Unito
EU/1/99/103/002
034421026
Data della prima autorizzazione: 13 Aprile 1999
Data dell’ultimo rinnovo: 15 Aprile 2009
04/2009