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REPLAGAL
1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 1 mg di agalsidasi alfa.
· Ogni flaconcino da 1 ml di concentrato contiene 1 mg di agalsidasi alfa.
· Ogni flaconcino da 3,5 ml di concentrato contiene 3,5 mg di agalsidasi alfa.
Agalsidasi alfa è la proteina α-galattosidasi A umana prodotta con tecniche di ingegneria genetica in linee cellulari umane.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Concentrato per soluzione per infusione.
Soluzione limpida ed incolore.
Replagal è indicato come terapia enzimatica sostitutiva a lungo termine in pazienti con diagnosi confermata di malattia di Fabry (carenza di α-galattosidasi A).
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Replagal deve essere somministrato sotto il controllo di un medico specializzato nella cura della malattia di Fabry o di altre patologie metaboliche ereditarie.
Replagal viene somministrato a settimane alterne a un dosaggio di 0,2 mg/kg di peso corporeo mediante infusione endovenosa della durata di 40 minuti. Per le istruzioni relative alla preparazione e all’uso, vedere paragrafo 6.6.
Pazienti di età superiore ai 65 anni
Non sono stati effettuati studi su pazienti oltre i 65 anni e attualmente per questi pazienti non è possibile consigliare un dosaggio terapeutico, data la mancanza di valutazioni sulla sicurezza e l’efficacia.
Pazienti con insufficienza epatica
Non sono stati effettuati studi in pazienti affetti da insufficienza epatica.
Pazienti con insufficienza renale
Nei pazienti affetti da insufficienza renale, non è necessario procedere ad alcun aggiustamento del dosaggio.
In presenza di un grave danno renale (VFG stimata < 60 ml/min) la risposta renale alla terapia enzimatica sostitutiva può essere limitata. I dati disponibili nei pazienti in dialisi o dopo trapianto renale sono scarsi, non si consiglia alcun aggiustamento del dosaggio.
Pazienti pediatrici
L’esperienza sui bambini è limitata. Non sono stati effettuati studi su bambini (di età compresa tra 0 e 6 anni) e attualmente non è possibile indicare alcun regime posologico nei pazienti, non essendo state definite l’efficacia e la sicurezza. Al momento i dati clinici limitati nei bambini di età compresa fra 7 e 18 anni non consentono di consigliare un regime posologico ottimale (vedere paragrafo 5.2). Dal momento che nello studio di 6 mesi con Replagal somministrato in questa popolazione alla dose di 0,2 mg/kg, non si sono verificati eventi imprevisti legati alla sicurezza, questo è il regime posologico consigliato per i bambini di età compresa fra 7 e 18 anni.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Reazioni idiosincratiche da infusione
Negli studi clinici, il 13,7% dei pazienti trattati con Replagal ha sviluppato reazioni idiosincratiche da infusione. Nel complesso, la percentuale di reazioni da infusione è risultata significativamente inferiore nelle donne rispetto agli uomini. I sintomi più comunemente riportati sono stati brividi, cefalea, nausea, piressia, arrossamento e affaticamento. Casi seri di reazione all’infusione sono stati riportati poco frequentemente; i sintomi riferiti includono piressia, brividi, tachicardia, orticaria, nausea/vomito, edema angioneurotico con chiusura della gola, stridore e gonfiore della lingua.
Tra gli altri sintomi correlati all’infusione potrebbero figurare capogiro e iperidrosi. L’insorgenza di reazioni correlate all’infusione si è verificata generalmente durante i primi 2-4 mesi dall’inizio del trattamento con Replagal sebbene sia stata segnalata anche un’insorgenza più tardiva (dopo 1 anno). Col tempo questi effetti si sono comunque ridotti. Qualora si verificasse una reazione acuta lieve o moderata all’infusione, è necessario fornire pronta assistenza medica e intraprendere le appropriate contromisure. È possibile interrompere temporaneamente la somministrazione (per 5-10 minuti) fino alla regressione dei sintomi, per poi riavviarla. Effetti indesiderati lievi e transitori potrebbero non richiedere un trattamento medico o l’interruzione dell’infusione. Inoltre, un pretrattamento per via orale o endovenosa a base di antistaminici e/o corticosteroidi effettuato da 1 a 24 ore prima dell’infusione può prevenire la successiva comparsa di reazioni nei pazienti che necessitano di un trattamento sintomatico.
Reazioni di ipersensibilità di tipo allergico
Come per tutti i prodotti proteici per infusione endovenosa, è possibile che si verifichino reazioni di ipersensibilità di tipo allergico. In caso di reazione allergica grave o di tipo anafilattico, si dovrà interrompere immediatamente la somministrazione di Replagal ed istituire una terapia adeguata, in conformità con le attuali normative mediche per il trattamento di emergenza.
Sviluppo di anticorpi IgG
Come tutte le proteine farmacologicamente attive, Replagal può indurre lo sviluppo di anticorpi IgG. Il 24% circa dei pazienti di sesso maschile in terapia ha sviluppato un basso titolo di anticorpi IgG anti-Replagal. Sulla base dei dati limitati di cui si dispone, questa percentuale è risultata inferiore (7%) nella popolazione pediatrica maschile.
Apparentemente, questi anticorpi IgG vengono prodotti dopo un periodo di somministrazione compreso fra 3 e 12 mesi. Dopo un periodo di trattamento variabile da 12 a 54 mesi, il 17% dei pazienti in terapia con Replagal risulta ancora positivo ai test anticorpali mentre il 7% evidenzia lo sviluppo di una tolleranza immunologica sulla base della scomparsa nel tempo degli anticorpi IgG. Il restante 76% continua a mostrare negatività agli anticorpi per tutto il tempo. In nessun paziente in trattamento con Replagal sono stati individuati anticorpi IgE.
Pazienti con insufficienza renale
La presenza di un danno renale esteso può limitare la risposta renale alla terapia di sostituzione enzimatica, forse a causa di sottostanti alterazioni patologiche irreversibili. In tali casi, la riduzione di funzionalità renale rimane entro i limiti previsti dal naturale decorso della malattia.
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Replagal non deve essere somministrato in concomitanza con clorochina, amiodarone, benoquin o gentamicina, in quanto tali sostanze sono potenzialmente in grado di inibire l’attività intracellulare di α‑galattosidasi.
Poiché l’α-galattosidasi A è un enzima, è improbabile che possa risentire di interazioni con altri farmaci mediate dal citocromo P450. Nel corso degli studi clinici, la maggior parte dei pazienti è stata sottoposta alla contemporanea somministrazione di Replagal e di analgesici contro il dolore neuropatico (quali carbamazepina, fenitoina e gabapentin) senza che si sia evidenziata alcuna interazione.
Dati clinici molto limitati sulle gravidanze esposte a Replagal (n=4) non hanno mostrato effetti avversi sulla madre e sul neonato. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza o sviluppo embrionale/fetale nella fase di organogenesi (vedere paragrafo 5.3).
Non è noto se Replagal venga escreto nel latte umano. È necessario essere prudente nel prescrivere il medicinale a donne in stato di gravidanza o durante l’allattamento.
Replagal non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Tra gli effetti indesiderati più comuni si sono registrate le reazioni associate all’infusione che hanno interessato il 13,7% dei pazienti trattati con Replagal in studi clinici. Nella maggior parte dei casi, gli effetti evidenziati erano di gravità da lieve a moderata. La tabella 1 elenca le reazioni avverse riscontrate in 153 pazienti sottoposti a trattamento con Replagal nel corso di sperimentazioni cliniche, compresi 21 pazienti con anamnesi di nefropatia terminale e 17 pazienti di sesso femminile. Le informazioni sono presentate per classi sistemiche organiche e frequenza (molto comune >1/10; comune >1/100, <1/10; non comune >1/1.000, <1/100). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. In considerazione del numero di pazienti trattati, un evento verificatosi in un singolo paziente viene definito non comune. In un singolo paziente, si possono essere manifestati più reazioni avverse.
Tabella 1
| Alterazioni del metabolismo e della nutrizione | Comuni: edema periferico. |
| Alterazioni del sistema nervoso | Molto comuni: cefalea. |
| Comuni: capogiri, disgeusia, dolore neuropatico, tremore, ipersonnia, ipoestesia, parestesia. |
| Non comuni: parosmia. |
| Disturbi oculari | Comuni: aumento della lacrimazione. |
| Alterazioni dell’apparato uditivo e vestibolare | Comuni: tinnito, tinnito aggravato. |
| Alterazioni cardiache | Comuni: tachicardia, palpitazioni. |
| Alterazioni del sistema vascolare | Molto comuni: arrossamento. |
| Comuni: ipertensione. |
| Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino | Comuni: tosse, raucedine, chiusura della gola, dispnea, nasofaringite, faringite, aumentata secrezione della gola, rinorrea. |
| Alterazioni dell’apparato gastrointestinale | Molto comuni: nausea. |
| Comuni: diarrea, vomito, dolore/disagio addominale. |
| Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo | Comuni: acne, eritema, prurito, rash, livedo reticularis. |
| Non comuni: edema angioneurotico, orticaria. |
| Alterazioni dell’apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo | Comuni: disagio a carico dell’apparato muscoloscheletrico, mialgia, mal di schiena, dolori agli arti, edema periferico, artralgia, edema articolare. |
| Non comuni: senso di pesantezza. |
| Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione | Molto comuni: brividi, piressia, dolore e disagio, affaticamento. |
| Comuni: affaticamento aggravato, senso di calura, senso di freddo, astenia, dolore al petto, senso di costrizione al petto, sintomi simil-influenzali, rash nella sede di iniezione, malessere. |
| Indagini diagnostiche | Comuni: riduzione del riflesso corneale. |
| Non comuni: riduzione della saturazione di ossigeno. |
Vedere anche paragrafo 4.4.
Le reazioni avverse segnalati nei pazienti con anamnesi di nefropatia terminale sono risultati simili a quelli segnalati nella popolazione complessiva dei pazienti.
Le reazioni avverse da farmaci riportate nella popolazione pediatrica (bambini e adolescenti) sono state, in generale, simili a quelle riportate negli adulti. Tuttavia le reazioni da infusione e l’esacerbazione del dolore si sono verificate con maggiore frequenza. Le più frequenti sono state lievi reazioni correlate all’infusione, tra le quali soprattutto brividi, piressia, arrossamento, cefalea, nausea e dispnea.
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Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.
Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci dell’apparato gastrointestinale e del metabolismo – Enzimi, codice ATC: A16AB03 agalsidasi alfa.
La malattia di Fabry è un’alterazione del metabolismo dei glicosfingolipidi provocata dalla riduzione dell’attività dell’enzima lisosomiale α-galattosidasi A, che determina l’accumulo del glicosfingolipide substrato di tale enzima denominato globotriaosilceramide (anche nota come Gb3 o CTH). L’α-agalsidasi catalizza l’idrolisi della Gb3, staccando il residuo terminale di galattosio dalla molecola. Il trattamento con l’enzima ha dimostrato di ridurre l’accumulo della Gb3 in molte tipologie cellulari dell’organismo, comprese le cellule endoteliali e parenchimali. L’α-agalsidasi viene prodotta in linee cellulari umane per ottenere un enzima caratterizzato da un profilo di glicosilazione umano in grado di influenzare la captazione dei recettori per il mannosio 6 fosfato presenti sulla superficie delle cellule bersaglio.
La sicurezza e l’efficacia di Replagal sono state valutate in due studi randomizzati in doppio cieco, placebo-controllati, ampliati in aperto, che hanno interessato quaranta pazienti con diagnosi positiva per la malattia di Fabry formulata sulla base di evidenze cliniche e biochimiche. Ai pazienti è stata somministrata la dose consigliata di 0,2 mg/kg di Replagal. Venticinque pazienti hanno completato il primo studio e sono entrati nella fase di proseguimento della sperimentazione. Dopo 6 mesi di terapia, tra i pazienti sottoposti a trattamento con Replagal si è registrata una significativa riduzione del dolore, rispetto ai pazienti trattati con placebo (p=0,021), misurata in base alla Brief Pain Inventory (una scala convalidata di misura del dolore), alla quale si è accompagnata una significativa diminuzione dell’uso su base cronica di analgesici contro il dolore neuropatico e del numero di giorni di terapia con analgesici. In studi successivi, su pazienti maschi in età pediatrica, dopo 9 e 12 mesi di terapia con Replagal è stata osservata una riduzione del dolore rispetto alle condizioni basali prima del trattamento.
Il trattamento con Replagal per 12-18 mesi ha comportato un miglioramento della qualità della vita (QdV), misurato con strumenti validati.
Dopo 6 mesi di terapia, Replagal ha stabilizzato la funzionalità renale, rispetto alla riduzione osservata nei pazienti in trattamento con placebo. L’esame bioptico del rene nei pazienti in trattamento con Replagal ha evidenziato un significativo incremento dei glomeruli normali e una significativa riduzione dei glomeruli caratterizzati da ispessimento del mesangio, contrariamente a quanto osservato nei pazienti del gruppo placebo. Dopo una terapia di mantenimento della durata variabile da 12 a 18 mesi, Replagal ha migliorato la funzionalità renale, come dimostrato dalla misurazione della velocità di filtrazione glomerulare basata sull’azione dell’inulina, dell’8,7 ± 3,7 ml/min. (p=0,030). Un trattamento più prolungato (48-54 mesi) ha determinato la stabilizzazione della VFG nei pazienti di sesso maschile con VFG normale all’ingresso (≥ 90 ml/min/1,73 m²) e con disfunzione renale da lieve a moderata (VFG da 60 a <90 ml/min/1,73 m²) e un rallentamento del tasso di declino della funzione renale e della progressione verso la nefropatia terminale nei pazienti di sesso maschile con malattia di Fabry con disfunzione renale più grave (VFG da 30 a < 60 ml/min/1,73 m²).
In pazienti maschi in età pediatrica con malattia di Fabry l’iperfiltrazione può essere la prima manifestazione del coinvolgimento del rene nella malattia. Entro 6 mesi dall’inizio della terapia con Replagal è stata osservata la riduzione dei loro valori di VFG stimate superiori al normale.
In un secondo studio, quindici pazienti affetti da ipertrofia ventricolare sinistra hanno terminato uno studio placebo-controllato di 6 mesi e sono entrati nella fase di proseguimento della sperimentazione. Il trattamento con Replagal ha determinato una riduzione della massa del ventricolo sinistro pari a 11,5 g, come evidenziato dall’immagine a risonanza magnetica, mentre i pazienti del gruppo placebo hanno mostrato un aumento dello stesso parametro di 21,8 g. Nel primo studio condotto su 25 pazienti, inoltre, l’uso di Replagal ha determinato una significativa riduzione della massa cardiaca, dopo una terapia di mantenimento di durata variabile da 12 a 18 mesi (p<0,001). L’uso di Replagal è inoltre apparso associato a un miglioramento della contrattilità del miocardio, a una riduzione della durata media del QRS e a una concomitante diminuzione dello spessore del setto all’esame ecocardiografico. Per due pazienti affetti da blocco cardiaco di branca destro durante lo studio, la patologia si è normalizzata al termine della terapia con Replagal. Successivi studi in aperto hanno dimostrato una riduzione significativa della massa del ventricolo sinistro all’ecocardiogramma rispetto ai livelli iniziali, nei pazienti di sesso maschile e femminile con malattia di Fabry dopo 24-36 mesi di terapia con Replagal. Alle riduzioni della massa del VS osservate all’ecocardiogramma in pazienti di sesso maschile e femminile con malattia di Fabry dopo 24-36 mesi di terapia con Replagal si è associato un miglioramento importante dei sintomi secondo la NYHA e la CCS nei pazienti con malattia di Fabry e scompenso cardiaco grave o sintomi anginosi all’ingresso.
Rispetto alla somministrazione di placebo, il trattamento con Replagal produce anche una riduzione dei depositi di Gb3. Dopo i primi 6 mesi di terapia, le diminuzioni medie misurate nel plasma e nel sedimento urinario, nonché nelle biopsie epatiche, renali e cardiache, sono risultate comprese tra il 20 e il 50%. Dopo un periodo di trattamento variabile da 12 a 18 mesi, è stata osservata una riduzione del 50-80% nei sedimenti plasmatici e delle urine. Gli effetti metabolici erano inoltre associati a un aumento ponderale clinicamente significativo, a un’aumentata sudorazione e a una maggiore energia. In accordo con lo spettro di effetti clinici caratteristico di Replagal, il trattamento enzimatico ha ridotto l’accumulo di Gb3 in molte tipologie cellulari, quali le cellule glomerulari, tubulari epiteliali e capillari endoteliali del rene (le cellule capillari endoteliali cardiache e cutanee non sono state esaminate), nonché i miociti cardiaci. Nei pazienti maschi con malattia di Fabry in età pediatrica il Gb3 plasmatico si è ridotto del 40-50% dopo 6 mesi di terapia con Replagal, e la riduzione si è mantenuta dopo i 12 mesi di trattamento.
Non si è evidenziata alcuna correlazione degli anticorpi anti-agalsidasi alfa con effetti clinicamente significativi sulla sicurezza (es. reazioni all’infusione) o sull’efficacia.
Nei pazienti che tollerano bene l’infusione si può prendere in considerazione la somministrazione di Replagal a domicilio.
Questo medicinale è stato autorizzato in “circostanze eccezionali”. Ciò significa che data la rarità della malattia non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale.
L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) revisionerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile sul medicinale e questo Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
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Dosi singole variabili da 0,007 a 0,2 mg di enzima per kg di peso corporeo sono state somministrate a pazienti adulti di sesso maschile mediante infusione endovenosa di durata compresa tra 20 e 40 minuti, mentre a pazienti di sesso femminile sono stati somministrati 0,2 mg di enzima per kg di peso corporeo per infusione della durata di 40 minuti. Le proprietà farmacocinetiche sono risultate pressoché indipendenti dalla dose di enzima somministrata. Dopo la somministrazione di una singola dose di 0,2 mg/kg, agalsidasi alfa presentava un profilo di distribuzione e di eliminazione dal torrente circolatorio di tipo bifasico. I parametri farmacocinetici non sono risultati significativamente differenti nei due sessi. L’emivita di eliminazione plasmatica è risultata pari a circa 108 ± 17 minuti nei maschi, rispetto a 89 ± 28 nelle femmine ed il volume di distribuzione circa il 17% del peso corporeo in entrambi i sessi. La clearance plasmatica normalizzata per il peso corporeo è risultata pari a 2,66 e 2,10 ml/min/kg nei maschi e nelle femmine, rispettivamente. Vista la sostanziale sovrapponibilità del profilo farmacocinetico di agalsidasi alfa nei due sessi, è presumibile che anche la distribuzione ai più importanti tessuti ed organi sia similare nei maschi e nelle femmine.
Nei bambini di età compresa tra 7 e 18 anni Replagal, somministrato alla dose di 0,2 mg/kg, è stato eliminato dalla circolazione più rapidamente che negli adulti. La clearance media di Replagal nei bambini tra i 7 e gli 11 anni, negli adolescenti tra i 12 e i 18 anni e negli adulti è stata rispettivamente di 4,2 ml/min/kg, 3,1 ml/min/kg, e 2,3 ml/min/kg. In base ai dati di farmacodinamica si può ritenere che con una dose di Replagal di 0,2 mg/kg la riduzione del Gb3 plasmatico sia più o meno simile tra gli adolescenti e i bambini (vedere paragrafo 5.1).
Dopo sei mesi di trattamento con Replagal, 12 su 28 pazienti di sesso maschile hanno evidenziato alcune alterazioni nel profilo farmacocinetico, fra cui un’apparente aumento della clearance. Tali variazioni sono risultate associate allo sviluppo di anticorpi anti-agalsidasi alfa di basso titolo, sebbene non si siano osservati effetti clinicamente significativi sulla tollerabilità e sull’azione del farmaco nei pazienti partecipanti allo studio.
Sulla base delle analisi bioptiche epatiche pre- e post-dosaggio condotte su pazienti di sesso maschile affetti dalla malattia di Fabry, sono state stimate un’emivita tissutale superiore alle 24 ore e una captazione epatica dell’enzima pari al 10% della dose somministrata.
Essendo agalsidasi alfa una proteina: 1) non si ritiene che tenda a legarsi ad altre proteine, 2) dovrebbe subire una degradazione metabolica analoga a quella delle altre proteine (ad esempio idrolisi proteica), 3) è improbabile che interagisca con altri farmaci.
L’eliminazione per via renale di agalsidasi alfa è considerata una via di eliminazione secondaria poiché i parametri farmacocinetici non risultano alterati in presenza di insufficienza renale. Poiché si ritiene che la metabolizzazione avvenga mediante idrolisi proteica, l’insufficienza epatica non dovrebbe influenzare la farmacocinetica di agalsidasi alfa in maniera clinicamente significativa.
I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute. Non si prevedono potenziali genotossici e cancerogeni. Gli studi di tossicologia riproduttiva condotti sulle femmine di ratto e di coniglio non hanno evidenziato effetti sulla gravidanza o sul feto. Non sono stati effettuati studi sul parto o sullo sviluppo peri/post-natale. Non è noto se Replagal sia in grado di attraversare la placenta.
· Sodio fosfato monobasico, monoidrato.
· Polisorbato 20.
· Sodio cloruro.
· Sodio idrossido.
· Acqua per preparazioni iniettabili.
In assenza di studi di incompatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.
2 anni.
È stata dimostrata la stabilità in fase di utilizzo, dal punto di vista chimico-fisico, della soluzione diluita per 24 ore a 25 °C.
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto andrebbe somministrato immediatamente. Qualora non venga utilizzato subito, i tempi di conservazione in fase di utilizzo e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non supereranno le 24 ore ad una temperatura compresa tra 2 e 8°C, a meno che la diluizione non si sia realizzata in condizioni asettiche verificate e convalidate.
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).
1 ml di concentrato per soluzione per infusione in flaconcini da 3 ml (vetro di tipo 1) forniti di tappi di gomma butilica rivestita in resina fluorata e guarnizioni in alluminio con cappuccio a strappo. Confezioni da 1, 4 o 10 flaconcini.
3,5 ml di concentrato per soluzione per infusione in flaconcini da 5 ml (vetro di tipo 1) forniti di tappi di gomma butilica rivestita in resina fluorata e guarnizioni in alluminio con cappuccio a strappo.
Confezioni da 1, 4 o 10 flaconcini.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Calcolare il dosaggio e il numero di flaconcini di Replagal necessari.
Diluire il volume totale necessario di Replagal concentrato in 100 ml di soluzione di sodio cloruro allo 0,9 % (9 mg/ml) per infusione. Poiché Replagal non contiene conservanti o agenti batteriostatici, occorre prestare la massima attenzione per mantenere la sterilità della soluzione: a tale scopo, occorrerà operare in asepsi. Una volta diluita, la soluzione deve essere agitata delicatamente senza però essere scossa.
Prima della somministrazione, la soluzione deve essere sottoposta ad ispezione visiva per rilevare l’eventuale presenza di particelle estranee o decolorazione.
Somministrare la soluzione in un intervallo di 40 minuti, usando un deflussore per infusioni endovenose con filtro integrato. Poiché la soluzione non contiene conservanti, si raccomanda di procedere alla somministrazione il più presto possibile e comunque entro 3 ore dalla diluizione.
Non somministrare Replagal nello stesso deflussore con altri medicinali.
La soluzione è monouso. Il prodotto non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Shire Human Genetic Therapies AB, Rinkebyvägen 11B, SE 182 36 Danderyd, Svezia
Tel: +46 8 5449 6400
Fax: +46 8 5449 6429
EU/1/01/189/001-006
A.I.C. n. 035373012
Data della prima autorizzazione: 03/08/2001
Data dell’ultimo rinnovo: 03/08/2006