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REMODULIN 1 MG/ML SOLUZIONE PER INFUSIONE
Treprostinil sodio* corrispondente a 1 mg di treprostinil per ml di soluzione
20 ml di soluzione contengono 20 mg di treprostinil come treprostinil sodio.
Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
* Formato in situ durante la produzione del prodotto finito
Soluzione per infusione (per uso sottocutaneo).
Soluzione da trasparente incolore a leggermente giallognola.
Trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare (IAP) primaria per migliorare la tolleranza all'esercizio fisico e i sintomi della malattia in pazienti classificati come Classe III NYHA (New York Heart Association).
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Solo per uso sottocutaneo.
REMODULIN è somministrato per infusione sottocutanea continua.
Il trattamento deve essere iniziato e monitorato solo dai medici esperti nel trattamento dell'ipertensione polmonare.
Negli adulti:
Inizio del trattamento per pazienti senza precedente terapia con prostacicline:
Il trattamento deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica in una struttura medica in grado di fornire cure intensive.
La velocità di infusione iniziale raccomandata è di 1,25 ng/kg/min. Se questa dose iniziale è scarsamente tollerata, la velocità di infusione deve essere ridotta a 0,625 ng/kg/min.
Aggiustamenti di dose
La velocità di infusione deve essere aumentata sotto supervisione medica con incrementi di 1,25 ng/kg/min alla settimana per le prime quattro settimane di trattamento e quindi di 2,5 ng/kg/min alla settimana.
La dose deve essere adeguata su base individuale e sotto supervisione medica al fine di ottenere una dose di mantenimento in grado di ridurre la sintomatologia ed allo stesso tempo ben tollerata dal paziente.
Durante le 12 settimane degli studi principali, l'efficacia è stata garantita solo grazie ad un aumento medio della dose di 3-4 volte al mese. L'obiettivo degli aggiustamenti del dosaggio cronico è stabilire una dose alla quale i sintomi dell'ipertensione arteriosa polmonare migliorano, riducendo nel contempo al minimo gli effetti farmacologici eccessivi di Remodulin.
Gli effetti, indesiderati, quali rossore, cefalea, ipotensione, nausea, vomito e diarrea, dipendono in genere dalla dose di treprostinil somministrata. Possono scomparire con la prosecuzione del trattamento, ma nel caso persistano o diventino intollerabili per il paziente, è possibile ridurre la velocità di infusione per ridurne l'intensità.
Durante le fasi di follow-up degli studi clinici le dosi medie raggiunte dopo 12 mesi sono state di 26 ng/kg/min, di 36 ng/kg/min dopo 24 mesi e di 42 ng/kg/min dopo 48 mesi.
Per i pazienti affetti da obesità (con un peso del ≥30% rispetto al proprio peso ideale), la dose iniziale e gli incrementi della successiva dose devono essere basati sul loro peso ideale.
Nei pazienti anziani
Gli studi clinici effettuati su Remodulin non comprendevano un numero sufficiente di pazienti con età pari o superiore ai 65 anni tali da stabilire una possibile reazione diversa rispetto ai pazienti più giovani. In un'analisi farmacocinetica (FC) di popolazione, la clearance plasmatica di treprostinil era ridotta del 20%. In generale, la dose per un paziente anziano deve essere selezionata con cautela, prendendo in considerazione la maggiore frequenza di ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca e la presenza di malattie concomitanti o altre terapie farmacologiche.
Nei bambini e negli adolescenti
Sono disponibili solo pochi dati su pazienti con età inferiore ai 18 anni. Gli studi clinici disponibili non specificano se l'efficacia e la sicurezza dello schema posologico raccomandato per gli adulti possano essere estrapolate a bambini e adolescenti.
Popolazioni a rischio
Insufficienza epatica
La presenza di treprostinil nel plasma (AUC) aumenta del 260%-510% in caso di insufficienza epatica da lieve a moderata, rispettivamente di classe A e B di Child-Pugh. La clearance plasmatica di treprostinil è risultata ridotta fino all'80% nei soggetti che presentavano insufficienza epatica da lieve a moderata. Si consiglia pertanto di prestare attenzione nel trattamento di pazienti con insufficienza epatica a causa del rischio di aumento di esposizione sistemica che potrebbe ridurre la tollerabilità e portare ad un incremento negli effetti indesiderati dose correlati.
La dose iniziale di Remodulin deve essere ridotta a 0,625 ng/kg/min e gli incrementi devono essere effettuati con cautela.
Insufficienza renale
Poiché non è stato eseguito alcuno studio clinico sui pazienti con insufficienza renale, non sono state stabilite raccomandazioni di adeguamento posologico per pazienti con compromissione renale. Poiché il treprostinil e i suoi metaboliti sono escreti principalmente attraverso le vie urinarie, si raccomanda di prestare attenzione quando si trattano pazienti con insufficienza renale al fine di prevenire conseguenze deleterie relative al possibile aumento di esposizione sistemica.
Metodo di passaggio al trattamento con epoprostenolo per via endovenosa
Quando è necessario il passaggio all'epoprostenolo per via endovenosa, la fase di transizione deve essere svolta sotto stretta supervisione medica. A fini indicativi può essere utile considerare il seguente schema di transizione suggerito per il trattamento. Le infusioni di treprostinil devono essere prima ridotte lentamente di 2,5 ng/kg/min. Dopo almeno un'ora alla nuova dose di treprostinil, il trattamento con epoprostenolo può essere iniziato ad una dose massima di 2 ng/kg/min. La dose di treprostinil deve essere quindi ridotta ad intervalli successivi di almeno 2 ore, e allo stesso tempo la dose di epoprostenolo è gradualmente aumentata dopo aver mantenuto la dose iniziale per almeno un'ora.
Modalità di somministrazione:
REMODULIN è somministrato per infusione sottocutanea continua attraverso un catetere sottocutaneo utilizzando una pompa per infusione portatile.
Al fine di evitare potenziali interruzioni nell'erogazione del farmaco, il paziente deve avere accesso ad una pompa di infusione di riserva e a più set per infusione sottocutanea nel caso l'apparecchiatura di somministrazione dovesse essere soggetta ad un malfunzionamento accidentale.
La pompa di infusione portatile utilizzata per somministrare REMODULIN dovrà essere:
1) piccola e leggera,
2) in grado di regolare le velocità di infusione con incrementi di circa 0,002 ml/h,
3) dotata di allarmi di occlusione, batteria in esaurimento, errore di programmazione e malfunzionamento del motore,
4) accurata entro ± 6% della velocità di erogazione programmata
5) guidata da pressione positiva (continua o pulsata).
Il serbatoio deve essere fatto in polivinile cloruro, polipropilene o vetro.
I pazienti devono essere istruiti in modo appropriato sull'utilizzo e la programmazione della pompa, il collegamento e la cura del set per infusione.
Il lavaggio del tubo di infusione mentre questo è collegato al paziente può provocare un sovradosaggio accidentale.
Le velocità di infusione Δ (ml/h) sono calcolate utilizzando la seguente formula:
Δ (ml/h) = D (ng/kg/min) x P (kg) x [0,00006/concentrazione di REMODULIN (mg/ml)]
D = dose prescritta espressa in ng/kg/min
P = Peso corporeo del paziente espresso in kg
REMODULIN è disponibile in concentrazioni di 1, 2.5, 5 e 10 mg/ml.
Infusione sottocutanea
In infusione sottocutanea REMODULIN viene somministrato senza ulteriore diluizione ad una velocità di infusione sottocutanea (ml/h) calcolata sulla base della dose assunta dal paziente (ng/kg/min), del peso (kg) e della concentrazione (mg/ml) del flaconcino di REMODULIN usato. Durante l’uso, si può somministrare un singolo serbatoio (siringa) di REMODULIN non diluito sull’arco di 72 ore alla temperatura di 37°. La velocità di infusione sottocutanea si calcola con la seguente formula:
| Velocità di Infusione sottocutanea = (ml/h) |
Dose (ng/kg/min) x Peso (kg) x 0,00006* |
| Remodulin concentrazione del flacone (mg/ml) |
*Fattore di conversione 0,00006 = 60 min/ora x 0.000001 mg/ng
Esempi di calcolo della velocità di infusione sottocutanea :
Esempio 1:
Per un individuo di 60 kg, per somministrare la dose iniziale raccomandata di 1,25 ng/kg/min con il
flaconcino di REMODULIN da 1 mg/ml, la velocità di infusione si calcola come segue:
| Velocità di Infusione sottocutanea = (ml/h) |
1,25 ng/kg/min x 60 kg x 0,00006 |
= 0,005 ml/h |
| 1 mg/ml |
Esempio 2:
Per un individuo di 65 kg, per somministrare una dose di 40 ng/kg/min con il flaconcino di REMODULIN da 5 mg/ml, la velocità di infusione si calcola come segue:
| Velocità di Infusione sottocutanea = (ml/h) |
40 ng/kg/min x 65 kg x 0,00006 |
= 0,031 ml/h |
| 5 mg/ml |
La Tabella 1 fornisce indicazioni per velocità di erogazione dell'infusione sottocutanea di REMODULIN di 1 mg/ml per pazienti di peso corporeo diverso corrispondenti a dosi per unità di peso corporeo fino a 42,5 ng/kg/min.
| Tabella 1Impostazione della velocità di infusione di una pompa sottocutanea (ml/h) per REMODULIN ad una concentrazione di treprostinil di 1 mg/ml |
| Peso del paziente (kg) |
| Dose (ng/kg/min) |
25 |
30 |
35 |
40 |
45 |
50 |
55 |
60 |
65 |
70 |
75 |
80 |
85 |
90 |
95 |
100 |
| 1,25 |
0,002 |
0,002 |
0,003 |
0,003 |
0,003 |
0,004 |
0,004 |
0,005 |
0,005 |
0,005 |
0,006 |
0,006 |
0,006 |
0,007 |
0,007 |
0,008 |
| 2,5 |
0,004 |
0,005 |
0,005 |
0,006 |
0,007 |
0,008 |
0,008 |
0,009 |
0,010 |
0,011 |
0,011 |
0,012 |
0,013 |
0,014 |
0,014 |
0,015 |
| 3,75 |
0,006 |
0,007 |
0,008 |
0,009 |
0,010 |
0,011 |
0,012 |
0,014 |
0,015 |
0,016 |
0,017 |
0,018 |
0,019 |
0,020 |
0,021 |
0,023 |
| 5 |
0,008 |
0,009 |
0,011 |
0,012 |
0,014 |
0,015 |
0,017 |
0,018 |
0,020 |
0,021 |
0,023 |
0,024 |
0,026 |
0,027 |
0,029 |
0,030 |
| 6,25 |
0,009 |
0,011 |
0,013 |
0,015 |
0,017 |
0,019 |
0,021 |
0,023 |
0,024 |
0,026 |
0,028 |
0,030 |
0,032 |
0,034 |
0,036 |
0,038 |
| 7,5 |
0,011 |
0,014 |
0,016 |
0,018 |
0,020 |
0,023 |
0,025 |
0,027 |
0,029 |
0,032 |
0,034 |
0,036 |
0,038 |
0,041 |
0,043 |
0,045 |
| 8,75 |
0,013 |
0,016 |
0,018 |
0,021 |
0,024 |
0,026 |
0,029 |
0,032 |
0,034 |
0,037 |
0,039 |
0,042 |
0,045 |
0,047 |
0,050 |
0,053 |
| 10 |
0,015 |
0,018 |
0,021 |
0,024 |
0,027 |
0,030 |
0,033 |
0,036 |
0,039 |
0,042 |
0,045 |
0,048 |
0,051 |
0,054 |
0,057 |
0,060 |
| 11,25 |
0,017 |
0,020 |
0,024 |
0,027 |
0,030 |
0,034 |
0,037 |
0,041 |
0,044 |
0,047 |
0,051 |
0,054 |
0,057 |
0,061 |
0,064 |
0,068 |
| 12,5 |
0,019 |
0,023 |
0,026 |
0,030 |
0,034 |
0,038 |
0,041 |
0,045 |
0,049 |
0,053 |
0,056 |
0,060 |
0,064 |
0,068 |
0,071 |
0,075 |
| 13,75 |
0,021 |
0,025 |
0,029 |
0,033 |
0,037 |
0,041 |
0,045 |
0,050 |
0,054 |
0,058 |
0,062 |
0,066 |
0,070 |
0,074 |
0,078 |
0,083 |
| 15 |
0,023 |
0,027 |
0,032 |
0,036 |
0,041 |
0,045 |
0,050 |
0,054 |
0,059 |
0,063 |
0,068 |
0,072 |
0,077 |
0,081 |
0,086 |
0,090 |
| 16,25 |
0,024 |
0,029 |
0,034 |
0,039 |
0,044 |
0,049 |
0,054 |
0,059 |
0,063 |
0,068 |
0,073 |
0,078 |
0,083 |
0,088 |
0,093 |
0,098 |
| 17,5 |
0,026 |
0,032 |
0,037 |
0,042 |
0,047 |
0,053 |
0,058 |
0,063 |
0,068 |
0,074 |
0,079 |
0,084 |
0,089 |
0,095 |
0,100 |
0,105 |
| 18,75 |
0,028 |
0,034 |
0,039 |
0,045 |
0,051 |
0,056 |
0,062 |
0,068 |
0,073 |
0,079 |
0,084 |
0,090 |
0,096 |
0,101 |
0,107 |
0,113 |
| 20 |
0,030 |
0,036 |
0,042 |
0,048 |
0,054 |
0,060 |
0,066 |
0,072 |
0,078 |
0,084 |
0,090 |
0,096 |
0,102 |
0,108 |
0,114 |
0,120 |
| 21,25 |
0,032 |
0,038 |
0,045 |
0,051 |
0,057 |
0,064 |
0,070 |
0,077 |
0,083 |
0,089 |
0,096 |
0,102 |
0,108 |
0,115 |
0,121 |
0,128 |
| 22,5 |
0,034 |
0,041 |
0,047 |
0,054 |
0,061 |
0,068 |
0,074 |
0,081 |
0,088 |
0,095 |
0,101 |
0,108 |
0,115 |
0,122 |
0,128 |
0,135 |
| 23,75 |
0,036 |
0,043 |
0,050 |
0,057 |
0,064 |
0,071 |
0,078 |
0,086 |
0,093 |
0,100 |
0,107 |
0,114 |
0,121 |
0,128 |
0,135 |
0,143 |
| 25 |
0,038 |
0,045 |
0,053 |
0,060 |
0,068 |
0,075 |
0,083 |
0,090 |
0,098 |
0,105 |
0,113 |
0,120 |
0,128 |
0,135 |
0,143 |
0,150 |
| 27,5 |
0,041 |
0,050 |
0,058 |
0,066 |
0,074 |
0,083 |
0,091 |
0,099 |
0,107 |
0,116 |
0,124 |
0,132 |
0,140 |
0,149 |
0,157 |
0,165 |
| 30 |
0,045 |
0,054 |
0,063 |
0,072 |
0,081 |
0,090 |
0,099 |
0,108 |
0,117 |
0,126 |
0,135 |
0,144 |
0,153 |
0,162 |
0,171 |
0,180 |
| 32,5 |
0,049 |
0,059 |
0,068 |
0,078 |
0,088 |
0,098 |
0,107 |
0,117 |
0,127 |
0,137 |
0,146 |
0,156 |
0,166 |
0,176 |
0,185 |
0,195 |
| 35 |
0,053 |
0,063 |
0,074 |
0,084 |
0,095 |
0,105 |
0,116 |
0,126 |
0,137 |
0,147 |
0,158 |
0,168 |
0,179 |
0,189 |
0,200 |
0,210 |
| 37,5 |
0,056 |
0,068 |
0,079 |
0,090 |
0,101 |
0,113 |
0,124 |
0,135 |
0,146 |
0,158 |
0,169 |
0,180 |
0,191 |
0,203 |
0,214 |
0,225 |
| 40 |
0,060 |
0,072 |
0,084 |
0,096 |
0,108 |
0,120 |
0,132 |
0,144 |
0,156 |
0,168 |
0,180 |
0,192 |
0,204 |
0,216 |
0,228 |
0,240 |
| 42,5 |
0,064 |
0,077 |
0,089 |
0,102 |
0,115 |
0,128 |
0,140 |
0,153 |
0,166 |
0,179 |
0,191 |
0,204 |
0,217 |
0,230 |
0,242 |
0,255 |
| Le aree ombreggiate indicano la massima velocità di infusione supportata da una siringa cambiataogni tre giorni |
Ipersensibilità nota al treprostinil o ad uno qualsiasi degli eccipienti o residui del processo di produzione.
Ipertensione arteriosa polmonare correlata a sindrome venocclusiva.
Disfunzione cardiaca congestizia dovuta a grave disfunzione del ventricolo sinistro.
Insufficienza epatica grave (Classe C di Child-Pugh).
Ulcera gastrointestinale attiva, emorragia intracranica, ferite o altre condizioni di sanguinamento.
Difetti valvolari congeniti o acquisiti con disturbi della funzione miocardica clinicamente rilevanti non legati all'ipertensione polmonare.
Coronaropatia grave o angina instabile; infarto miocardico negli ultimi sei mesi; scompenso cardiaco se non sotto la stretta supervisione medica; aritmie gravi; eventi cerebrovascolari (ad es. attacco ischemico transitorio, ictus) negli ultimi 3 mesi.
La decisione di iniziare la terapia con REMODULIN deve tenere in considerazione l'elevata probabilità che l'infusione continua sottocutanea debba essere continuata per un periodo prolungato. Quindi la capacità del paziente di accettare un catetere e un dispositivo per infusione in permanenza ed esserne responsabile deve essere attentamente valutata.
Il treprostinil è un potente vasodilatatore polmonare e sistemico. In soggetti che presentano una bassa pressione arteriosa sistemica, il trattamento con treprostinil può aumentare il rischio di ipotensione sistemica. Il trattamento non è raccomandato per pazienti con pressione arteriosa sistolica inferiore a 85 mmHg.
Si raccomanda di monitorare la pressione arteriosa sistemica e la frequenza cardiaca durante i cambiamenti di dose, interrompendo l'infusione qualora insorgano sintomi di ipotensione o si verifichi una pressione arteriosa sistolica di 85 mmHg o inferiore.
Improvvise interruzioni del trattamento o riduzioni molto marcate nel dosaggio di REMODULIN possono causare un rebound nell'ipertensione arteriosa polmonare.
Se un paziente manifesta edema polmonare mentre è trattato con REMODULIN, è possibile prendere in considerazione la possibilità di sindrome venocclusiva associata. Il trattamento deve essere interrotto.
I pazienti obesi (BMI maggiore di 30 kg/m2) smaltiscono il treprostinil più lentamente.
Il beneficio del trattamento sottocutaneo con REMODULIN in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare particolarmente grave (NYHA stadio IV) non è stato stabilito.
Il rapporto efficacia/sicurezza di REMODULIN non è stato studiato nell'ipertensione arteriosa polmonare associata a shunt cardiaco sinistro-destro, ipertensione portale o infezione da HIV.
Per i pazienti con insufficienza epatica e renale la dose deve essere valutata con cautela (vedere paragrafo 4.2).
Poiché il treprostinil e i suoi metaboliti sono escreti principalmente attraverso le vie urinarie, si raccomanda di prestare attenzione quando si trattano pazienti con insufficienza renale al fine di prevenire rischi relativi al possibile aumento di esposizione sistemica (vedere paragrafo 4.2).
Si consiglia di prestare attenzione nelle situazioni in cui il treprostinil, inibendo l’aggregazione piastrinica, possa aumentare il rischio di sanguinamento.
Un flaconcino da 20 ml di REMODULIN da 1 mg/ml contiene 54,2 mg di sodio. Valutare questo aspetto per i pazienti che seguono una dieta iposodica controllata.
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Associazioni da prendere in considerazione
+ Diuretici, agenti antiipertensivi o altri vasodilatatori
La somministrazione concomitante di REMODULIN con diuretici, agenti antiipertensivi o altri vasodilatatori aumenta il rischio di ipotensione sistemica.
+ Inibitori dell'aggregazione piastrinica, compresi FANS e anticoagulanti
Il treprostinil può inibire la funzionalità piastrinica. La somministrazione concomitante di REMODULIN e inibitori dell'aggregazione piastrinica, compresi FANS, donatori di ossido nitrico o anticoagulanti può aumentare il rischio di sanguinamento. La sorveglianza dei pazienti che assumono anticoagulanti deve essere mantenuta in stretta conformità alle comuni raccomandazioni della pratica medica nel monitoraggio di tali trattamenti. L'uso concomitante di altri inibitori piastrinici deve essere evitato nei pazienti che assumono anticoagulanti. L'infusione sottocutanea continua di treprostinil non ha avuto alcun effetto sulla farmacodinamica e farmacocinetica di una singola dose (25 mg) di warfarin. Non sono disponibili dati sulle potenziali interazioni che causano un maggiore rischio di sanguinamento in caso di prescrizione del treprostinil assieme a donatori di ossido nitrico.
+ Furosemide
La clearance plasmatica del treprostinil può essere leggermente ridotta in pazienti trattati con furosemide. Questa interazione è probabilmente dovuta ad alcune caratteristiche metaboliche comuni ad entrambi i composti (glucuroconiugazione del gruppo carbossilato).
Gravidanza
Non sono disponibili dati adeguati sull'uso del treprostinil nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali non sono sufficienti a stabilire gli effetti sulla gravidanza (vedere paragrafo 5.3). Non sono noti potenziali rischi per l'uomo. Remodulin va utilizzato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio per la madre giustifica il potenziale rischio per il feto.
Donne in età fertile
Si raccomanda l’utilizzo di metodi contraccettivi durante il trattamento con REMODULIN.
Allattamento
Non è noto se il treprostinil sia escreto nel latte materno. Le donne in allattamento che assumono REMODULIN devono essere avvisate di interrompere l'allattamento al seno.
L'inizio del trattamento o gli aggiustamenti del dosaggio possono essere accompagnati da effetti indesiderati quali ipotensione sistemica sintomatica o vertigini che possono compromettere la capacità di guidare e azionare macchinari.
Oltre agli effetti a livello locale provocati dalla somministrazione di Remodulin per infusione sottocutanea, come dolore nella sede di infusione o reazioni nella sede di infusione, le reazioni indesiderate provocate da Remodulin sono legate alle proprietà farmacologiche delle prostacicline.
La frequenza degli eventi indesiderati riportati di seguito (molto comune >10%, comune >1 – <10%) si basano su dati derivanti da studi clinici con somministrazione sottocutanea.
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: cefalea
Comune: vertigini
Patologie cardiache
Molto comune: vasodilatazione
Comune: ipotensione
Patologie gastrointestinali
Molto comune: diarrea, nausea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune: eruzione cutanea
Comune: prurito
Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e osseo
Molto comune: dolore mascellare
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: dolore nella sede di infusione, reazioni nella sede di infusione, sanguinamento o ematoma.
Comune: edema
Casi di sanguinamento si sono rivelati molto comuni, come era prevedibile per questa popolazione di pazienti con un' alta percentuale di pazienti in cura con anticoagulanti. A causa degli effetti sull'aggregazione piastrinica, Remodulin può aumentare il rischio di sanguinamento, come dimostrato da un aumento dell’incidenza di epistassi e sanguinamento gastrointestinale (GI) (comprese emorragia GI, emorragia rettale, emorragia gengivale e melena) in studi clinici controllati. Sono stati riportati anche casi di emottisi, ematemesi e ematuria, ma questi si sono verificati con frequenza pari o inferiore rispetto al gruppo placebo.
Eventi indesiderati osservati nella pratica clinica
Oltre alle reazioni indesiderate riscontrate durante gli studi clinici, sono stati individuati i seguenti eventi durante l’uso post-commercializzazione di Remodulin. Dato che tali eventi sono stati segnalati spontaneamente da una popolazione di dimensioni non note, non è possibile pronunciarsi sulla loro frequenza: tromboflebite associata ad infusione endovenosa periferica, infezione associata a catetere venoso centrale, sepsi, batteriemia, infezione sul sito di infusione, formazione di ascesso sul sito dell’infusione sottocutanea, trombocitopenia, sanguinamento associato al sito di infusione e dolore osseo.
Inoltre, sono stati segnalati rari casi di esantema generalizzato, talvolta di carattere maculare o papulare, nonché cellulite.
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I sintomi di sovradosaggio con REMODULIN sono simili agli effetti che probabilmente limitano gli aumenti di dosaggio; comprendono rossore, cefalea, ipotensione, nausea, vomito e diarrea. I pazienti che manifestano sintomi di sovradosaggio devono ridurre o interrompere immediatamente l'assunzione di treprostinil a seconda della gravità dei sintomi fino alla scomparsa di tutti i sintomi. Il dosaggio deve essere valutato con attenzione sotto controllo medico e i pazienti devono essere monitorati attentamente per evitare che i sintomi indesiderati si verifichino nuovamente.
Non è noto alcun antidoto.
Categoria farmacoterapeutica: ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI, ESCLUSA L'EPARINA codice ATC: B01A C
Meccanismo di azione: Il treprostinil è un analogo della prostaciclina.
Esercita un effetto diretto di vasodilatazione sulla circolazione arteriosa polmonare e sistemica e inibisce l'aggregazione piastrinica.
Negli animali, gli effetti vasodilatatori riducono il volume residuo ventricolare destro e sinistro e aumentano la gittata cardiaca e la gittata sistolica. L'effetto del treprostinil sulla frequenza cardiaca negli animali varia in base al dosaggio. Non è stato osservato alcun effetto importante sulla conduzione cardiaca.
Dati sull'efficacia negli adulti con ipertensione arteriosa polmonare:
Studi con Remodulin somministrato per via sottocutanea
Sono stati svolti due studi clinici di fase III randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo, con REMODULIN (treprostinil) somministrato per infusione continua sottocutanea in soggetti con ipertensione arteriosa polmonare stabile. Nei due studi clinici è stato incluso un totale di 469 adulti: 270 presentavano ipertensione polmonare primaria (gruppo treprostinil = 134 pazienti; gruppo placebo = 136 pazienti), 90 pazienti presentavano ipertensione arteriosa polmonare associata a malattia del tessuto connettivo (principalmente sclerodermia) (gruppo treprostinil = 41 pazienti; gruppo placebo = 49 pazienti) e 109 pazienti presentavano ipertensione arteriosa polmonare associata a cardiopatia congenita con shunt sinistro-destro (treprostinil = 58 pazienti; placebo = 51 pazienti). Nel valore di base, la distanza media del test del cammino di 6 minuti era di 326 metri ± 5 nel gruppo che riceveva treprostinil tramite infusione sottocutanea e 327 metri ± 6 nel gruppo che riceveva placebo. La dose di entrambi i trattamenti in corso di confronto è stata progressivamente aumentata durante lo studio secondo i sintomi di ipertensione arteriosa polmonare e la tolleranza clinica. La dose media raggiunta dopo 12 settimane era di 9,3 ng/kg/min nel gruppo treprostinil e di 19,1 ng/kg/min nel gruppo placebo. Dopo 12 settimane di trattamento, la variazione media nel test del cammino di 6 minuti rispetto al valore di base, calcolata sulla popolazione globale di entrambi gli studi, era di -2 metri ± 6,61 metri nei pazienti che ricevevano treprostinil e -21,8 metri ± 6,18 metri nel gruppo placebo. Questi risultati evidenziavano un effetto medio del trattamento valutato in base al test del cammino di 6 minuti di 19,7 metri (p = 0,0064) rispetto al placebo per la popolazione globale di entrambi gli studi. I cambiamenti medi rispetto ai valori di base nei parametri emodinamici (pressione arteriosa polmonare media (mean pulmonary arterial pressure, PAPm), pressione atriale destra (right atrial pressure, RAP), resistenza polmonare vascolare (vascular pulmonary resistance, PVR), indice cardiaco (cardiac index, CI) e saturazione venosa di ossigeno (venous oxygen saturation, SvO2) hanno mostrato la superiorità di REMODULIN rispetto al placebo. Il miglioramento dei segni e dei sintomi dell'ipertensione polmonare (sincope, vertigini, dolore toracico, affaticamento e dispnea) era statisticamente significativo (p< 0,0001). Inoltre, l’indice di dispnea-sforzo e la scala di Borg per la dispnea sono migliorati nei pazienti trattati con REMODULIN dopo 12 settimane (p< 0,0001). L'analisi di un criterio combinato che associava il miglioramento della capacità di esercizio fisico (test del cammino di 6 minuti) di almeno il 10% rispetto al valore di base dopo 12 settimane, un miglioramento di almeno una classe NYHA rispetto al valore di base dopo 12 settimane e assenza di deterioramento nell'ipertensione polmonare con assenza di decessi riferiti prima della settimana 12 per la popolazione globale di entrambi gli studi, ha mostrato che il numero di soggetti che rispondevano al treprostinil era del 15,9% (37/233), rispetto al 3,4% (8/236) dei soggetti nel gruppo placebo. L'analisi del sottogruppo della popolazione globale ha dimostrato un effetto statisticamente significativo del trattamento con REMODULIN rispetto al placebo nel test del cammino di 6 minuti nella sottopopolazione di soggetti con ipertensione arteriosa polmonare primaria (p=0,043), ma non nella sottopopolazione di soggetti con ipertensione arteriosa polmonare associata a sclerodermia o cardiopatia congenita.
L'effetto riscontrato sull'endpoint primario (cambiamento nel test del cammino di 6 minuti dopo 12 settimane di trattamento) era inferiore rispetto a quello riscontrato nei controlli storici con bosentan, iloprost ed epoprostenolo.
Non è stato svolto alcuno studio specifico in bambini con ipertensione polmonare.
Non sono disponibili dati clinici derivanti dagli studi clinici controllati verso sostanze attive in pazienti con Ipertensione Polmonare Primaria.
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Nell'uomo le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono di solito raggiunte entro 15 - 18 ore dall'inizio dell'infusione sottocutanea di treprostinil. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di treprostinil sono proporzionali alla dose a velocità di infusione sottocutanea da 2,5 a 125 ng/kg/min.
Le somministrazioni sottocutanea ed endovenosa di Remodulin si sono dimostrate bioequivalenti allo stato stazionario nella dose di 10 ng/kg/min.
L'emivita apparente media di eliminazione successiva all'iniezione sottocutanea è compresa tra 1,32 e 1,42 ore dopo le infusioni nell'arco di 6 ore, 4,61 ore dopo le infusioni nell'arco di 72 ore e 2,93 ore dopo le infusioni della durata di almeno tre settimane. Il volume medio di distribuzione per il treprostinil è compreso tra 1,11 e 1,22 l/kg, e la clearance plasmatica è compresa tra 586,2 e 646,9 ml/kg/h. La clearance è minore nei soggetti obesi (BMI > 30 kg/m²).
In uno studio condotto in volontari sani utilizzando treprostinil radioattivo [14C], il 78,6% e il 13,4% della dose radioattiva sottocutanea sono stati recuperati rispettivamente nell'urina e nelle feci, per un periodo di 224 ore. Non è stato osservato alcun singolo metabolita importante. Nell'urina sono stati rilevati cinque metaboliti, dal 10,2% al 15,5% della dose somministrata. Questi cinque metaboliti costituivano un totale combinato del 64,4%. Tre sono prodotti dell'ossidazione e della catena laterale del 3-idrossilottile, uno è un derivato glucuroconiugato (treprostinil glucuronide) e uno non è identificato. Solo il 3,7% della dose è stato recuperato nell'urina come farmaco originario invariato.
In uno studio farmacocinetico a dosi ripetute di sette giorni su 14 volontari sani con dosi di REMODULIN da 2,5 a 15 ng/kg/min somministrate per infusione sottocutanea, le concentrazioni di treprostinil nel plasma allo stato stazionario raggiungevano livelli di picco due volte (rispettivamente alla 1 e alle 10) e livelli minimi due volte (alle 7 e alle 16 rispettivamente). Le concentrazioni di picco erano approssimativamente maggiori del 20% - 30% rispetto alle concentrazioni minime.
Uno studio in vitro non ha dimostrato alcun potenziale inibitorio del treprostinil sugli isoenzimi P450 dei citocromi microsomiali epatici dell'uomo (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A).
Inoltre, la somministrazione di treprostinil non ha avuto alcun effetto induttivo sulla proteina microsomiale epatica, sul contenuto di citocromo totale (CYP) P 450 o sull'attività degli isoenzimi CYP1A, CYP2B e CYP3A.
Gli studi di interazione dei farmaci sono stati eseguiti con paracetamolo (4 g/giorno) e warfarina (25 mg/giorno) su volontari sani. Questi studi non hanno mostrato un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del treprostinil. Uno studio condotto con warfarina non ha trovato alcuna evidente interazione farmacodinamica né farmacocinetica fra treprostinil e warfarina.
Popolazioni speciali
Insufficienza epatica:
Nei pazienti affetti da ipertensione portopolmonare e insufficienza epatica lieve (n = 4) o moderata (n = 5), la somministrazione di Remodulin ad una dose sottocutanea di 10 ng/kg/min per 150 minuti ha prodotto un aumento dell'AUC 0-4 del 260% e 510%, rispettivamente, rispetto ai soggetti sani. La clearance nei pazienti con insufficienza epatica è stata ridotta fino all'80% rispetto agli adulti sani (vedere paragrafo 4.2).
In studi di 13 e 26 settimane, le infusioni sottocutanee continue di treprostinil sodio hanno causato reazioni nella sede di infusione in ratti e cani (edema/eritema, masse/gonfiori, dolore/sensibilità al tatto). Nei cani sono stati osservati gravi effetti clinici (ipoattività, emesi, feci liquide ed edema nella sede di infusione) e decesso (associata a intussuscezione intestinale e prolasso rettale) con dosi ≥300 ng/kg/min. In questi animali, sono stati misurati i livelli plasmatici di treprostinil allo stato stazionario di 7,85 ng/ml. Livelli plasmatici di questo ordine possono essere raggiunti nell'uomo con infusioni di Remodulin >50 ng/kg/min.
Poiché non è stata dimostrata una sufficiente esposizione continua al treprostinil con alcun dosaggio testato negli studi riproduttivi sui ratti, tali studi potrebbero risultare insufficienti in relazione a possibili effetti su fertilità e sviluppo prenatale e postnatale.
Non è stato eseguito alcuno studio a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno del treprostinil. Gli studi di mutagenicità in vitro e in vivo non hanno mostrato che il treprostinil abbia alcun effetto mutagenico o clastogenico.
Riassumendo, i dati preclinici non rivelano alcun particolare rischio per l'uomo in base agli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e tossicità riproduttiva.
Sodio citrato, acido cloridrico diluito, metacresolo, sodio idrossido, sodio cloruro, acqua per iniezione.
In assenza di studi di incompatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.
3 anni
Periodo di validità dopo la prima apertura: 30 giorni
Non conservare a temperatura superiore ai +25 °C.
20 ml in flaconcino di vetro trasparente di tipo I sigillato con un tappo di gomma rivestito in teflon e dotato di un cappuccio giallo (con codifica a colori); confezione da un flaconcino.
Il contenuto del flaconcino deve essere utilizzato come indicato dal prescrittore, utilizzando le pompe e il kit di somministrazione forniti separatamente.
(Istruzioni dettagliate per il riempimento del serbatoio della pompa e la regolazione della velocità di erogazione sono incluse nel foglio illustrativo).
Un singolo serbatoio (siringa) di Remodulin non diluito può essere somministrato per max. 72 ore a 37 °C.
UNITED THERAPEUTICS EUROPE LTD. Unither House Curfew Bell Road Chertsey KT16 9FG REGNO UNITO
Concessionario per la vendita: Dompé spa – Via Campo di Pile - 67100 L’Aquila
1 mg/ml soluzione per infusione in flaconcino AIC n. 037057015
2.5 mg/ml soluzione per infusione in flaconcino AIC n. 037057027
5 mg/ml soluzione per infusione in flaconcino AIC n. 037057039
10 mg /ml soluzione per infusione in flaconcino AIC n. 037057041
5 dicembre 2006
Ottobre 2009