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REFLUDAN 50 MG DI POLVERE PER SOLUZIONE
Ogni flaconcino contiene 50 mg lepirudina
(Lepirudina è un prodotto DNA ricombinante derivato da cellule di lievito)
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Polvere per soluzione iniettabile o infusione
Polvere liofilizzata bianca o biancastra.
Attività anticoagulante in pazienti adulti con trombocitopenia indotta da eparina (Heparin Induced Thrombocytopenia, HIT) di tipo II e malattia tromboembolica che richieda terapia antitrombotica parenterale.
La diagnosi deve essere confermata da positività al test HIPAA (Heparin Induced Platelet Activation Assay, test dell’attivazione delle piastrine indotta da eparina) o da un test equivalente.
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Il trattamento con Refludan deve essere iniziato sotto la guida di un medico con esperienza in malattie della coagulazione.
Dosaggio iniziale
Trattamento anticoagulante di pazienti adulti con HIT di tipo II e malattia tromboembolica.
- 0,4 mg/kg di peso corporeo per via endovenosa in bolo
- seguito da 0,15 mg/kg di peso corporeo/ora come infusione endovenosa continua per 2-10 giorni o più a lungo se clinicamente necessario.
Generalmente, il dosaggio dipende dal peso corporeo del paziente. Tale dosaggio è valido fino a un peso corporeo di 110 kg. In pazienti con un peso corporeo superiore a 110 kg il dosaggio non deve essere aumentato oltre la dose utilizzata per i pazienti di 110 kg di peso corporeo (vedere anche tabelle 2 e 3, di seguito).
Monitoraggio e modifiche del dosaggio di Refludan
Raccomandazioni standard
Monitoraggio:
- Generalmente, il dosaggio (tasso di infusione) dovrà essere adattato in accordo con il tempo di tromboplastina parziale attivata, aPTT.
- La prima determinazione di aPTT deve essere eseguita 4 ore dopo l’inizio della terapia con Refludan.
- L’aPTT deve essere monitorato almeno una volta al giorno. Determinazioni più frequenti potrebbero essere necessarie, per esempio, nei pazienti con insufficienza renale o con un aumentato rischio di emorragia.
- L’intervallo di riferimento (finestra terapeutica) per l’aPTT:
- Utilizzando “Actin FS” o “Neothromtin” su coagulometri automatici l’intervallo per l’aPTT è di 1,5-3 volte il prolungamento dei valori normali di controllo.
- Con altri reagenti il limite superiore della finestra terapeutica dell’aPTT deve essere ridotto a 2,5 volte il prolungamento dei valori normali di controllo.
- Per ottenere limiti specifici ed esatti di aPTT le attrezzature di laboratorio / reagenti impiegati possono essere tarati impiegando picchi derivanti da plasma umano standardizzato con 0,15 mcg/ml di lepirudina (limite inferiore) e 1,5 mcg/ml di lepirudina (limite superiore).
Modifica della dose:
- Qualsiasi valore di aPTT al di fuori di questo intervallo deve essere immediatamente confermato prima di trarre conclusioni rispetto alla modificazione della dose, a meno che non esista una necessità clinica di agire immediatamente.
- Se il valore di aPTT trovato è superiore all’intervallo di riferimento, l’infusione endovenosa deve essere interrotta per due ore. Quando si riprende, la velocità di infusione endovenosa deve essere ridotta del 50% (nessun bolo aggiuntivo endovenoso deve essere somministrato). L’aPTT deve essere determinato ancora 4 ore più tardi.
- Se il valore di aPTT trovato è inferiore all’intervallo di riferimento, la velocità di infusione deve essere aumentata del 20%. L’aPTT deve essere determinato ancora 4 ore più tardi.
- In generale non deve essere superato un tasso di infusione di 0,21 mg/kg/h senza aver controllato anomalie della coagulazione che potrebbero determinare una risposta non appropriata dell’aPTT.
Raccomandazioni per l’uso in pazienti per i quali è previsto il passaggio ad una terapia con anticoagulanti orali.
Se per il paziente è previsto il trattamento con derivati cumarinici (antagonisti della vitamina K) come terapia anticoagulante dopo l’impiego di Refludan, è necessario attenersi a quanto segue: Si possono utilizzare i derivati cumarinici solo quando la conta piastrinica si è normalizzata. La dose stabilita di mantenimento deve essere iniziata senza la dose di bolo iniziale. Per evitare gli effetti protrombitici all'inizio del trattamento con cumarina, si continui con anticoagulanti per via parenterale per 4 - 5 giorni (per informazioni, fare riferimento al foglio illustrativo dell’anticoagulante orale). Si può interrompere l'uso dell'anticoagulante parenterale quando il valore del Rapporto Normalizzato Internazionale (INR, International Normalised Ratio) si stabilizza all'interno dell'intervallo desiderato.
Raccomandazioni per l’uso in pazienti con compromissione della funzione renale.
Poiché la lepirudina è quasi esclusivamente escreta e metabolizzata per via renale (vedere anche paragrafo 5.2), la funzione renale del paziente deve essere valutata prima della somministrazione. In caso di insufficienza renale si può verificare un sovradosaggio relativo anche con un regime di dosaggio standard. Perciò la dose in bolo e il tasso di infusione devono essere ridotti in caso di insufficienza renale nota o presunta (clearance della creatinina al di sotto di 60 ml/min o valori della creatinina al di sopra di 15 mg/l [133 mcmol/l]).
Negli studi clinici, Refludan non era somministrato a scopo terapeutico a pazienti affetti da HIT di tipo II con una insufficienza renale grave. Le raccomandazioni sul dosaggio di seguito riportate sono basate su studi con dose singola in un ristretto numero di pazienti affetti da insufficienza renale.
Pertanto, queste raccomandazioni sono solamente indicative.
Tutte le volte che è disponibile, l’aggiustamento della dose di mantenimento deve essere basato sui valori di clearance della creatinina ottenuti con un metodo affidabile (raccolta delle urine delle 24 ore).
In tutti gli altri casi l’aggiustamento della dose è basato sul valore della creatinina.
In ogni caso, la dose del bolo va ridotta a 0,2 mg/kg di peso corporeo.
Il tasso di infusione deve essere ridotto secondo la tabella 1. Un monitoraggio aggiuntivo dell’aPTT è obbligatorio.
Tabella 1: Riduzione del tasso di infusione nei pazienti con compromissione della funzione renale
| Clearance della creatinina [ml/min] | Valori della creatinina [mg/l (mcmol/l] | Dose di mantenimento aggiustata [% della dose originale] |
| 45-60 | 16-20 (141-177) | 50% |
| 30-44 | 21-30 (178-265) | 30% |
| 15-29 | 31-60 (266-530) | 15% |
| al di sotto dei 15* | al di sopra 60 (530)* | evitare o INTERROMPERE l’infusione!* |
* Nei pazienti sottoposti ad emodialisi o in caso di insufficienza renale acuta (clearance della creatinina al di sotto di 15 ml/min o valori della creatinina al di sopra di 60 mg/l [530 mcmol/l]) l’infusione di Refludan deve essere evitata o interrotta.
Solo qualora i livelli di aPTT siano tornati al di sotto del limite terapeutico inferiore (vedere Monitoraggio: intervallo di riferimento), si può considerare la somministrazione di ulteriori boli per via endovenosa da 0,1 mg/kg di peso corporeo a giorni alterni.
Metodo di somministrazione
Ricostituire il liofilizzato come descritto al paragrafo 6.6.
Bolo endovenoso iniziale:
Per l’iniezione endovenosa in bolo è necessaria una soluzione di Refludan a concentrazione 5 mg/ml.
L’iniezione endovenosa deve essere eseguita lentamente.
Tabella 2: Esempi per l’iniezione di un volume standard secondo il peso corporeo
| Peso corporeo [kg] | Volume iniezione [ml] |
| Dosaggio 0,4 mg/kg peso corporeo | Dosaggio 0,2 mg/kg peso corporeo |
| 50 | 4,0 | 2,0 |
| 60 | 4,8 | 2,4 |
| 70 | 5,6 | 2,8 |
| 80 | 6,4 | 3,2 |
| 90 | 7,2 | 3,6 |
| 100 | 8,0 | 4,0 |
| ≥110 | 8,8 | 4,4 |
Infusione endovenosa:
Per l’infusione endovenosa continua è necessaria una soluzione di Refludan a concentrazione 2 mg/ml.
La velocità di perfusione automatica (ml/ora) deve essere impostata con una modalità secondo il peso corporeo.
Tabella 3: Esempi per la velocità di infusione standard secondo il peso corporeo
| Peso corporeo [kg] | Velocità di infusione [ml/h] |
| Dosaggio 0,15 mg/kg peso corporeo/h | Dosaggio 0,1 mg/kg peso corporeo/h |
| 50 | 3,8 | 2,5 |
| 60 | 4,5 | 3,0 |
| 70 | 5,3 | 3,5 |
| 80 | 6,0 | 4,0 |
| 90 | 6,8 | 4,5 |
| 100 | 7,5 | 5,0 |
| ≥110 | 8,3 | 5,5 |
- Ipersensibilità nota alla lepirudina, all’irudina o a qualsiasi eccipiente.
- Gravidanza ed allattamento (vedere paragrafo 4.6)
Quando c’è emorragia in atto o tendenza alla emorragia è generalmente sconsigliabile la somministrazione di Refludan.
Il medico dovrebbe attentamente valutare il rischio della somministrazione di Refludan nei confronti del beneficio che si attende, tenendo conto di possibili misure per controllare l’emorragia.
In particolare, questa include le seguenti situazioni con elevato rischio di emorragia:
- Recente puntura di vaso di grosso calibro o biopsia di un organo
- Anomalia dei vasi o degli organi
- Recente accidente cerebrovascolare, ictus, o chirurgia intracerebrale
- Ipertensione grave non controllata
- Endocardite batterica
- Insufficienza renale grave
- Diatesi emorragica
- Intervento chirurgico recente e di rilevante importanza
- Recente emorragia (p. es. intracranica, gastrointestinale, intraoculare, polmonare)
- Manifesti segni di emorragia
- Recente ulcera peptica attiva
- Età > 65 anni
- Anafilassi: Refludan può causare reazioni allergiche inclusi anafilassi e shock (vedere paragrafo 4.8). Sono state segnalate reazioni anafilattiche fatali in pazienti ri-esposti a Refludan in un secondo o successivo corso di trattamento. Di conseguenza, si devono prendere in considerazione soluzioni alternative di trattamento prima di decidere di ri-esporre un paziente a Refludan. Poiché queste reazioni sono immuno-mediate, pazienti con una recente esposizione a irudina o analoghi dell’irudina possono risultare con un rischio aumentato.
L’inizio del trattamento con Refludan deve essere intrapreso solo in un ambiente dove l’assistenza medica è prontamente disponibile e dove vi sia accesso a trattamento per reazioni anafilattiche.
- I pazienti devono essere informati di aver ricevuto Refludan.
- In caso di insufficienza renale si può verificare un relativo sovradosaggio anche con un regime di dosaggio standard. Quindi, il medico curante dovrebbe attentamente valutare il rischio della somministrazione nei confronti del beneficio che si attende. Potrebbe essere necessario escludere dal trattamento con lepirudina pazienti con insufficienza renale. Il tasso di infusione deve essere ridotto in caso di insufficienza renale nota o presunta (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
- Non c’è esperienza con lepirudina in pazienti con insufficienza epatica significativa.
Cirrosi epatica può anche alterare la secrezione renale di lepirudina.
Gravi lesioni epatiche (p. es. cirrosi epatica) possono aumentare l’effetto anticoagulante della lepirudina causato da difetti secondari della coagulazione che riducono la formazione dei fattori di coagulazione dipendenti dalla vitamina K.
- È stata osservata la formazione di anticorpi anti-irudina in circa il 40% dei pazienti affetti da HIT di tipo II e sono stati riportati specialmente con un periodo di trattamento superiore ai 5 giorni. Ciò può condurre ad un aumento dell’effetto anticoagulante della lepirudina, possibilmente dovuto ad una ritardata eliminazione renale dei complessi attivi lepirudina-anti irudina. Pertanto è necessario uno stretto monitoraggio del aPTT durante terapia prolungata.
Non è stata osservata alcuna evidenza di neutralizzazione della lepirudina né di una reazione allergica associata al test positivo per gli anticorpi.
- L’esperienza di terapia combinata con agenti trombolitici in pazienti con HIT di tipo II è molto limitata. Poichè in questa situazione il rischio di una grave emorragia è considerevole, il dosaggio di Refludan deve essere sostanzialmente ridotto. Il dosaggio ottimale di Refludan in queste circostanze non è noto.
- Uso in pediatria: la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite nei pazienti pediatrici.
- Anziani: i pazienti in età avanzata hanno un aumentato rischio di complicanze emorragiche con anticoagulanti. Nei pazienti anziani si deve considerare la possibilità di un’insufficienza renale in relazione al dosaggio di lepirudina. Nessuno specifico aggiustamento della dose è attuato nei pazienti anziani. Gli aggiustamenti della dose sono determinati in base alla funzione renale, peso e aPTT (vedere paragrafo 4.2).
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Non sono stati effettuati studi di interazione.
Il trattamento concomitante con trombolitici (ad esempio rt-PA o streptochinasi) può:
- aumentare il rischio di complicanze emorragiche.
- aumentare considerevolmente l’effetto del Refludan sul prolungamento dell’aPTT.
Anche il trattamento concomitante con derivati cumarinici (antagonisti della vitamina K) e farmaci che influenzano l’attività piastrinica possono aumentare il rischio di episodi emorragici.
L’uso concomitante con
- sostanze ad attività antipiastrinica diverse dall’acido acetilsalicilico, come ticlopidina o clopidogrel,
- antagonisti dei recettori GpIIb/IIIa come eptifibatide, tirofiban o abciximab,
- altri inibitori della trombina come le eparine a basso peso molecolare non è stato valutato.
La sicurezza del Refludan per l’uso in gravidanza o allattamento negli esseri umani non è stata stabilita.
In uno studio tipico sulla tossicità embrio-fetale, è stata osservata una ridotta sopravvivenza dei neonati e delle madri.
Non è attualmente disponibile alcuna informazione sull’uso di Refludan durante l’allattamento.
Non si deve pertanto somministrare Refludan a pazienti in gravidanza o a madri che allattano al seno.
Non pertinente.
La maggior parte degli effetti indesiderati verificatisi nei pazienti trattati con Refludan è stata in genere di tipo emorragico (>1/10). Eventi emorragici potenzialmente fatali, comprese le emorragie intracraniche, sono stati riportati come non comuni ((≥1/1000, <1/100) nei pazienti con sindrome coronarica acuta inclusi negli studi clinici. Nella farmacovigilanza post-marketing intensificata nella HIT di tipo II, l’emorragia fatale era riportata nell’1% e l’emorragia intracranica nello 0,2% dei pazienti.
La tabella qui sotto indica gli eventi avversi riportati relativi al Refludan:
| Molto comuni (>1/10); comuni (>1/100, <1/10); non comuni (>1/1000; < 1/100); rari (>1/10.000, <1/1000); molto rari (<1/10.000) |
| Classificazione sistemica organica | Molto comuni | Rari |
| Disturbi del sistema immunitario | | Reazioni anafilattiche/anafilattoidi |
| Patologie vascolari | Anemia o caduta dei valori di emoglobina senza un’apparente fonte di emorragia | Vampate di calore |
| Ematomi | Shock, incluso shock fatale |
| Emorragie dalla sede dell’iniezione | |
| Epistassi |
| Ematuria |
| Emorragie gastrointestinali |
| Emorragie vaginali |
| Emorragie rettali |
| Emorragie polmonari |
| Emotorace post-operatorio |
| Emopericardio |
| Emorragia intracranica |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | | Tosse |
| Stridore |
| Dispnea |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | Reazioni allergiche cutanee (incluso rash) |
| Prurito |
| Orticaria |
| Angioedema (inclusi edema del viso, della lingua, della laringe) |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | | Febbre |
| Brividi |
| Reazioni nella sede d’iniezione, incluso il dolore. |
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In caso di sovradosaggio il rischio di emorragia può risultare aumentato.
Attualmente non è disponibile uno specifico antidoto contro la lepirudina. Qualora dovesse verificarsi una emorragia potenzialmente fatale e si sospettino livelli plasmatici eccessivi di lepirudina, si dovranno seguire le seguenti raccomandazioni:
- INTERROMPERE immediatamente la somministrazione di Refludan
- Determinare l’aPTT e gli altri parametri della coagulazione, come appropriato
- Determinare l’emoglobina e preparare una trasfusione di sangue
- Seguire le attuali linee-guida per la terapia dello shock
Inoltre, i casi individuali riportati e i dati in vitro suggeriscono che possono essere utili in tale situazione sia l’emofiltrazione che l’emodialisi (impiegando membrane con un flusso di dialisi elevato e con un punto di separazione di 50.000 Dalton.
I risultati di studi condotti nel maiale hanno mostrato che l’applicazione del fattore di von Willebrand (vWF, 66 UI/kg di peso corporeo) ha ridotto marcatamente la durata dell’emorragia.
Gruppo farmacoterapeutico: agente antitrombotico, inibitore diretto della trombina (codice ATC: B01AE02)
Lepirudina ([Leu1, Thr2]-63-desulfoirudina) è una irudina ricombinante derivata da cellule di lievito. Il polipeptide è composto da 65 aminoacidi ed ha un peso molecolare di 6979,5 Dalton. L’irudina naturale è prodotta in tracce come famiglia di iso-polipeptidi altamente omologhi dalla sanguisuga Hirudo medicinalis.
Lepirudina è un inibitore altamente specifico della trombina. La sua attività viene misurata con un test cromogenico. Una unità anti-trombina (Anti-Thrombin Unit, ATU) è la quantità di irudina che neutralizza una unità della preparazione 89/588 dell'OMS di trombina. L’attività specifica della lepirudina è circa 16.000 ATU/mg.
Il suo meccanismo di azione è indipendente dall’antitrombina III. Il fattore piastrinico 4 non inibisce la lepirudina. Una molecola di irudina si lega ad una molecola di trombina bloccandone di conseguenza l’attività trombogenica.
Pertanto tutti i parametri di coagulazione dipendenti dalla trombina sono alterati, ad esempio i valori di aPTT aumentano in modo dose-dipendente.
L’informazione clinica sulla HIT di tipo II in questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto è basata sui dati di due studi prospettici comprendenti un totale di 198 pazienti affetti da HIT di tipo II trattati con Refludan. Nella indicazione HIT di tipo II con malattia tromboembolica (125 pazienti) la mortalità generale durante il periodo dello studio è stata approssimativamente il 9%, mentre le amputazioni e le nuove complicanze tromboemboliche sono state registrate, rispetttivamente, nel 6% e nel 10%.
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Le proprietà farmacocinetiche della lepirudina dopo somministrazione endovenosa sono ben descritte da un modello a due compartimenti. La distribuzione è confinata essenzialmente ai fluidi extracellulari ed è caratterizzata da una emivita iniziale di circa 10 minuti. L’eliminazione segue un processo di primo ordine ed è caratterizzata da una emivita terminale di circa 1,3 ore in giovani volontari sani.
Sia l’escrezione che il metabolismo si verificano a livello renale, e circa il 45% della dose somministrata è rintracciabile nelle urine. Circa il 35% della dose viene escreto come composto immodificato.
La clearance sistemica della lepirudina diminuisce in proporzione alla filtrazione glomerulare esistente. Nelle donne la clearance sistemica è più bassa di circa il 25% rispetto ai maschi.
Nei soggetti anziani, la clearance sistemica della lepirudina è circa 25% più bassa rispetto agli adulti giovani. L’età causa da sola il 7% di riduzione della clearance nella fascia di età tra i 30 ed i 70 anni.
La maggior parte della differenza nella clearance tra pazienti giovani e anziani è dovuta alla differenza nella funzione renale. Nei pazienti con insufficienza renale terminale sono state osservate emivite di eliminazione prolungate pari a circa 2 giorni.
Tossicità generale
Studi di tossicità a dosi singole e a dosi ripetute nei topi, nei ratti e nelle scimmie hanno evidenziato gli eventi avversi che si potrebbero manifestare in conseguenza di una azione farmacodinamica più evidente della lepirudina. Nelle scimmie si sono verificate emorragie retiniche. Inoltre nei ratti sono stati osservati istiocitosi dei seni linfonodali e una diminuzione dei depositi emosiderinici nella milza.
Gli anticorpi contro l’irudina che sono comparsi in alcune delle scimmie trattate hanno prodotto come risultato il prolungamento dell’emivita terminale e un aumento nell’esposizione sistemica alla lepirudina.
Mutagenicità
La lepirudina non è risultata mutagena o clastogena nei test tipici per la valutazione di tali effetti.
- Mannitolo
- Sodio idrossido per l’aggiustamento a pH 7
Questo medicinale non deve essere mescolato con altri medicinali ad eccezione di quelli indicati al paragrafo 6.6.
3 anni.
Dopo ricostituzione: usare immediatamente.
Conservare a temperatura non superiore ai 25°C. Non congelare.
Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno.
Flaconcino con polvere per iniezione:
Flaconcino di vetro trasparente (vetro di tipo I ) sigillato con tappo da infusione di gomma in bromobutile, tappo di plastica “flip-off” e tappo di alluminio.
Confezioni:
- Confezione con 1 flaconcino
- Confezione con 10 flaconcini
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Raccomandazioni generali
- La ricostituzione e l’ulteriore diluizione devono essere eseguite in condizioni sterili.
- Per la ricostituzione si deve impiegare acqua per preparazioni iniettabili o soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%).
- Per l’ulteriore diluizione è preferibile utilizzare soluzioni di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o glucosio 5%.
- Per una ricostituzione rapida e completa, iniettare 1 ml di diluente nel flaconcino sotto vuoto e agitarlo delicatamente. Con la ricostituzione si ottiene una soluzione trasparente e priva di colore entro 3 minuti.
- Non utilizzare soluzioni che sono torbide o che contengono particelle.
- La soluzione ricostituita deve essere impiegata immediatamente.
- La preparazione deve essere portata a temperatura ambiente prima della somministrazione.
- Ogni soluzione non utilizzata deve essere eliminata in modo appropriato.
- Per l’iniezione deve essere utilizzata solo una siringa in polipropilene.
Preparazione di una soluzione di Refludan con una concentrazione di 5 mg/ml.
Per l’iniezione di un bolo endovenoso bisogna usare una soluzione con una concentrazione di 5 mg/ml:
- Ricostituire un flaconcino (50 mg di lepirudina) con 1 ml o di acqua per preparazioni iniettabili o di soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%).
- La concentrazione finale di 5 mg/ml viene ottenuta trasferendo questa soluzione in una siringa monouso sterile (con una capacità di almeno 10 ml) e diluendola ulteriormente fino ad un volume totale di 10 ml utilizzando soluzioni di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o glucosio 5%.
- La soluzione finale deve essere somministrata in funzione del peso corporeo (vedere 4.2).
Preparazione di una soluzione di Refludan con una concentrazione di 2 mg/ml.
Per l’infusione continua endovenosa, è necessaria una soluzione con una concentrazione di 2 mg/ml:
- Ricostituire due flaconcini (contenenti ognuno 50 mg di lepirudina) con 1 ml ognuno utilizzando o acqua per preparazioni iniettabili o soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%).
- La concentrazione finale di 2 mg/ml viene ottenuta trasferendo entrambe le soluzioni in una siringa sterile monouso da perfusione (capacità di 50 ml) e diluendo ulteriormente fino ad un volume totale di 50 ml utilizzando soluzioni di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o glucosio al 5%.
- La velocità di infusione del perfusore automatico deve essere regolata in funzione del peso corporeo (vedere 4.2).
- La siringa del perfusore deve essere cambiata almeno ogni 12 ore dopo l’inizio dell’infusione.
Pharmion Ltd., Riverside House, Riverside Walk, Windsor, SL4 1NA, Regno Unito
EU/1/97/035/001 REFLUDAN – 50 mg polvere per soluzione iniettabile o infusione – 1 flaconcino
033949013
EU/1/97/035/002 REFLUDAN – 50 mg polvere per soluzione iniettabile o infusione – 10 flaconcini
033949025
Data della prima autorizzazione:13-03-1997
Data dell’ultimo rinnovo: 05-03-2007
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