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REVOLADE 25 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
Ogni compressa rivestita con film contiene eltrombopag olamina equivalente a 25 mg di eltrombopag. Eccipienti
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
Compressa rivestita con film.
Compressa rivestita con film, rotonda, biconvessa, bianca, con impresso ‘GS NX3’ e ‘25’ su di un lato.
Revolade è indicato in pazienti adulti affetti da porpora trombocitopenica immunitaria (idiopatica) cronica (PTI) splenectomizzati che sono refrattari ad altri trattamenti (ad esempio corticosteroidi, immunoglobuline). Revolade può essere preso in considerazione come trattamento di seconda linea nei pazienti adulti non splenectomizzati precedentemente trattati per i quali l’intervento chirurgico è controindicato.
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Il trattamento con eltrombopag deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico con esperienza nel trattamento delle malattie ematologiche.
Il dosaggio richiesto di eltrombopag deve essere individuato sulla base della conta piastrinica del paziente. L’obiettivo del trattamento con eltrombopag non deve essere la normalizzazione della conta piastrinica, ma il mantenimento della conta piastrinica al di sopra del livello di rischio emorragico (≥ 50.000/microlitro).
Nella maggior parte dei pazienti, sono necessarie 1-2 settimane per avere aumenti misurabili della conta piastrinica (vedere paragrafo 5.1).
Adulti
La dose iniziale raccomandata di eltrombopag è di 50 mg una volta al giorno. Per i pazienti di origine est-asiatica, si deve iniziare il trattamento con eltrombopag alla dose ridotta di 25 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2).
Monitoraggio e aggiustamento della dose
Dopo l’inizio del trattamento con eltrombopag, aggiustare la dose per raggiungere e mantenere una conta piastrinica ≥50.000/microlitro come necessario per ridurre il rischio di sanguinamenti. Non superare la dose di 75 mg al giorno.
I parametri ematochimici ed epatici devono essere monitorati regolarmente durante la terapia con eltrombopag ed il regime posologico di eltrombopag deve essere modificato in base alla conta piastrinica come riportato nella Tabella 1. Durante la terapia con eltrombopag, devono essere valutati settimanalmente la conta ematica completa, inclusa la conta piastrinica e lo striscio di sangue periferico, fino a quando una conta piastrinica stabile non sia stata raggiunta (≥50.000/microlitro per almeno 4 settimane). Successivamente si devono effettuare mensilmente una conta ematica completa, comprensiva di conta piastrinica e di striscio di sangue periferico.
Si deve utilizzare il più basso regime posologico efficace per mantenere la conta piastrinica, come clinicamente indicato.
Tabella 1 Aggiustamento della dose di eltrombopag
| Conta piastrinica | Aggiustamento della dose o risposta |
| < 50.000/microlitro a seguito di almeno 2 settimane di terapia | Aumento della dose giornaliera di 25 mg fino a un massimo di 75 mg al giorno. |
| da ≥50.000/microlitro a ≤ 150.000/microlitro | Usare la dose più bassa di eltrombopag e/o il trattamento concomitante della PTI per mantenere una conta piastrinica che eviti o riduca i sanguinamenti. |
| da > 150.000/microlitro a ≤250.000/microlitro | Ridurre la dose giornaliera di 25 mg. Attendere 2 settimane per stabilire gli effetti di questo aggiustamento della dose e di tutti i successivi. |
| > 250.000/microlitro | Interrompere eltrombopag; aumentare la frequenza del monitoraggio delle piastrine a due volte a settimana. Una volta che la conta piastrinica è ≤ 100.000/microlitro, riniziare la terapia alla dose giornaliera ridotta di 25 mg. |
Eltrombopag può essere somministrato in aggiunta ad altri medicinali per la PTI. Modificare il regime posologico dei medicinali per la PTI concomitanti, come clinicamente appropriato, per evitare aumenti eccessivi della conta piastrinica durante la terapia con eltrombopag.
Attendere almeno 2 settimane per vedere l’effetto di qualsiasi aggiustamento della dose sulla risposta piastrinica del paziente prima di considerare un altro aggiustamento della dose.
L’aggiustamento standard della dose di eltrombopag, sia in diminuzione che in aumento, deve essere di 25 mg una volta al giorno. Tuttavia in alcuni pazienti può essere richiesta una combinazione di compresse rivestite con film di differente dosaggio in giorni differenti.
Interruzione del trattamento
Il trattamento con eltrombopag deve essere interrotto se la conta piastrinica non aumenta ad un livello sufficiente ad evitare sanguinamenti clinicamente importanti dopo quattro settimane di terapia con 75 mg di eltrombopag una volta al giorno.
I pazienti devono essere sottoposti a valutazione clinica periodicamente e la prosecuzione del trattamento deve essere decisa su base individuale dal medico curante. La ricomparsa della trombocitopenia è possibile con l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Insufficienza renale
Nei pazienti con insufficienza renale non è necessario un aggiustamento della dose. I pazienti con insufficienza della funzione renale devono usare eltrombopag con cautela e sotto stretto controllo, ad esempio effettuando il controllo della creatinina sierica e/o le analisi delle urine (vedere paragrafo 5.2).
Insufficienza epatica
Eltrombopag non deve essere utilizzato nei pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave (punteggio Child-Pugh > 7) a meno che il beneficio atteso superi il rischio identificato di trombosi della vena porta.
Se l’uso di eltrombopag è considerato necessario, la dose iniziale deve essere di 25 mg una volta al giorno.
Il rischio di eventi tromboembolici (ETE) è risultato aumentato nei pazienti con insufficienza epatica cronica trattati con eltrombopag 75 mg una volta al giorno per due settimane in preparazione a procedure invasive (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Popolazione pediatrica
L’uso di Revolade non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti al di sotto di 18 anni di età a causa dei dati insufficienti sulla sicurezza ed efficacia.
Anziani
Vi sono dati limitati sull’uso di eltrombopag in pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Negli studi clinici con eltrombopag, non sono state osservate nel complesso differenze clinicamente significative nella sicurezza di eltrombopag tra soggetti di almeno 65 anni e soggetti più giovani. Altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze nelle risposte tra pazienti anziani e giovani, ma non può essere esclusa una maggiore sensibilità di alcuni soggetti più anziani.
Pazienti est-asiatici
L’inizio di eltrombopag alla dose ridotta di 25 mg una volta al giorno può essere preso in considerazione per i pazienti di origine est-asiatica (quali cinesi, giapponesi, taiwanesi o coreani) (vedere paragrafo 5.2). Si deve continuare a controllare la conta piastrinica del paziente e a seguire i criteri standard per ulteriori modifiche della dose.
Metodo di somministrazione
Le compresse devono essere somministrate per via orale. Eltrombopag deve essere assunto almeno quattro ore prima e dopo qualsiasi prodotto come antiacidi, prodotti caseari (o altri prodotti alimentari contenenti calcio), o supplementi minerali contenenti cationi polivalenti (ad esempio ferro, calcio, magnesio, alluminio, selenio e zinco) (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).
Ipersensibilità ad eltrombopag o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
La diagnosi di PTI nei pazienti adulti e anziani deve essere confermata escludendo altre patologie che presentano trombocitopenia. Si deve prendere in considerazione di effettuare aspirato e biopsia midollare nel corso della malattia e del trattamento, particolarmente nei pazienti di età superiore ai 60 anni, con sintomi sistemici o segni anomali.
L’efficacia e la sicurezza di eltrombopag non sono state stabilite nell’uso in altre condizioni di trombocitopenia, incluse la trombocitopenia indotta da chemioterapia e le sindromi mielodisplasiche (SMD).
Rischio di epatotossicità
La somministrazione di eltrombopag può causare anomalie della funzione epatica. Negli studi clinici con eltrombopag, sono stati osservati aumenti nel siero di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e bilirubina (vedere paragrafo 4.8).
Queste alterazioni sono state per lo più lievi (Grado 1-2), reversibili e non accompagnate da sintomi clinicamente significativi che avrebbero indicato un’insufficienza della funzione epatica. Nell’ambito dei 3 studi controllati con placebo, 1 paziente del gruppo placebo e 1 paziente del gruppo eltrombopag hanno presentato nei test epatici un’anomalia di Grado 4.
ALT, AST e bilirubina sieriche devono essere misurate prima di iniziare eltrombopag, ogni 2 settimane durante la fase di aggiustamento della dose e mensilmente dopo aver raggiunto una dose stabile. Le anomalie nei test epatici sierici devono essere valutate ripetendo i test entro 3-5 giorni. Se le anomalie sono confermate, i test epatici sierici devono essere monitorati fino a quando le anomalie si risolvono, si stabilizzano o vengono ripristinati i livelli basali. La somministrazione di eltrombopag deve essere interrotta se i livelli di ALT aumentano (≥ 3 volte il limite normale superiore [ULN]) e sono:
• progressivi, o
• persistono per ≥ 4 settimane, o
• sono accompagnati da un aumento della bilirubina diretta, o
• sono accompagnati da sintomi clinici di danno epatico o evidenze di scompenso epatico.
Usare cautela quando si somministra eltrombopag a pazienti con malattia epatica.
Complicazioni trombotiche/tromboemboliche
Complicazioni trombotiche/tromboemboliche possono presentarsi in pazienti con PTI. Conte piastriniche al di sopra del range normale presentano un rischio teorico di complicanze trombotiche/tromboemboliche. Negli studi clinici con eltrombopag gli eventi tromboembolici sono stati osservati con conte piastriniche basse o normali. Deve essere usata cautela quando si somministra eltrombopag a pazienti con fattori di rischio noti per tromboembolismo, inclusi ma non limitati a fattori di rischio ereditari (ad esempio Fattore V di Leiden) o acquisiti (ad esempio deficit di ATIII, sindrome antifosfolipidica), età avanzata, pazienti con periodi prolungati di immobilizzazione, neoplasie maligne, terapia contraccettiva o ormonale sostitutiva, interventi chirurgici/traumi, obesità e abitudine al fumo. La conta piastrinica deve essere monitorata attentamente e deve essere presa in considerare la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento con eltrombopag se la conta delle piastrine supera i livelli richiesti (vedere paragrafo 4.2). Il rapporto rischio-beneficio deve essere preso in considerazione nei pazienti a rischio di eventi tromboembolici di qualsiasi eziologia.
Il rischio di eventi tromboembolici (ETE) è risultato aumentato nei pazienti con insufficienza epatica cronica trattati con eltrombopag 75 mg una volta al giorno per due settimane in preparazione a procedure invasive. Pertanto, eltrombopag non deve essere utilizzato nei pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave (punteggio Child-Pugh > 7) a meno che il beneficio atteso superi il rischio identificato di trombosi della vena porta (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Sanguinamento a seguito dell’interruzione di eltrombopag
È probabile che la trombocitopenia si presenti di nuovo al momento dell’interruzione del trattamento con eltrombopag. A seguito dell’interruzione di eltrombopag, la conta piastrinica ritorna ai livelli iniziali entro 2 settimane nella maggioranza dei pazienti, ciò aumenta il rischio di sanguinamenti e in alcuni casi può portare a sanguinamenti. Questo rischio è aumentato se il trattamento con eltrombopag è interrotto in presenza di anticoagulanti ed agenti anti-piastrinici. Si raccomanda, nel caso il trattamento con eltrombopag venga interrotto, di riprendere il trattamento della PTI secondo le attuali lineeguida di trattamento. In aggiunta, la gestione medica può includere la cessazione della terapia anticoagulante e/o anti-piastrinica, l’inversione dell’anticoagulazione, o il supporto piastrinico. La conta piastrinica deve essere monitorata settimanalmente per 4 settimane dopo l’interruzione di eltrombopag.
Formazione di reticolina nel midollo osseo e rischio di fibrosi del midollo osseo
Eltrombopag può aumentare il rischio di sviluppo o progressione di fibre di reticolina all'interno del midollo osseo. Come per altri agonisti del recettore della trombopoietina (TPO-R), la rilevanza di queste alterazioni non è stata ancora stabilita.
Prima di iniziare eltrombopag, si deve esaminare attentamente lo striscio di sangue periferico per stabilire il livello di base delle anomalie morfologiche cellulari. Dopo l’identificazione di una dose stabile di eltrombopag, effettuare mensilmente una conta ematica completa, con conta differenziale dei globuli bianchi. Se si osservano cellule immature o displastiche, si deve esaminare lo striscio di sangue periferico per la presenza di nuove anomalie morfologiche o di un peggioramento delle stesse (ad esempio, globuli rossi a goccia (dacriociti) e nucleati, globuli bianchi immaturi) o citopenia. Se il paziente sviluppa nuove anomalie morfologiche o un peggioramento delle stesse o citopenia, si deve interrompere il trattamento con eltrombopag e prendere in considerazione una biopsia midollare, comprensiva della valutazione per la fibrosi.
Neoplasie maligne e progressione di neoplasie maligne
Gli agonisti del TPO-R sono fattori di crescita che inducono proliferazione e differenziazione delle cellule progenitrici trombopoietiche, e produzione di piastrine. Il TPO-R è espresso in modo predominante sulla superficie delle cellule della linea mieloide. Per gli agonisti del TPO-R esiste un rischio teorico che possano stimolare la progressione di pre-esistenti emopatie neoplastiche come la sindrome mielodisplastica.
Cataratta
Cataratta è stata osservata negli studi tossicologici di eltrombopag nei roditori (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza clinica di queste osservazioni non è nota. Si raccomanda il monitoraggio routinario dei pazienti per la cataratta.
Perdita della risposta ad eltrombopag
Una perdita della risposta o un fallimento nel mantenere la risposta piastrinica al trattamento con eltrombopag entro il range terapeutico raccomandato deve attivare la ricerca dei fattori causali, incluso un aumento della reticolina nel midollo osseo.
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Effetti di eltrombopag sugli altri medicinali
Inibitori della HMG CoA riduttasi
Studi in vitro hanno dimostrato che eltrombopag non è un substrato per il polipeptide trasportatore organico anionico OATP1B1, ma è un inibitore di questo trasportatore. Studi in vitro hanno anche dimostrato che eltrombopag è un substrato ed un inibitore della proteina di resistenza del tumore mammario (BCRP). La somministrazione di eltrombopag 75 mg una volta al giorno per 5 giorni con una dose singola da 10 mg di rosuvastatina, substrato di OATP1B1 e BCRP, a 39 soggetti adulti sani ha aumentato la Cmax plasmatica di rosuvastatina del 103 % (90 % IC: 82 %, 126 %) e la AUC0-∞ del 55 % (90 % IC: 42 %, 69 %). Sono attese anche interazioni con altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, incluse pravastatina, simvastatina e lovastatina, tuttavia, non sono attese interazioni clinicamente significative tra eltrombopag e atorvastatina o fluvastatina. In caso di co-somministrazione con eltrombopag, si deve prendere in considerazione una riduzione della dose delle statine e deve essere intrapreso un attento monitoraggio degli effetti indesiderati delle statine.
Substrati OATP1B1 e BCRP
La somministrazione concomitante di eltrombopag e substrati OATP1B1 (ad esempio metotrexato) e BCRP (ad esempio topotecan e metotrexato) deve essere intrapresa con cautela.
Substrati del citocromo P450
Negli studi che hanno utilizzato microsomi epatici umani, eltrombopag (fino a 100 mcM) non ha mostrato alcuna inibizione in vitro degli enzimi 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, e 4A9/11 del CYP450 ed è stato un inibitore di CYP2C8 e CYP2C9 misurato utilizzando paclitaxel e diclofenac come substrati sonda. La somministrazione di eltrombopag 75 mg una volta al giorno per 7 giorni a 24 soggetti maschi sani non ha inibito o indotto il metabolismo dei substrati sonda per 1A2 (caffeina), 2C19 (omeprazolo), 2C9 (flurbiprofene), o 3A4 (midazolam) nell’uomo. Nessuna interazione clinicamente significativa è attesa quando eltrombopag ed i substrati CYP450 sono somministrati in concomitanza.
Effetti degli altri medicinali su eltrombopag Cationi polivalenti (chelazione)
Eltrombopag chela i cationi polivalenti quali ferro, calcio, magnesio, alluminio, selenio e zinco. La somministrazione di una singola dose da 75 mg di eltrombopag con un antiacido contenente un catione polivalente (1524 mg di idrossido di alluminio e 1425 mg di carbonato di magnesio) riducono la AUC0-∞ plasmatica di eltrombopag fino al 70 % (90 % IC: 64 %, 76 %) e la Cmax fino al 70 % (90 % IC: 62 %, 76 %). Antiacidi, prodotti caseari ed altri prodotti contenenti cationi polivalenti, come i supplementi minerali, devono essere somministrati almeno a quattro ore di distanza dalla somministrazione di eltrombopag, per evitare una significativa riduzione dell’assorbimento di eltrombopag dovuta alla chelazione (vedere paragrafo 4.2).
Interazione con il cibo
La somministrazione di una singola dose da 50 mg di eltrombopag con una colazione standard ad alto contenuto calorico e di grassi, che includeva prodotti caseari, ha ridotto la AUC0-∞ plasmatica di eltrombopag fino al 59 % (90 % IC: 54 %, 64 %) e la Cmax fino al 65 % (90 % IC: 59 %, 70 %). Cibi con basso contenuto in calcio [< 50 mg di calcio] inclusi frutta, prosciutto magro, manzo e succhi di frutta senza integrazioni (senza aggiunte di calcio, magnesio, ferro), latte di soia senza integrazioni, e grano senza integrazioni non hanno impattato in modo significativo l’esposizione plasmatica di eltrombopag, nonostante il contenuto di calorie e grassi (vedere paragrafo 4.2).
Lopinavir/ritonavir
La somministrazione concomitante di eltrombopag con lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) può causare una riduzione della concentrazione di eltrombopag. Uno studio in 40 volontari sani ha dimostrato come la somministrazione concomitante di una singola dose di 100 mg di eltrombopag con una dose ripetuta di 400 / 100 mg di LPV/RTV due volte al giorno ha determinato una riduzione della AUC(0-∞) di eltrombopag del 17 % (90 % IC: 6,6 %; 26,6 %). Pertanto deve essere usata cautela quando si somministra eltrombopag in concomitanza a LPV/RTV. La conta piastrinica deve essere attentamente monitorata per assicurare una gestione clinica appropriata della dose di eltrombopag quando la terapia con lopinavir/ritonavir venga iniziata o interrotta.
Medicinali per il trattamento della PTI
I medicinali utilizzati negli studi clinici nel trattamento della PTI in combinazione con eltrombopag includevano corticosteroidi, danazolo, e/o azatioprina, immunoglobuline per via endovenosa (IVIG), e immunoglobuline anti-D. La conta piastrinica deve essere monitorata quando eltrombopag viene somministrato in combinazione con altri medicinali per il trattamento della PTI, per evitare che la conta piastrinica sia fuori del range raccomandato (vedere paragrafo 4.2).
Non vi sono dati, o sono in quantità limitata, relativi all’impiego di eltrombopag in donne in gravidanza. Studi nell’animale hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto.
Revolade non è raccomandato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non utilizzano contraccettivi.
Allattamento
Non è noto se eltrombopag / i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Studi nell’animale hanno mostrato che eltrombopag è probabilmente escreto nel latte (vedere paragrafo 5.3); pertanto non si può escludere un rischio per il bambino che viene allattato. Si deve prendere una decisione se interrompere l’allattamento o continuare / astenersi dalla terapia con Revolade, valutando il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
In base all’analisi di tutti i pazienti con PTI cronica che hanno ricevuto eltrombopag in 3 studi clinici controllati e in 2 non controllati, l’incidenza complessiva degli eventi avversi nei soggetti trattati con eltrombopag è stata dell’82 % (367/446). La durata mediana dell’esposizione ad eltrombopag è stata di 304 giorni e l’esposizione paziente anno è stata di 377 in questa popolazione dello studio.
Le reazioni avverse elencate di seguito in base alla classificazione sistemica organica secondo MedDRA e per la frequenza sono quelle che sono state considerate dallo sperimentatore correlate al trattamento (N=446). Le categorie di frequenza utilizzate sono:
| Molto comune | (≥1/10) |
| Comune | (da ≥1/100 a < 1/10) |
| Non comune | (da ≥1/1.000 a < 1/100) |
| Raro | (da ≥1/10.000 a < 1/1.000 |
| Molto raro | (< 1/10.000) |
Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Infezioni ed infestazioni
Non comune: faringite, infezioni del tratto urinario, influenza, rinofaringite, herpes orale, polmonite, sinusite, tonsillite, infezioni del tratto respiratorio superiore.
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Non comune: tumore del tratto rettosigmoideo.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune: anemia, anisocitosi, eosinofilia, anemia emolitica, leucocitosi, mielocitosi, trombocitopenia, aumento dell’emoglobina, aumento della conta dei neutrofili a banda, riduzione dell’emoglobina, presenza di mielociti, aumento della conta piastrinica, riduzione della conta dei globuli bianchi.
Disturbi del sistema immunitario
Non comune: ipersensibilità.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune: anoressia, ipopotassiemia, diminuzione dell’appetito, aumento dell’appetito, gotta, ipocalcemia, aumento dell’acido urico nel sangue.
Disturbi psichiatrici
Comune: insonnia.
Non comune: disturbi del sonno, ansia, depressione, apatia, alterazioni dell’umore, facilità al pianto.
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: cefalea.
Comune: parestesie.
Non comune: capogiri, disgeusia, ipoestesia, sonnolenza, emicrania, tremori, disturbi dell’equilibrio, disestesia, emiparesi, emicrania con aura, neuropatia periferica, neuropatia sensoriale periferica, disturbi del linguaggio, neuropatia tossica, cefalea vascolare.
Patologie dell’occhio
Comune: cataratta, secchezza oculare
Non comune: visione offuscata, opacità lenticolare, astigmatismo, cataratta corticale, emorragia congiuntivale, dolore oculare, aumento della lacrimazione, emorragia retinica, epiteliopatia pigmentosa della retina, riduzione dell’acuità visiva, insufficienza visiva, anomalie nei test di acuità visiva, blefarite e cheratocongiuntivite secca.
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune: dolore all’orecchio, vertigini.
Patologie cardiache
Non comune: tachicardia, infarto miocardico acuto, disturbi cardiovascolari, cianosi, palpitazioni, tachicardia sinusale, prolungamento del tratto QT dell’elettrocardiogramma.
Patologie vascolari
Non comune: trombosi venosa profonda, ipertensione, embolia, vampate di calore, tromboflebite superficiale, rossore, ematoma.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune Epistassi, embolia polmonare, infarto polmonare, tosse, fastidio al naso,
vesciche nell’orofaringe, dolore all’orofaringe, disturbi dei seni paranasali, sindrome da apnea del sonno
Patologie gastrointestinali
Comune: nausea, diarrea, stipsi, dolore all’addome superiore.
Non comune: fastidio addominale, distensione addominale, secchezza della bocca, dispepsia, vomito, dolore addominale, sanguinamento gengivale, glossodinia, emorroidi, emorragia nella bocca, tensione addominale, feci scolorite, flatulenza, avvelenamento alimentare, movimenti addominali frequenti, ematemesi, fastidio alla bocca
Patologie epatobiliari
Comune: aumento dell’alanina aminotransferasi*, aumento dell’aspartato aminotransferasi*, aumento della bilirubina ematica, iperbilirubinemia, anomalie della funzionalità epatica.
Non comune: aumento delle transaminasi, aumento degli enzimi epatici, colestasi, lesioni epatiche, epatite
*Aumento dell’alanina aminotransferasi e dell’aspartato aminotransferasi può presentarsi simultaneamente, sebbene ad una frequenza più bassa.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: rash, prurito, alopecia.
Non comune: ecchimosi, iperidrosi, prurito generalizzato, orticaria, dermatosi, petecchie sudorazione fredda, eritema, melanosi, sudorazione notturna, disturbi della pigmentazione, scolorimento della pelle, esfoliazione della pelle, gonfiore del viso.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: artralgia, mialgia, spasmi muscolari, dolore osseo
Non comune: debolezza muscolare, dolore alle estremità, sensazione di pesantezza.
Patologie renali e urinarie
Non comune: insufficienza renale, leucocituria, nefrite lupoide, nicturia, proteinuria, aumento dell’urea ematica, aumento della creatininemia, aumento del rapporto proteina/creatinina.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: affaticamento, edema periferico
Non comune: dolore toracico, sensazione di calore, dolore, emorragia nel sito di iniezione parenterale, astenia, sensazione di nervosismo, disturbo non definito, infiammazione delle ferite, malattia simil-influenzale, malessere, infiammazione delle mucose, dolore toracico non cardiaco, piressia, sensazione di corpo estraneo
Esami diagnostici
Non comune: aumento dell’albumina ematica, aumento della fosfatasi alcanina ematica, aumento delle proteine totali, aumento del peso, riduzione dell’albumina ematica, aumento del pH urinario
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Non comune: contusione, scottatura.
Eventi tromboembolici (ETE)
In 3 studi clinici controllati e 2 non controllati, tra i pazienti adulti con PTI cronica che ricevevano eltrombopag (n = 446), 17 soggetti hanno presentato un totale di 19 eventi tromboembolici, che includevano (in ordine decrescente di frequenza) trombosi venosa profonda (n = 6), embolia polmonare (n = 6), infarto miocardico acuto (n = 2), infarto cerebrale (n = 2), embolia (n = 1) (vedere paragrafo 4.4).
In uno studio controllato con placebo, dopo 2 settimane di trattamento in preparazione di procedure invasive, 6 su 261 pazienti con malattia epatica cronica (punteggio Child-Pugh <12, punteggio Meld <24) hanno presentato 7 eventi tromboembolici del sistema venoso portale. Un ulteriore paziente ha manifestato un infarto miocardico 20 giorni dopo l’ultima dose di trattamento, che rimane in cieco, dello studio.
Trombocitopenia dopo interruzione del trattamento
Nei 3 studi clinici controllati, sono state osservate riduzioni transitorie della conta piastrinica a livelli inferiori a quelli basali a seguito dell’interruzione del trattamento nell’8 % del gruppo eltrombopag e nell’8 % del gruppo placebo, rispettivamente (vedere paragrafo 4.4).
Aumento della reticolina nel midollo osseo
Nell’ambito del programma, nessun soggetto ha presentato evidenze di anomalie del midollo osseo clinicamente rilevanti o rilievi clinici che indicassero disfunzione del midollo osseo. In un paziente, il trattamento con eltrombopag è stato interrotto a causa della reticolina nel midollo osseo (vedere paragrafo 4.4).
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In caso di sovradosaggio, la conta piastrinica può aumentare in modo eccessivo e dare luogo a complicanze trombotiche/tromboemboliche. In caso di sovradosaggio considerare la somministrazione orale di una preparazione contenente un catione metallico, come preparazioni a base di calcio, alluminio o magnesio, per chelare eltrombopag e limitarne così l’assorbimento. Monitorare attentamente la conta piastrinica. Iniziare di nuovo il trattamento con eltrombopag in accordo con le raccomandazioni posologiche e di somministrazione (vedere paragrafo 4.2).
Negli studi clinici vi è stato una segnalazione di sovradosaggio in cui il soggetto ha ingerito 5000 mg di eltrombopag. Gli eventi avversi riportati includevano rash lieve, bradicardia transitoria, aumento di ALT e AST e stanchezza. Gli enzimi epatici misurati tra il Giorno 2 e 18 dopo l’ingestione avevano un picco della AST a 1.6 volte l’ULN, e della ALT a 3.9 volte l’ULN, e della bilirubina totale a 2.4 volte l’ULN. La conta piastrinica è stata di 672.000/microlitro al giorno 18 dopo l’ingestione e la conta piastrinica massima è stata di 929.000/microlitro. Tutti gli eventi si sono risolti senza sequele dopo il trattamento.
Poichè eltrombopag non è escreto per via renale in modo significativo ed è altamente legato alle proteine plasmatiche, non ci si attende che l’emodialisi sia un metodo efficace per aumentare l’eliminazione di eltrombopag.
Categoria farmacoterapeutica: Antiemorragici, codice ATC: B02BX 05. Meccanismo d’azione
La TPO è la principale citochina coinvolta nella regolazione della megacariopoiesi e nella produzione di piastrine, ed è il ligante endogeno per il TPO-R. Eltrombopag interagisce con il dominio transmembranario del TPO-R umano ed avvia il segnale a cascata simile ma non identico a quello della trombopoietina endogena (TPO), inducendo la proliferazione e la differenziazione dei megacariociti dalle cellule progenitrici del midollo osseo.
Studi clinici
Due studi di Fase III, randomizzati, in doppio-cieco, controllati con placebo, RAISE (TRA102537) e TRA100773B e due studi in aperto, REPEAT (TRA108057) e EXTEND (TRA105325) hanno valutato la sicurezza e l’efficacia di eltrombopag in pazienti adulti con PTI cronica precedentemente trattata. Complessivamente, eltrombopag è stato somministrato a 277 pazienti per almeno 6 mesi e a 202 pazienti per almeno 1 anno.
Studi in doppio-cieco controllati con placebo
RAISE: 197 pazienti sono stati randomizzati con rapporto 2:1, a eltrombopag (n=135) e a placebo (n=62), e la randomizzazione è stata stratificata in base alla splenectomia, all’uso di trattamenti di base per la TPI e alla conta piastrinica basale. La dose di eltrombopag è stata aggiustata durante il periodo di trattamento di 6 mesi basandosi sulla conta piastrinica individuale. Tutti i soggetti hanno iniziato il trattamento con eltrombopag 50 mg. Dal Giorno 29 alla fine del trattamento, dal 15 al 28 % dei pazienti trattati con eltrombopag sono stati mantenuti alla dose:5 25 mg e dal 29 al 53 % hanno ricevuto 75 mg.
In aggiunta, i pazienti potevano ridurre progressivamente i medicinali per la PTO concomitanti e ricevere trattamenti di salvataggio come indicato dalle linee guida di trattamento locali. Più della metà di tutti i pazienti in ciascun gruppo di trattamento ha avuto > 3 precedenti terapie per la TPO e il 36 % ha subito in precedenza la splenectomia.
La conta piastrinica mediana basale è stata di 16.000/microlitro per entrambi i gruppi di trattamento e nel gruppo di eltrombopag si manteneva al di sopra di 50.000/microlitro a tutte le visite durante la terapia, ad iniziare dal Giorno 15; invece la conta piastrinica mediana nel gruppo placebo rimaneva < 30.000/microlitro durante tutto lo studio.
La risposta della conta piastrinica tra 50.000-400.000/microlitro in assenza di trattamento di salvataggio è stata raggiunta da un numero di pazienti significativamente più elevato nel gruppo trattato con eltrombopag durante il periodo di trattamento di 6 mesi, p < 0,001. Il cinquantaquattro per cento dei pazienti trattati con eltrombopag ed il 13 % dei pazienti trattati con placebo hanno raggiunto questo livello di risposta dopo 6 settimane di trattamento. Una risposta piastrinica simile è stata mantenuta durante tutto lo studio, con il 52 % ed il 16 % dei pazienti che rispondevano alla fine del periodo di trattamento di 6 mesi.
Tabella 2: Risultati secondari di efficacia dallo studio RAISE
| | Eltrombopag N=135 | Placebo N=62 |
| Principali endpoint secondari |
| Numero delle settimane cumulative con conta piastrinica ≥50.000-400.000/microlitro, Media (DS) | 11,3 (9,46) | 2,4 (5,95) |
| Percentuale dei pazienti con ≥75% di valutazione nel range richiesto (da 50.000 a 400.000/microlitro | 51 (38) | 4 (7) |
| valore-Pa | <0,001 |
| Pazienti con sanguinamenti (Grado 1-4 dell’OMS) in qualsiasi momento durante i 6 mesi, n (%) | 106 (79) | 56 (93) |
| valore-Pa | 0,012 |
| Pazienti con sanguinamenti (Grado 2-4 dell’OMS) in qualsiasi momento durante i 6 mesi, n (%) | 44 (33) | 32 (53) |
| valore-Pa | 0,002 |
| Richiedenti terapia di salvataggio, n (%) | 24 (18) | 25 (40) |
| valore-Pa | 0,001 |
| Pazienti che ricevevano di base terapia per la PTI (n) | 63 | 31 |
| Pazienti che hanno tentato di ridurre o interrompere la terapia di base, n (%) b | 37 (59) | 10 (32) |
| valore-Pa | 0,016 |
aModello di regressione logistica aggiustato per le variabili della stratificazione randomizzata
b21 su 63 (33%) pazienti trattati con eltrombopag che stavano assumendo un trattamento di base per la
PTI interrompevano permanentemente tutti i trattamenti di base per la PTI.
Al basale, più del 70 % dei pazienti di ciascun gruppo di trattamento ha segnalato sanguinamenti di qualsiasi tipo (Grado 1-4 dell’OMS) e più del 20 % ha segnalato sanguinamenti clinicamente significativi (Grado 2-4 dell’OMS), rispettivamente. La proporzione di pazienti trattati con eltrombopag con sanguinamenti di qualsiasi tipo (Gradi 1-4) e sanguinamenti clinicamente significativi (Gradi 2-4) si è ridotta dal valore basale di circa il 50 % dal Giorno 15 alla fine del trattamento durante tutto il periodo di trattamento di 6 mesi.
TRA1 00773B: L’endpoint primario di efficacia è stato la proporzione dei responders, definiti come pazienti che hanno avuto un aumento della conta piastrinica a ≥50.000/microlitro al Giorno 43 da una valore basale < 30.000/microlitro; i pazienti che si sono ritirati precocemente a causa di una conta piastrinica
>200,000/microlitro sono stati considerati responders, quelli che hanno interrotto per qualsiasi altra ragione sono stati considerati non-responders a prescindere dalla conta piastrinica. Un totale di 114 pazienti con PTI cronica precedentemente trattata sono stati randomizzati con rapporto 2:1 ad eltrombopag (n=76) ed a placebo (n=38).
Tabella 3: Risultati di efficacia dallo studio TRA1 00773B
| | Eltrombopag N=74 | Placebo N=38 |
| Pincipali endpoint primari |
| Eleggibili per l’analisi di efficacia, n | 73 | 37 |
| Pazienti con conta piastrinica ≥50.000/microlitro dopo fino a 42 giorni di trattamento (in conronto alla conta al basale di <30.000/microlitro), n (%) | 43 (59) | 6 (16) |
| valore-Pa | <0,001 |
| Principali endpoint secondari |
| Pazienti con valutazione dei sanguinamenti al giorno 43, n | 51 | 30 |
| Sanguinamenti (Grado 1-4 dell’OMS) n(%) | 20 (39) | 18 (60) |
| valore-Pa | 0,029 |
a– Modello di regressione logistica aggiustato per le variabili della stratificazione randomizzata
Sia nello studio RAISE che nel TRA100773B la risposta ad eltrombopag rispetto al placebo è stata simile a prescindere dal trattamento della PTI in uso, dalla splenectomia e dalla conta piastrinica basale (<15.000/microlitro, > 15.000/microlitro) alla randomizzazione.
Negli studi RAISE e TRA1 00773B nel sottogruppo dei pazienti con conta piastrinica basale < 15.000/microlitro non è stato raggiunto il livello richiesto (> 50.000/microlitro) della conta piastrinica mediana, sebbene in entrambi gli studi il 43 % di questi pazienti trattati con eltrombopag rispondevano alla fine di periodo di trattamento di 6 settimane. Inoltre, nello studio RAISE, il 42 % dei pazienti con conta piastrinica basale < 15.000/microlitro trattati con eltrombopag rispondevano alla fine del 6 mese del periodo di trattamento. Dal quarantadue al 60 % dei pazienti trattati con eltrombopag nello studio RAISE ha ricevuto 75 mg dal Giorno 29 alla fine del trattamento.
Uno studio in aperto, a dose ripetuta (3 cicli di 6 settimane di trattamento, intervallate da 4 settimane senza trattamento) ha mostrato che l’uso episodico con cicli multipli di eltrombopag non ha determinato una riduzione della risposta.
Eltrombopag è stato somministrato a 299 pazienti in uno studio di prosecuzione in aperto; 126 hanno completato 1 anno, 48 hanno completato 18 mesi e 17 hanno completato 2 anni. La conta piastrinica mediana al basale è stata di 19.500/microlitro prima della somministrazione di eltrombopag. La conta piastrinica mediana a 12, 18 e 24 mesi dello studio è stata di 68.000/microlitro, 75.000/microlitro e 119.000/microlitro, rispettivamente.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Revolade in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nella porpora trombocitopenica idiopatica cronica (PTI) (vedere paragrafo 4.2 per le informazioni sull’uso in pediatria).
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I dati relativi alla concentrazione plasmatica di eltrombopag – tempo raccolti in 88 soggetti con PTI negli studi TRA 100773A e TRA 100773B sono stati combinati con i dati di 111 soggetti adulti sani in una analisi farmacocinetica di popolazione. Si presentano le stime dei valori di AUC(0-,) e Cmax plasmatiche di eltrombopag nei soggetti con PTI (Tabella 4).
Tabella 4: Media geometrica (95 % intervallo di confidenza) dei parametri farmacocinetici plasmatici di eltrombopag allo stato stazionario in adulti con PTI
| Dose di eltrombopag, una volta al giorno | N | AUC(0-τ)a, mcg.h/ml | Cmaxa, mcg/ml |
| 30 mg | 28 | 47 (39, 58) | 3,78 (3,18; 4,49) |
| 50 mg | 34 | 108 (88, 134) | 8,01 (6,73; 9,53) |
| 75 mg | 26 | 168 (143, 198) | 12,7 (11,0; 14,5) |
a – stime di AUC(0-∞) e Cmax basate su valori farmacocinetici post-hoc di popolazione. Assorbimento e biodisponibilità
Eltrombopag è assorbito con un picco di concentrazione che si presenta da 2 a 6 ore dopo la somministrazione orale. La somministrazione di eltrombopag in concomitanza con antiacidi e altri prodotti contenenti cationi polivalenti, come i prodotti caseari ed i supplementi minerali riduce in modo significativo l’esposizione ad eltrombopag (vedere paragrafo 4.2). La biodisponibiltà orale assoluta di eltrombopag dopo somministrazione nell’uomo non è stata definita. In base all’escrezione urinaria ed ai metaboliti eliminati nelle feci, l’assorbimento orale delle sostanze correlate al farmaco a seguito della somministrazione di una singola dose di una soluzione da 75 mg di eltrombopag è stato stimato che sia almeno del 52 %.
Distribuzione
Eltrombopag è altamente legato alle proteine plasmatiche umane (> 99,9 %), in modo predominante all’albumina. Eltrombopag è un substrato per BCRP, ma non è un substrato per la P-glicoproteina o per OATP 1B 1.
Metabolismo
Eltrombopag è metabolizzato primariamente attraverso scissione, ossidazione e coniugazione con acido glucuronico, glutatione o cisteina. In uno studio nell’uomo con farmaco radio-marcato, eltrombopag rappresenta circa il 64 % dell’AUC0-.plasmatica del carbone radiomercato. Sono stati trovati anche metaboliti minori dovuti a glucuronidazione e ossidazione. Studi in vitro suggeriscono che CYP1A2 e CYP2C8 sono responsabili del metabolismo ossidativo di eltrombopag. Le uridine difosfoglucuronil transferasi UGT 1 A 1 e UGT1A3 sono responsabili della glucuronidazione, ed i batteri del tratto gastrointestinale inferiore possono essere responsabili della scissione.
Eliminazione
Una volta assorbito, eltrombopag è metabolizzato in modo estensivo. La via predominante di escrezione di eltrombopag è attraverso le feci (59 %) con il 31 % della dose ritrovata nelle urine come metaboliti. Il composto immodificato (eltrombopag) non è individuato nelle urine. Eltrombopag immodificato escreto nelle feci rappresenta circa il 20 % della dose. L’emivita plasmatica di eliminazione di eltrombopag è di circa 21-32 ore.
Interazioni farmacocinetiche
Sulla base di uno studio nell’uomo con eltrombopag radiomarcato, la glucuronidazione gioca un ruolo minore nel metabolismo di eltrombopag. Studi nel microsoma epatico umano hanno identificato UGT1A1 e UGT 1A3 come gli enzimi responsabili della glucuronidazione di eltrombopag. Eltrombopag è un inibitore di numerosi enzimi UGT in vitro. Interazioni clinicamente significative con farmaci che implicano la glucuronidazione non sono previste a causa del limitato contributo dei singoli enzimi UGT nella glucuronidazione di eltrombopag e dei potenziali medicinali co-somministrati.
Circa il 21 % di una dose di eltrombopag potrebbe essere sottoposto a metabolismo ossidativo. Studi nel microsoma epatico umano hanno identificato CYP1A2 e CYP2C8 come gli enzimi responsabili della ossidazione di eltrombopag. Eltrombopag non inibisce o induce gli enzimi CYP sulla base di dati in vitro ed in vivo (vedere paragrafo 4.5)
Studi in vitro hanno dimostrato che eltrombopag è un inibitore del trasportatore OATP 1B 1 ed è un inibitore del trasportatore BCRP ed eltrombopag in uno studio di interazioni cliniche aumenta l’esposizione di OATP1B1 e BCRP del substrato rosuvastatina (vedere paragrafo 4.5). Negli studi clinici con eltrombopag, è stata raccomandata una riduzione del 50 % della dose delle statine.
Eltrombopag chela i cationi polivalenti quali ferro, calcio, magnesio, alluminio, selenio e zinco (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
La somministrazione di una singola dose da 50 mg di eltrombopag con una colazione standard ad alto contenuto calorico e di grassi, che includeva prodotti caseari, ha ridotto la AUC0-∞ e la Cmax plasmatiche di eltrombopag Mentre cibi con basso contenuto in calcio [< 50 mg di calcio] non hanno avuto un impatto in modo significativo sull’esposizione plasmatica di eltrombopag, nonostante il contenuto di calorie e grassi (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Popolazioni speciali di pazienti Insufficienza renale
La farmacocinetica di eltrombopag è stata studiata dopo somministrazione di eltrombopag a soggetti adulti con insufficienza renale. Dopo somministrazione di una singola dose da 50 mg, l’AUC0-∞ di eltrombopag è stata dal 32 % al 36 % più bassa nei soggetti con insufficienza renale da lieve a moderata, e del 60 % più bassa nei soggetti con insufficienza renale grave, in confronto con volontari sani. Vi è stata una sostanziale variabilità ed una significativa sovrapposizione nelle esposizioni tra i pazienti con insufficienza renale ed i volontari sani. Le concentrazioni di eltrombopag libero (attivo) per questo medicinale altamente legato alle proteine non sono state misurate. I pazienti con insufficienza della funzione renale devono usare eltrombopag con cautela e attento monitoraggio, ad esempio effettuando il controllo della creatinina sierica e/o le analisi delle urine (vedere paragrafo 4.2).
Insufficienza epatica
La farmacocinetica di eltrombopag è stata studiata dopo somministrazione di eltrombopag a soggetti adulti con insufficienza epatica. Dopo la somministrazione di una singola dose da 50 mg, l’AUC0-∞ di eltrombopag è stata del 41 % più alta nei soggetti con insufficienza epatica lieve, e dall’80 % al 93 % più alta nei soggetti con insufficienza epatica da moderata a grave, in confronto a volontari sani. Vi è stata una sostanziale variabilità ed una significativa sovrapposizione nelle esposizioni tra i pazienti con insufficienza epatica ed i volontari sani. Le concentrazioni di eltrombopag libero (attivo) per questo medicinale altamente legato alle proteine non sono state misurate. Pertanto, eltrombopag non deve essere utilizzato nei pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave (punteggio Child-Pugh > 7) a meno che il beneficio atteso superi il rischio identificato di trombosi della vena porta (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Razza
L’influenza dell’origine etnica est-asiatica nella farmacocinetica di eltrombopag è stata valutata utilizzando l’analisi farmacocinetica di popolazione in 111 adulti sani (31 est-asiatici) e 88 pazienti con PTI (18 est-asiatici). Sulla base delle stime dalle analisi farmacocinetiche di popolazione, i pazienti con PTI est-asiatici (quali giapponesi, cinesi, taiwanesi e coreani) avevano valori plasmatici di AUC(0-∞) di eltrombopag maggiori di circa l’87 % in confronto a pazienti non est-asatici, che erano prevalentemente caucasici, senza aggiustamenti per le differenze di peso corporeo (vedere paragrafo 4.2).
Genere
L’influenza del genere nella farmacocinetica di eltrombopag è stata valutata utilizzando l’analisi farmacocinetica di popolazione in 111 adulti sani (14 di sesso femminile) in 88 pazienti con PTI (57 di sesso femminile). Sulla base delle stime dalle analisi farmacocinetiche di popolazione, le pazienti con PTI di sesso femminile avevano valori plasmatici di AUC(0-∞) di eltrombopag maggiori di circa il 50 % in confronto ai pazienti di sesso maschile, senza aggiustamenti per le differenze di peso corporeo.
Eltrombopag non stimola la produzione di piastrine nel topo, ratto o cane a causa della specificità dell’unico recettore TPO. Pertanto i dati derivati da questi animali non rappresentano un modello completo per valutare i potenziali effetti avversi correlati alla farmacologia di eltrombopag nell’uomo, inclusi gli studi sulla riproduzione e la cancerogenesi.
Cataratta correlata al trattamento è stata individuata nei roditori ed è stata dose e tempo dipendente. A > 6 volte l’esposizione clinica nell’uomo basata sull’AUC, è stata osservata cataratta nel topo dopo 6 settimane e nel ratto dopo 28 settimane di trattamento. A ≥ 4 volte l’esposizione clinica nell’uomo basata sull’AUC, è stata osservata cataratta nel topo dopo 13 settimane e nel ratto dopo 39 settimane di trattamento. Non è stata osservata cataratta nel cane dopo 52 settimane di trattamento (2 volte l’esposizione clinica nell’uomo basata sull’AUC). La rilevanza clinica di queste osservazioni non è nota (vedere paragrafo 4.4).
Tossicità tubulare renale è stata osservata negli studi nel topo e nel ratto fino a 14 giorni di durata a esposizioni che erano generalmente associate a morbidità e mortalità. Tossicità tubulare è stata anche osservata in uno studio di cancerogenesi orale a 2 anni nel topo a dosi di 25, 75 and 150 mg/kg/die. Gli effetti sono stati meno gravi alle dosi più basse e sono stati caratterizzati da una gamma di modifiche rigenerative. L’esposizione alla dose più bassa è stata di 1,2 volte l’esposizione clinica nell’uomo basata sull’AUC. Effetti renali non sono stati osservati nel ratto dopo 28 settimane o nel cane dopo 52 settimane ad esposizioni 4 e 2 volte, rispettivamente, l’esposizione clinica nell’uomo basata sull’AUC. La rilevanza clinica di queste osservazioni non è nota.
Degenerazione e/o necrosi epatocitaria, spesso accompagnata da aumento degli enzimi epatici sierici, è stata osservata nel topo, ratto e cane a dosi che erano associate a morbidità e mortalità o che erano scarsamente tollerate. Nessun effetto epatico è stato osservato dopo trattamento cronico nel ratto (28 settimane) o nel cane (52 settimane) ad esposizioni fino a 4 o 2 volte, rispettivamente, l’esposizione clinica nell’uomo basata sull’AUC.
In studi a breve termine, a dosi scarsamente tollerate nel ratto e nel cane (> 10 volte l’esposizione clinica massima nell’uomo basata sull’AUC), sono state osservate riduzione della conta dei reticolociti e iperplasia eritroide rigenerativa del midollo osseo (solo nel ratto). Non vi sono stati effetti degni di nota sulla conta della massa dei globuli rossi o dei reticolociti dopo trattamento fino a 28 settimane nel ratto, 52 settimane nel cane e 2 anni nel topo o nel ratto alle dosi massime tollerate, che erano da 2 a 4 volte l’esposizione clinica massima nell’uomo basata sull’AUC.
Iperostosi endosteale è stata osservata in uno studio di tossicità a 28 settimane nel ratto ad una dose non tollerata di 60 mg/kg/die (6 volte l’esposizione clinica massima nell’uomo basata sull’AUC). Non sono state osservate modifiche ossee nel topo o nel ratto dopo una esposizione per tutta la durata della vita (2 anni) a 4 volte l’esposizione clinica massima nell’uomo basata sull’AUC.
Eltrombopag non è stato cancerogeno nel topo a dosi fino a 75 mg/kg/die o nel ratto a dosi fino a
40 mg/kg/die (esposizioni fino a 4 volte l’esposizione clinica nell’uomo basata sull’AUC). Eltrombopag non è stato mutageno o clastogeno in un test di mutazione su batteri o in due test in vivo nel ratto (micronucleo e sintesi non schedulata del DNA, 10 volte l’esposizione clinica nell’uomo basata sulla Cmax). Nel test in vitro sul linfoma di topo, eltrombopag è risultato marginalmente positivo (aumento di < 3 volte della frequenza
delle mutazioni). Queste osservazioni in vitro e in vivo suggeriscono che eltrombopag non pone un rischio genotossico per l’uomo.
Eltrombopag non influisce nel ratto sulla fertilità della femmina, sullo sviluppo precoce dell’embrione o sullo sviluppo embriofetale a dosi fino a 20 mg/kg/die (2 volte l’esposizione clinica nell’uomo basata sull’AUC). Inoltre non vi è stato effetto sullo sviluppo embriofetale nel coniglio a dosi fino a 150 mg/kg/die, la più alta dose testata (0,5 volte l’esposizione clinica nell’uomo basata sull’AUC). Tuttavia nel ratto, alla dose tossica per la madre di 60 mg/kg/die (6 volte l’esposizione clinica nell’uomo basata sull’AUC), il trattamento con eltrombopag è stato associato a letalità embrionale (aumento della perdita pre- e post-impianto), riduzione del peso corporeo fetale e del peso dell’utero gravido nello studio sulla fertilità femminile e una bassa incidenza di coste cervicali e una riduzione del peso corporeo fetale nello studio sullo sviluppo embriofetale. Eltrombopag non influenza la fertilità nel ratto maschio a dosi fino a 40 mg/kg/die, la più alta dose testata (3 volte l’esposizione clinica nell’uomo basata sull’AUC). Nello studio sullo sviluppo pre- e post-natale nel ratto, non vi sono stati effetti indesiderati su gravidanza, parto o lattazione dei ratti femmina F0 a dosi non tossiche per la madre (10 e 20 mg/kg/die) e nessun effetto su crescita, sviluppo, comportamento neurologico o funzione riproduttiva della prole (F1). Eltrombopag è stato individuato nel plasma di tutta la prole F1 di ratto durante l’intero periodo di campionamento di 22 ore a seguito alla somministrazione del medicinale alle madri F0, suggerendo che l’esposizione dei ratti neonati ad eltrombopag è avvenuta probabilmente attraverso l’allattamento.
Studi in vitro con eltrombopag suggeriscono un potenziale rischio di fototossicità; tuttavia nei roditori non vi sono state evidenze di fototossicità cutanea (10 volte l’esposizione clinica nell’uomo basata sull’AUC) o di fototossicità oculare (≥5 volte l’esposizione clinica nell’uomo basata sull’AUC). Inoltre uno studio di farmacologia clinica in 36 soggetti non ha mostrato evidenze che la fotosensitività fosse aumentata a seguito della somministrazione di 75 mg di eltrombopag. Questa è stata misurata con l’indice fototossico ritardato. Tuttavia un potenziale rischio di fotoallergia non può essere escluso in quanto non possono essere condotti studi preclinici specifici.
Nucleo della compressa
Magnesio stearato
Mannitolo (E421)
Cellulosa microcristallina Povidone (K30)
Sodio amido glicolato Tipo A
Rivestimento della compressa Ipromellosa
Macrogol 400
Titanio diossido (E171)
Non pertinente.
4 anni.
Questo medicinale non richiede condizioni particolari per la conservazione.
Blister di alluminio (PA/Alu/PVC/Alu) in una confezione contenente 14 o 28 compresse rivestite con film e in una confezione multipla contenente 84 (3 confezioni da 28) compresse rivestite con film.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
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039827035
11 marzo 2010