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REYATAZ 50 MG/1,5 G POLVERE ORALE
Un cucchiaio dosatore da 1,5 g di polvere orale contiene 50 mg di atazanavir (come solfato).
Eccipienti: 150 mg di aspartame e 1.218,15 mg di saccarosio ogni cucchiaio dosatore da 1,5 g di polvere orale
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Polvere orale.
Polvere da quasi bianca a giallo pallido.
REYATAZ è indicato per il trattamento di pazienti adulti con infezione da HIV-1 in combinazione con altri antiretrovirali.
In pazienti già sottoposti a trattamento antiretrovirale, la dimostrazione dell'efficacia si basa su uno studio che confronta REYATAZ 300 mg una volta al giorno in combinazione con ritonavir 100 mg una volta al giorno con lopinavir/ritonavir, ogni schema terapeutico in combinazione con tenofovir (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Sulla base dei dati virologici e clinici a disposizione, non ci si aspetta alcun beneficio in pazienti con ceppi resistenti a diversi inibitori delle proteasi (≥ 4 mutazioni da PI).
La scelta di REYATAZ, in pazienti già sottoposti a trattamento,si deve basare sui test di resistenza virale individuale e sulla storia dei precedenti trattamenti del paziente (vedere paragrafo 5.1).
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La terapia deve essere instaurata da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV.
Adulti: REYATAZ polvere per uso orale è disponibile per i pazienti che non sono in grado di deglutire le capsule. Il dosaggio raccomandato di polvere per uso orale è di 300 mg (livello 6 del cucchiaino dosatore), una volta al giorno, assunto con ritonavir 100 mg, una volta al giorno, e con il cibo.
Ritonavir è utilizzato come potenziatore farmacocinetico dell'atazanavir (vedere paragrafi 4.5 e 5.1).
Un cucchiaino dosatore da 1,5 g di polvere per uso orale contiene 50 mg di atazanavir.
Se REYATAZ con ritonavir viene somministrato in combinazione con didanosina, si raccomanda che la didanosina sia assunta 2 ore dopo REYATAZ con ritonavir. REYATAZ con ritonavir deve essere assunto con il cibo (vedere paragrafo 4.5).
Bambini e adolescenti: la sicurezza e l'efficacia di REYATAZ nei pazienti pediatrici non sono state stabilite (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti con disfunzione renale: non è necessario alcun aggiustamento posologico (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti con disfunzione epatica: REYATAZ con ritonavir non è stato studiato in pazienti con disfunzione epatica. REYATAZ con ritonavir deve essere usato con cautela nei pazienti con disfunzione epatica lieve. REYATAZ con ritonavir non deve essere usato in pazienti con disfunzione epatica da moderata a grave (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
La polvere per uso orale deve essere assunta con il cibo.
Il medico deve informare il paziente di prendere un cucchiaino ben colmo di polvere dal flacone usando il cucchiaino dosatore accluso alla confezione.Il paziente deve quindi delicatamente livellare la polvere nel cucchiaino riponendo la polvere in eccesso nel flacone usando la superficie piatta di una lama o una spatolina. I pazienti devono essere avvertiti di non pressare la polvere nel cucchiaino o di livellarla agitando il cucchiaino o scuotendolo.
La polvere per uso orale può essere miscelata con acqua, latte, succo di mela, o yoghurt. Una volta che la polvere è stata miscelata, deve essere consumata entro 6 ore.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1).
Pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
REYATAZ con ritonavir non deve essere usato in combinazione con rifampicina (vedere paragrafo 4.5).
REYATAZ con ritonavir non deve essere usato in combinazione con medicinali che siano substrati dell'isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 e che abbiano finestre terapeutiche strette (es.: astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridil, triazolam, midazolam per somministrazione orale (per le precauzioni sulla somministrazione parenterale di midazolam, vedere paragrafo 4.5) e alcaloidi della segale cornuta, in particolare, ergotamina, diidroergotamina, ergonovina, metilergonovina) (vedere paragrafo 4.5).
REYATAZ non deve essere usato in combinazione con prodotti che contengono l’Erba di San Giovanni (Hypericum Perforatum) (vedere paragrafo 4.5).
È necessario avvertire i pazienti che le attuali terapie antiretrovirali non hanno dimostrato di prevenire il rischio di trasmettere il virus HIV ad altre persone attraverso il sangue o il contatto sessuale. Si deve, quindi, continuare ad usare le precauzioni appropriate.
La somministrazione combinata di REYATAZ con ritonavir a dosaggi maggiori di 100 mg una volta al giorno non è stata valutata clinicamente. L’uso di dosaggi più elevati di ritonavir potrebbe alterare il profilo di sicurezza dell'atazanavir (effetti cardiaci, iperbilirubinemia) e per questo motivo non è raccomandato.
Pazienti con condizioni concomitanti
Atazanavir è metabolizzato principalmente dal fegato e sono stati osservati aumenti delle concentrazioni plasmatiche in pazienti con disfunzione epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). La sicurezza e l'efficacia di REYATAZ non sono state stabilite in pazienti affetti da significativi disturbi epatici. Pazienti con epatite cronica B o C ed in trattamento con antiretrovirali di combinazione sono a maggior rischio di eventi avversi epatici gravi e potenzialmente fatali. In caso di trattamento antiretrovirale concomitante per epatite B o C, consultare i Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto dei relativi medicinali (vedere paragrafo 4.8).
Pazienti con disfunzione epatica preesistente, inclusa epatite cronica attiva, hanno una aumentata frequenza di anomalie della funzione epatica durante la terapia antiretrovirale di combinazione e devono essere controllati secondo le procedure standard. Nel caso si evidenziasse, in tali pazienti, un peggioramento della malattia epatica, dovranno essere prese in considerazione la sospensione o l’interruzione del trattamento.
Negli studi clinici con REYATAZ, sono stati osservati prolungamenti asintomatici dose-correlati dell’intervallo PR asintomatici. Occorre usare cautela con i farmaci noti per indurre un prolungamento dell’intervallo PR. In pazienti con problemi della conduzione preesistenti (blocco atrioventricolare di secondo grado o di grado più elevato o blocco di branca complesso), REYATAZ deve essere usato con cautela e solo se i benefici superano il rischio (vedere paragrafo 5.1). Occorre usare una particolare cautela nel prescrivere REYATAZ in associazione con farmaci che hanno la capacità potenziale di aumentare l'intervallo QT e/o in pazienti con fattori di rischio preesistenti (bradicardia, QT lungo congenito, squilibrio elettrolitico) (vedere paragrafi 4.8 e 5.3).
Ci sono state segnalazioni di aumenti del sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartri in pazienti emofiliaci di tipo A e B trattati con inibitori delle proteasi. In alcuni pazienti si è reso necessario un incremento di dose del fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, è stato possibile continuare il trattamento con gli inibitori delle proteasi o riprenderlo nel caso fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene il meccanismo d'azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere informati circa la possibilità di un aumento di tali episodi emorragici.
Diabete
REYATAZ polvere per uso orale contiene 7,3 g di saccarosio per ogni dose giornaliera da 300 mg.
Ciò deve essere preso in considerazione nei pazienti con diabete mellito. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o insufficienza di saccarosio-isomaltasi non devono assumere questo farmaco.
Ridistribuzione della massa grassa e disturbi metabolici
La terapia antiretrovirale combinata è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV. Le conseguenze a lungo termine di queste reazioni sono attualmente sconosciute. La conoscenza del meccanismo è incompleta. È stata ipotizzata una relazione tra lipomatosi viscerale e gli inibitori della proteasi e lipoatrofia ed inibitori nucleosidici della transcrittasi inversa. Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l'età avanzata, e fattori legati al farmaco, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati. L’esame clinico deve comprendere la valutazione di segni fisici di ridistribuzione del grasso.
La terapia antiretrovirale di combinazione (Combination Antiretroviral Therapy: CART), incluso REYATAZ (con o senza ritonavir), è associata a dislipidemia. Deve essere presa in considerazione la misurazione a digiuno dei lipidi sierici e della glicemia. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere trattati in maniera clinicamente appropriata (vedere paragrafo 4.8).
Negli studi clinici, REYATAZ (con o senza ritonavir) ha mostrato di indurre dislipidemia in misura inferiore rispetto ai farmaci di confronto. In assenza di studi specifici sul rischio cardiovascolare, l’impatto clinico di tali risultati non è stato dimostrato. La scelta della terapia antiretrovirale deve essere guidata soprattutto dall’efficacia antivirale. Si raccomanda di consultare le Linee guida standard per il trattamento delle dislipidemie.
Iperglicemia
In pazienti trattati con inibitori delle proteasi sono stati riportati nuovi casi di diabete mellito, iperglicemia e di aggravamento di un diabete mellito pre-esistente. In alcuni dei pazienti, l’iperglicemia è stata grave e in alcuni casi anche associata a chetoacidosi. Molti pazienti presentavano condizioni cliniche confondenti, alcune delle quali hanno richiesto terapie con altri farmaci a loro volta associati con lo sviluppo di diabete mellito o iperglicemia.
Iperbilirubinemia
Nei pazienti trattati con REYATAZ si sono verificati incrementi reversibili della bilirubina indiretta (non coniugata) correlati all'inibizione dell'UDP-glucuronosil transferasi (UGT) (vedere paragrafo 4.8).
Si devono prendere in considerazione eziologie diverse per i nei pazienti in terapia con REYATAZ che presentano aumenti delle transaminasi epatiche in associazione a bilirubina elevata. Può essere considerata una terapia antiretrovirale alternativa al REYATAZ, se l'ittero cutaneo, o sclerale, sia inaccettabile per il paziente. Non è raccomandata la riduzione del dosaggio di atazanavir in quanto ciò può causare una perdita dell'effetto terapeutico e lo sviluppo di resistenza.
Indinavir è anche associato a iperbilirubinemia indiretta (non coniugata) dovuta all'inibizione di UGT.
L'associazione di REYATAZ ed indinavir non è stata studiata e la somministrazione combinata di questi medicinali non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Nefrolitiasi
In pazienti trattati con REYATAZ è stata riportata nefrolitiasi (vedere paragrafo 4.8). Se compaiono segni o sintomi di nefrolitiasi, si può prendere in considerazione l'interruzione temporanea del trattamento.
Sindrome da riattivazione immunitaria
In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis carinii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario.
Osteonecrosi
Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.
Interazioni con altri medicinali
La somministrazione combinata di REYATAZ e simvastatin o lovastatin non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
La somministrazione combinata di REYATAZ e nevirapina o efavirenz non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Se è richiesta la somministrazione combinata di REYATAZ con un Inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI), si può considerare un incremento del dosaggio sia di REYATAZ che di ritonavir a 400 mg e 200 mg, rispettivamente, in combinazione con efavirenz, sotto stretto controllo clinico.
Atazanavir è metabolizzato soprattutto dal CYP3A4. La somministrazione combinata di REYATAZ è ritonavir e medicinali induttori del CYP3A4 non è raccomandata. (vedere paragrafi 4.3.e 4.5).
L'uso concomitante di REYATAZ e degli anticoncezionali orali deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).
La co-somministrazione di voriconazolo e REYATAZ con ritonavir non è raccomandata salvo che una valutazione beneficio/rischio non giustifichi l'uso del voriconazolo (vedere paragrafo 4.5).
L'utilizzo concomitante di REYATAZ/ritonavir e di fluticasone o di altri glucocorticoidi che sono metabolizzati dal CYP3A4 non è raccomandato, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5).
L'assorbimento di atazanavir può essere ridotto in caso di aumento del pH gastrico, indipendentemente dalla causa.
La co-somministrazione di REYATAZ con gli inibitori della pompa protonica non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Se l'assunzione di REYATAZ in concomitanza con un inibitore della pompa protonica è ritenuta inevitabile, si raccomanda uno stretto controllo clinico insieme ad un aumento della dose di REYATAZ a 400 mg e 100 mg di ritonavir; i dosaggi degli inibitori della pompa protonica paragonabili a omeprazolo 20 mg non dovranno essere superati.
Fenilchetonuria
REYATAZ polvere per uso orale contiene aspartame come dolcificante. L’aspartame è una fonte di fenilanina e, quindi, può non essere adatto per persone con fenilchetonuria.
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Quando REYATAZ e ritonavir sono somministrati in combinazione, il profilo metabolico di interazione farmacologica per ritonavir può essere predominante in quanto ritonavir è un inibitore del CYP3A4 più potente dell'atazanavir. Prima di iniziare la terapia con REYATAZ e ritonavir è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ritonavir.
L'atazanavir è metabolizzato nel fegato attraverso il CYP3A4 di cui è inibitore. Perciò, REYATAZ in associazione con ritonavir è controindicato se somministrato insieme a medicinali che sono substrati del CYP3A4 ed hanno un indice terapeutico stretto: astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, chinidina, bepridil, triazolam, midazolam somministrato per via orale e gli alcaloidi della segale cornuta, in particolare ergotamina e diidroergotamina (vedere paragrafo 4.3).
Altre interazioni
Le interazioni tra atazanavir/ritonavir e gli inibitori delle proteasi, altri agenti retrovirali non inibitori delle proteasi ed altri medicinali non antiretrovirali sono elencate nelle tabelle che seguono (l'incremento è indicato con “↑”, la diminuzione con “↓”, nessuna variazione con “↔”, due volte al giorno con “BID” e una volta al giorno con “QD”). Se disponili, gli intervalli di confidenza 90% (CI) sono riportati in parentesi. Gli studi riportati nella Tabella I sono stati condotti su soggetti sani, se non altrimenti segnalato. Importante, molti studi sono stati condotti con atazanavir depotenziato, regime di atazanavir non approvato.
Tabella 1: Interazioni tra REYATAZ ed altri medicinali
| Medicinali co-somministrati (dose in mg) | Medicinali valutati | AUC (90% CI) | Cmax (90% CI) | Cmin (90% CI) | Raccomandazioni per la co-somministrazione |
| ANTINFETTIVI |
| Antiretrovirali |
| Inibitori delle proteasi: la somministrazione combinata di REYATAZ con ritonavir ed altri inibitori delle proteasi non è stata studiata, ma ci si può attendere un aumento dell’esposizione agli altri inibitori delle proteasi. Perciò, tale somministrazione combinata non è raccomandata. |
| Ritonavir 100 mg QD (atazanavir 300 mg QD) studi condotti in pazienti infetti dal virus dell’HIV | atazanavir | ↑3.50* (2.44, 5.03) | ↑2.20* (1.56, 3.11) | ↑8.13* (4.59, 14.39) | Ritonavir 100 mg una volta al giorno è usato come amplificatore della farmacocinetica di atazanavir. |
| * In una analisi combinata, atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg (n=33) è stato comparato ad atazanavir 400 mg senza ritonavir (n=28). The meccanismo di interazione tra atazanavir e ritonavir è l’inibizione di CYP3A4. |
| Indinavir | Indinavir è associato a iperbilirubinemia indiretta non coniugata dovuta all’inibizione di UGT. | La co-somministrazione di REYATAZ e indinavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). |
| Inibitori nucleosidici/nucleotidici delle transcrittasi inversa (NRTI) |
| Lamivudina 150 mg BID + zidovudina 300 mg BID (atazanavir 400 mg QD) | | Sulla base di questi risultati e poiché non si prevede che ritonavir abbia un impatto significativo sulla farmacocinetica degli NRTI, non si ritiene che la somministrazione contemporanea di REYATAZ e ritonavir con questi medicinali ne alteri significativamente l’esposizione. |
| Non è stato osservato alcun effetto significativo sulle concentrazioni di lamivudina e zidovudina. |
| Abacavir | Non si ritiene che la co-somministrazione di REYATAZ e ritonavir con abacavir ne alteri significativamente l’esposizione. | |
| Didanosina (compresse tamponate) 200 mg/stavudina 40 mg, ambedue in unica dose (atazanavir 400 mg in unica dose) | atazanavir, somministrazione simultanea con ddI+d4T (con il cibo) | ↓0.13 (0.08, 0.21) | ↓ (0.06, 0.18) | ↓0.16 (0.10, 0.27) | Didanosina deve essere presa a stomaco pieno 2 ore dopo REYATAZ/ritonavir preso con il cibo. Non si ritiene che la co-somministrazione di REYATAZ/ritonavir con stavudina ne alteri significativamente l’esposizione. |
| atazanavir, dosato ora dopo ddI+d4t (con il cibo) | ↔1.03 (0.64, 1.67) | ↑1.12 (0.67, 1.18) | ↔1.03 (0.61, 1.73) |
| Le concentrazioni di atazanavir sono state grandemente diminuite quando è stato co-somministrato con didanosine (compresse tamponate) e stavudina. Il meccanismo dell’interazione è una ridotta solubilità dell’atazanavir con aumento del pH dovuto alla presenza dell’anti acido nelle compresse tamponate di didanosina. Non è stato osservato alcun effetto significativo sulle concentrazioni di didanosina e stavudina. |
| Didanosina (capsule gastro resistenti) 400 mg in unica dose (atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD) | Didanosina (con il cibo) | ↓0.66 (0.59, 0.73) | ↓0.62 (0.52, 0.74) | ↑1.25 (0.92, 1.69) |
| Non sono stati osservati effetti significati sulle concentrazioni di atazanavir quando somministrato con didanosina capsule gastro resistenti, ma la somministrazione con il cibo ha diminuito le concentrazioni di didanosina. |
| Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg QD (atazanavir mg QD with ritonavir 100 mmg QD) studi condotti in pazienti infetti dal virus dell’HIV | atazanavir | ↓0.78* (0.65, 0.94) | ↓ 0.84* (0.70, 1.00) | ↓0.77* (0.57 - 1.02) | |
| * In una analisi combinata su numerosi studi clinici, atazanavir/ritonavir 300/100 mg co-somministrato con tenofovir disoproxil fumarato 300 mg (n=39) è stato confrontato con atazanavir/ritonavir 300/100 mg (n=33) |
| L’efficacia di REYATAZ/ritonavir in combinazione con tenofovir nei pazienti già sottoposti a trattamento è stata dimostrata nello studio clinico 045 e nel trattamento di pazienti naive nello studio clinico 138 (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Il meccanismo dell’interazione tra atazanavir e tenofovir non è noto. |
| Tenofovir disoproxil fumarato 300 mg QD (atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD) | tenofovir disoproxil fumarato | ↑ 1.37 (1.30, 1.45) | ↑ 1.34 (1.20, 1.51) | ↑ 1.29 (1.21, 1.36) | I pazienti devono essere attentamente controllati per gli effetti indesiderati associati a tenofovir, incluse le patologie renali. |
| Inibitori non-nucleosidici della transcrittasi inversa (NNRTI) |
| Efavirenz 600 mg QD (atazanavir 400 mg QD con ritonavir 100 mg QD) | atazanavir (pm): tutti somministrati con il cibo | ↔ 1.00* (0.91, 1.10) | ↑ 1..17* (1.08, 1.27) | ↓0.58 (0.49, 0.69) | La co-somministrazione di efavirenz con REYATAZ e ritonavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). |
| Efavirenz 600 mg QD (atazanavir 400 mg QD con ritonavir 200 mg QD) | atazanavir (pm): tutti somministrati con il cibo | ↔ 1.06*/** (0.90, 1.26) | ↔1.09*/** (0.95, 1.26) | ↔1.12*/** (0.84, 1.49) |
| * Comparati a REYATAZ 300 mg/ritonavir 100 mg somministrati di sera, una volta al giorno, senza efavirenz. Questa diminuzione della Cmin di atazanvir può contrastare negativamente l’efficacia di atazanavir. Il meccanismo di interazione di efavirenz/atazanavir è induttore metabolico del CYP3A4. |
| ** sulle basi di confronti storici. |
| Nevirapina 200 mg BID (atazanavir 400 mg QD con ritonavir 100 mg QD) studio condotto su pazienti infetti dal virus dell’HIV | nevirapina | ↑1.26 (1.17, 1.36) | ↑1.21 (1.11, 1.32) | ↑2.60 (1.25, 1.47) | La co-somministrazioe di nevirapina con REYATAZ e ritonavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4) |
| atazanavir ↓0.81* (0.65, 1.02) | ↔1.02* (0.85, 1.24) | ↓0.41* (0.27, 0.60) |
| * Comparati a REYATAZ 300 mg/ritonavir 100 mg somministrati senza nevirapina. Questa diminuzione della Cmin di atazanavir può contrastare negativamente l’efficacia di atazanavir. Il meccanismo di interazione di nevapirina/atazanavir è induttore metabolico del CYP3A4. |
| Antibiotici |
| Claritromicina 500 mg BID (atazanavir 400 mg QD) | claritromicina | ↑1.94 (1.75, 2.16) | ↑ 1.50 (1.32, 1.71) | ↑2.60 (2.35, 2.88) | Non è possibile dare suggerimenti riguardo alla riduzione dei dosaggi; perciò, prestare attenzione se REYATAZ e ritonavir sono co-somministrati con claritromicina. |
| 14-OH claritromicina | ↓0.30 (0.26, 0.34) | ↓0.28 (0.24, 0.33) | ↓0.38 (0.34, 0.42) |
| atazanavir | ↑1.28 (1.16, 1.43) | ↔1.06 (0.93, 1.20) | ↑ 1.91 (1.66, 2.21) |
| Una riduzione del dosaggio di claritromicina può portare a concentrazioni subterapeutiche di 14-idrossi claritromicina. Il meccanismo di interazione di claritromicina/atazanavir inibisce il CYP3A4. |
| Antifungini |
| Ketoconazolo 200 mg QD (atazanavir 400 mg QD) | Non sono stati osservati effetti significativi sulle concentrazioni di atazanavir. | Ketoconazolo e itraconazolo devono essere usati con cautela con REYATAZ/ritonavir. Alte dosi di ketoconazolo e itraconazolo (>200 mg/day) non sono raccomandate. |
| Itraconazolo | Itraconazolo, come ketoconazolo, è un potente inibitore nonché un substrato del CYP3A4. |
| In base ai dati ottenuti con altri inibitori delle proteasi potenziati e ketoconazolo, dove ketoconazolo ha mostrato un aumento pari a 3 volte dell’AUC, ci si aspetta che REYATAZ/ritonavir aumenti le concentrazioni di ketoconazolo o itraconazolo. |
| Voriconazolo | La co-somministrazione di REYATAZ e voriconazolo non è stata studiata. | La co-somministrazione di voriconazolo e REYATAZ/ritonavir non è raccomandata a meno che una valutazione del beneficio/rischio per il paziente non giustifichi l’uso del voriconazolo (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono essere attentamente controllati per gli effetti indesiderati e/o perdita di efficacia durante la co-somministrazione di voriconazolo e REYATAZ/ritonavir. |
| L’effetto della co-somministrazione di voriconazolo orale e di ritonavir orale a basso dosaggio (100 mg) è stato studiato su volontari sani. Bassi dosaggi di ritonavir (100 mg BID) hanno diminuito la Cmax e l’AUC del voriconazolo (90% CI) mediamente del 24% (da ↓9% a ↓36%) e del 39% (da ↓22% a ↓52%), rispettivamente. La somministrazione di voriconazolo ha determinato allo steady state una minore diminuzione della Cmax e dell’AUC di ritonavir (90% CI) mediamente del 24% (da ↓6% a ↓39&) e del 14% (da ↓26% a ↑1%), rispettivamente. |
| Fluconazolo 200 mg QD (atazanavir 300 mg e ritonavir 100 mg QD) | Le concentrazioni di atazanavir e fluconazolo non sono state modificate significativamente quando REYATAZ/ritonavir è stato somministrato con fluconazolo | Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio per REYATAZ/ritonavire fluconazolo |
| Antimicobatterico |
| Rifabutina 150 mg QD (atazanavir 400 mg QD) | atazanavir | ↑1.15 (0.98, 1.34) | ↑1.34 (1.14, 1.59) | ↑ 1.13 (0.68, 1.87) | Si raccomanda uan riduzione del dosaggio di rifabutina fino al 75% (es.: 150 mg a giorni alterni o 3 volte la settimana) quando è somministrata con REYATAZ/ritonavir. Nessun aggiustamento del dosaggio è necessario per REYATAZ/ritonavir. |
| Rifabutina 150 mg QD (atazanavir 600 mg QD) Questo non è il dosaggio terapeutico raccomandati di atazanavir. | rifabutina | ↑2.10 (1.57, 2.79) | ↑1.18 (0.94, 1.48) | ↑3.43 (1.98, 5.96) |
| 25-O-desacetil-rifabutina | ↑22.01* (15.97, 30.34) | ↑8.20* (5.90, 11.40) | ↑75.6* (30.1, 190.0) |
| * Quando paragonato a rifabutina 300 mg QD. |
| Il meccanismo di interazioe di atazanavir e ritonavir è l’inibizione di CYP3A4. |
| Rifampicina | In base a dati di letteratura, rifampicina riduce le concentrazioni plasmatiche e l’AUC della maggior parte degli inibitori dele proteasi di circa il 90%. Questo può determinare una perdita dell’effetto terapeutico e lo sviluppo di resistenza. Il meccanismo di interazione tra rifampicina e atazanavir è induttore metabolico del CYP3A4. | La co-somministrazione di REYATAZ/ritonavir con rifampicina è controindicata (vedere paragrafo 4.3) |
| ANTIACIDI |
| Antagonisti dei recettori H2 |
| Famotidina 40 mg BID (atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD) | atazanavir | ↓0.82 (0.75, 0.89) | ↓0.86 (0.79, 0.94) | ↓0.72 (0.64, 0.81) | Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio di REYATAZ con ritonavir quando co-somministrato con un antagonista dei recettori H2, tutti in unica dose giornaliera con il cibo. Le riduzioni delle concentrazioni di atazanavir possono essere evitate con la separazione temporale di REYATAZ e di un antagonista dei recettori H2 come segue: REYATAZ 300 mg con ritonavir 100 mg una volta al giorno con il cibo, 2 ore prima e almeno 10 ore dopo la somministrazione di un antagonista dei recettori H2. |
| Sebbene non studiata, risultati simili sono attesi con altri antagonisti dei recettori H2. La rilevanza di questi dati per i pazienti con infezione da HIV non è nota dal momento che in qeusta popolazione il pH gastrico può essere più alto. Pertanto, l’entità di questo effetto può essere più pronunciata. Il meccanismo dell’interazione è la diminuzione della solubilità di atazanavir in quanto gli antagonisti dei recettori H2 aumentano il pH gastrico. |
| Inibitori della pompa protonica |
| Omeprazolo 40 mg QD (atazanavir 400 mg QD con ritonavir 100 mg QD) | ataanavir (am): 2 ore dopo omeprazolo | 0.39 (0.35, 0.45) | 0.44 (0.38, 0.51) | 0.35 0.29, 0.41) | La co-somministrazione di inibitori della pompa protonica con REYATAZ e ritonavir non è raccomandata. Se la combinazione di REYATAZ/ritonavir con un inibitore della pompa protonica è ritenuta inevitabile, si raccomanda uno stretto controllo clinico insieme ad un aumento della dose di REYATAZ a 400 mg con 100 mg di ritonavir; i dosaggi degli inibitori della pompa protonica paragonabili a omeprazolo 20 mg non devono essere superati (vedere paragrafo 4.4). |
| Omeprazolo 20 mg QD (atazanavir 400 mg QD con ritonavir 100 mg QD) | atazanavir (am): 1 ora dopo omeprazolo | ↓0.70* (0.57, 0.86) | ↓0.69* (0.58, 0.83) | ↓0.69* (0.54, 0.88) |
| * Quando paragonato a atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD |
| La diminuzione dell’AUC, della Cmax, della Cmin non è stata mitigata quando una dose aumentata di REYATAZ/ritonavir (400/100 mg una volta al giorno) è stata temporaneamente separata di 12 ore da omeprazolo. Sebbene non studiati, sono attesi risultati simili con altri inibitori della pompa protonica. Questa diminuzione dell’esposizione ad atazanavir può avere un impatto negativo sulla sua efficcia. Il meccanismo dell’interazione è la diminuzione delal solubilità di atazanavir in quanto gli inibitori della pompa protonica aumentano il pH gastrico. |
| Antiacidi |
| Antiacidi e medicinali contenenti tamponi | La riduzione della concentrazione plasmatica di atazanavir può essere causata dall’aumento del pH gastrico nel caso in cui gli antiacidi, inclusi i medicinali tamponati, vengano somministrati con REYATAZ e ritonavir. | REYATAZ/ritonavir devono essere somministrati 2 ore prima o 1 ora dopo l’assunzione di antiacidi o di medicinali tamponanti. |
| ANTICOAGULANTI |
| Warfarin | La co-somministrazione di REYATAZ/ritonavir può produrre una diminuzione o, meno spesso, un aumento del INR (Internationl Normalized Ratio). | Si raccomanda di controllare attentamente l’INR durante in trattamento con REYATAZ/ritonavir, soprattutto all’inizio della terapia |
| ANTINEOPLASTICI E IMMUNOSOPPRESSORI |
| Antineoplastici |
| Irinotecan | Atazanavir inibisce l’UGT e può interferire con il metabolismo dell’inrinotecan, determinando un aumento della tossicità da irinotecan. | Se REYATAZ/ritonavir è co-somministrato con irinotecan, i pazienti devono essere attentamente controllati per gli effetti indesiderati correlati all’irinotecan. |
| Immunosoppressori |
| Cyclosporina | Le concentrazioni di questi immunosoppressori possono aumentare se co-somministrati con REYATAZ/ritonavir a causa dell’inibizione del CYP3A4. | Si raccomanda un controllo più frequente delle concentrazioni terapeutiche fino a che si siano stabilizzate le concentrazioni ematiche di questi farmaci. |
| Tacrolimuso |
| Sirolimus |
| CARDIOVASCOLARI |
| Antiaritmici |
| Amiodarone, | Le concentrazioni di questi antiaritmici possono essere aumentate quando vengono somministrati in combinazione con REYATAZ/ritonavir. Il meccanismo d’interazione di amiodarone o lidocaina sistemica/atazanavir è l’inibizione di CYP3A4. La chinidina ha una stretta finestra terapeutica ed è controindicato a causa della potenziale inibizione del CYP3A4 da parte di REYATAZ/ritonavir. | Si deve usare cautela e si raccomanda il controllo delle concentrazioni terapeutiche, ove disponibile. È controindicato l’uso concomitante di chinidina (vedere paragrafo 4.3) |
| Lidocaina sistemica, |
| Chinidina |
| Calcio antagonisti |
| Bepidril | REYATAZ/ritonavir non deve essere usato in combinazione con medicinali substrati dell’isoenzima CYP3A4 ed hanno un indice terapeutico stretto. | la co-somministrazione con bepidril è controindicata (vedere paragrafo 4.3) |
| Diltiazem 180 mg QD (atazanavir 400 mg QD) | Diltiazem | ↑2.25 (2.09, 2.41) | ↑1.98 (1.78, 2.19) | ↑2.42 (2.14, 2.73) | Si raccomanda una riduzione della dose iniziale del 50%, con successiva titolazione al bisogno e controllo ECG |
| desacetil-diltiazem | ↑2.65 (2.45, 2.87) | ↑2.72 (2.44, 3.03) | ↑2.21 (2.02, 2.42) |
| Non è stato osservato un effetto significativo sulle concentrazioni di atazanavir. Si è osservato un aumento del massimo intervallo PR in confronto all’atazanavir somministrato da solo. La somministrazione combinata di diltiazem e REYATAZ/ritonavir non è stata studiata. Il meccanismo di interazione diltiazem/atazanavir è l’inibizione di CYP3A4. |
| Verapamil | Le concentrazioni sieriche di verapamil possono essere aumentate REYATAZ/ritonavir a causa dell’inibizione del CYP3A4. | Si deve usare cautela nella co-somministrazione di verapamil con REYATAZ/ritonavir. |
| CORTICOSTEROIDI |
| Fluticasone propionato intranasle 50 mcg 4 volte al giorno per 7 giorni (ritonavir 100 mg capsule BID) | I livelli plasmatici del fluticasone propionato sono aumentati significativamente, mentre i livelli di cortisolo endogeno sono diminuiti di circa l’86% (intervallo diconfidenza al 90%: 82-89%). È possibile riscontrare maggiori effetti quando fluticasone propionato viene inalato. Quando ritonavir è stato associato al fluticasone propionato, somministrato per via inalatoria o intranasale, sono stati segnalati effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica; ciò potrebbe accadere anche con altri corticosteroidi metabolizzati attraverso la via P450 3A, ad esempio il budesonide. Gli effetti dell’elevata esposizione sistemica di fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono ancora noti. | Di conseguenza, non è raccomandata la somministrazione concomitante di REYATAZ/ritonavir e tali glucocorticoidi, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rishcio di effetti sistemiche da corticosteroide (vedere paragrafo 4.4). Si deve considerare una riduzione del dosaggio del glucocorticoide con un attento monitoraggio degli effetti locali e sistemici o la sostituzione del glucocorticoide con un altro che non sia un substrato del CYP3A4 (ad esempio: beclometasone). Inoltre, in caso di sospensione del glucocorticoide, la riduzione propgressiva del dosaggio dovrà essere effettuata in un periodo di tempo più lungo. |
| DISFUNZIONE ERETTILE |
| Inibitori del PDE5 |
| Sildenafil | Sildenafil è metabolizzato dal CYP3A4. La co-somministrazione con REYATAZ/ritonavir può causare aumenti delle concentrazioni con di sildenafil ed un aumento delle reazioni avverse ad esso associate, inclusi ipotensione, modificazioni della visione e priapismo. Il meccanismo di interazione sildenafil/atazanavi è l’inibizione di CYP3A4. | I pazienti devono essere informati su questi possibili effetti indesiderati. |
| FITOTERAPICI |
| Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) | Con l’uso concomitante dell’Erba di San Giovanni con REYATAZ/ritonavir si può verificare una significativa riduzione dei livelli plasmatici di atazanavir. L’effetto può essere dovuto ad una induzione del CYP3A4. C’è il rischio di una perdita dell’effetto terapeutico e di sviluppo di resistenza (vedere paragrafo 4.3). | La co-somministrazione di REYATAZ/ritonavir con prodotti contenenti l’Erba di San Giovanni è controindicata. |
| CONTRACCETTIVI ORMONALI |
| Etinilestradiolo 35 mcg + noretindrone (atazanavir 400 mg QD) | La concentrazioni dei contraccettivi orali è aumentata a causa dell’inibizione dell’UGT. Al contrario, ritonavir può diminuire le concentrazioni di etinilestradiolo. Non sono stati studiati gli effetti della somministrazione combinata di contraccettivi orali e REYATAZ/ritonavir. | Si deve evitare l’uso concomitante di REYATAZ/ritonavir e contraccettivi orali (vedere paragrafo 4.4). Si devono considerare metodi alternativi affidabili per la contraccezione. |
| AGENTI IPOLIPIDEMIZZANTI |
| Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi |
| Simvastatin | Simvastatin e lovastatin sono altamente dipendenti dal CYP3A4 per il loro metabolismo e la somministrazione combinata con REYATAZ e ritonavir può causare un aumento delle concentrazioni. | L’uso concomitante di simvastatin o lovastatin non è raccomandato a causa dell’aumentato rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi. Si raccomanda l’uso di un altro inibitore dell’HAG-CoA reduttasi che non venga metabolizzato dal CYP3A, come pravastatin o fluvastatin. |
| Lovastatin |
| Atorvastatin | Il rischo di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può aumentare anche con atorvastatina, che è ugualmente metabolizzata dal CYP3A4. | Deve essere raccomandata cautela. |
| OPPIOIDI |
| Buprenorfina, QD, dose stabile di mantenimento, (atazanavir 300 mg QD con ritonavir 100 mg QD) | buprenorfina | ↑1.67 | ↑1.37 | ↑1.69 | La co-somministrazione richiede un controllo clinico degli effetti cognitivi e di sedazione. Si può considerare una riduzione del dosaggio della buprenorfina. |
| norbuprenorfina | ↑2.05 | ↑1.61 | ↑2.01 |
| Il meccanismo dell’interazione è l’inibizione del CYP3A4 e UGT1A1. Le concentrazioni di atazanavir non sono state significativamente influenzate. |
| Metadone, dose stabile di mantenimento, (atazanavir 400 mg QD) | Non è stato osservato un effetto significativo sulle concentrazioni di metadone. Sula base di qeusti dati, dal momento che un basso dosaggio di ritonavir (100 mg due volte al giorno) ha mostrato di non avere un effetto significativo sulle concentrazioni di metadone, non sono attese interazioni se il metadone è co-somministrato con REYATAZ e ritonavir | Se il metadone è co-somministrato con REYATAZ e ritonavir, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. |
| SEDATIV |
| Benzodiazepine |
| Midazolam | Midazolam e triazolam sono abbondantemente metabolizzati dal CYP3A4. La somministrazione contemporanea con REYATAZ/ritonavir può causare un elevato aumento della concentrazioni di qeuste benzodiazepine. Non sono stati condotti studi sulle interazioni per la co-somministrazione di REYATAZ/ritonavir con le benzodiazepine. Per estrapolazione dai dati osservati con altri inibitori del CYP3A4, sono attesi aumenti delle concentrazioni significativamente maggiori a seguito di somministrazione orale di midazolam. Dati sull’uso concomitante di midazolam per via parenterale con altri inibitori delle proteasi suggeriscono un possibile aumento di 3-4 volte di livelli plasmatici del midazolam. | Per questo motivo, REYATAZ/ritonavir non deve essere co-somministrato con triazolam o midazolam per via orale (vedere paragrafo 4.3), mentre bisogna fare attenzione alla co-somministrazione di REYATAZ/ritonavir con midazolam per via parenterale. Se REYATAZ viene co-somministrato con midazolam per via parenterale si deve effettuare presso una unità di terapia intensiva o simile che assicurai un attento controllo clinico e appropriata assistenza medica in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Si deve prendere in considerazione l’aggiustamento del dosaggio del midazolam, soprattutto se viene somministrata più di una dose di midazolam. |
| Triazolam |
Non vi sono dati adeguati riguardanti l'uso dell'atazanavir in donne in gravidanza. Studi sugli animali non hanno dimostrato tossicità selettiva sullo sviluppo o effetti sulla funzionalità riproduttiva e la fertilità (vedere paragrafo 5.3). REYATAZ deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il rischio potenziale.
Non è noto se REYATAZ somministrato alla madre durante la gravidanza possa esacerbare una fisiologica iperbilirubinemia e portare kernicterus nel neonato o nel bambino. Nel periodo pre-parto, si deve considerare un unlteriore controllo e una terapia alternativa a REYATAZ.
Non è noto se atazanavir sia escreto nel latte materno. Studi nel ratto hanno rivelato che atazanavir è escreto nel latte. Si raccomanda, quindi, che le madri trattate con REYATAZ non allattino. Come regola generale, si raccomanda che le donne infette dal virus HIV non allattino per evitare la trasmissione dell'HIV.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. I pazienti devono essere informati che sono stati segnalati capogiri durante il trattamento con regimi contenenti REYATAZ (vedere paragrafo 4.8).
Il profilo di sicurezza di REYATAZ è stato valutato, in terapia di combinazione con altri medicinali antiretrovirali in studi clinici controllati, su 1.806 pazienti adulti trattati con REYATAZ 400 mg una volta al giorno (1.151 pazienti, per una durata mediana di 52 settimane e per una durata massima di 152 settimane) o con REYATAZ 300 mg con ritonavir 100 mg una volta al giorno (655 pazienti, per una durata mediana di 48 settimane e per una durata massima di 101 settimane).
Le reazioni avverse sono state coerenti tra i pazienti che assumevano REYATAZ 400 mg, una volta al giorno, e i pazienti che assumevano REYATAZ 300 mg con ritonavir 100 mg, una volta al giorno, eccetto che per l'ittero e per i livelli elevati di bilirubina totale, riportati più frequentemente con REYATAZ più ritonavir.
Tra i pazienti che hanno ricevuto REYATAZ 400 mg, una volta al giorno, o REYATAZ 300 mg con ritonavir 100 mg, una volta al giorno, le uniche reazioni avverse di una certa gravità, riportate molto comunemente, considerate almeno possibilmente correlate ai regimi contenenti REYATAZ ed uno o più NRTI, sono state nausea (20%), diarrea (10%) ed ittero (12%). Tra i pazienti che hanno ricevuto REYATAZ 300 mg e ritonavir 100 mg, la frequenza di ittero è stata del 17%. Nella maggior parte dei casi, ittero è stato riportato da pochi giorni fino ad alcuni mesi dall'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
La terapia antiretrovirale combinata è associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l'aumento del grasso addominale e viscerale, l'ipertrofia mammaria e l'accumulo di grasso dorsocervicale (gibbo) (rari).
La terapia antiretrovirale combinata è associata ad alterazioni metaboliche quali ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (molto rare; vedere paragrafi 4.4 e 5.1)
Pazienti adulti
Sono state riportate anche le seguenti reazioni avverse di intensità moderata o superiore, considerate almeno possibilmente correlate con schemi terapeutici a base di REYATAZ ed uno o più NRTI. La frequenza delle reazioni avverse, elencate di seguito, è stabilita dalla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) o molto raro (< 1/10.000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Patologie cardiache: raro: edema, palpitazione
Patologie del sistema nervoso: comune: cefalea;
non comune: neuropatia periferica, sincope, amnesia, vertigini, sonnolenza, disgeusia
Patologie dell’occhio: comune: ittero oculare
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:
non comune: dispnea
Patologie gastrointestinali: comune: vomito, diarrea, dolore addominale, nausea, dispepsia
non comune: pancreatite, gastrite, distensione addominale, stomatite aftosa, flatulenza, secchezza delle fauci
Patologie renali ed urinariei: non comune: nefrolitiasi, ematuria, proteinuria, pollachiuria
raro: dolore renale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
comune: rash
non comune: orticaria, alopecia, prurito
raro: rash vescicolo-bolloso, eczema, vasodilatazione,
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
non comune: atrofia muscolare, artralgia, mialgia
raro: miopatia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
non comune: perdita di peso, aumento di peso, anoressia, aumento dell'appetito
Patologie vascolari:
non comune: ipertensione
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
comune: sindrome lipodistrofica, affaticabilità
non comune: dolore toracico, malessere, piressia, astenia;
raro: disturbi del portamento
Disturbi del sistema immunitario: non comune: ipersensibilità
Patologie epatobiliari: comune: ittero;
non comune: epatiti
raro: epatosplenomegalia
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella:
non comune: ginecomastia
Disturbi psiachiatrici: non comune: depressione, disorientamento, ansia, insonnia, disturbi del sonno, alterazione dell'attività onirica.
In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (vedere paragrafo 4.4).
Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di combinazione (CART). La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4).
Alterazioni di laboratorio
L'alterazione di laboratorio più frequentemente riportata in pazienti sottoposti a schemi terapeutici contenenti REYATAZ ed uno o più NRTI è stata una bilirubinemia totale elevata riportata soprattutto come aumento della bilirubina indiretta [non coniugata] elevata (84% grado 1,2,3, o 4). Un aumento dei valori di bilirubina totale di grado 3 o 4 è stato osservato nel 35% (5% grado 4). Tra i pazienti già sottoposti a precedente terapia antiretrovirale, trattati con REYATAZ 300 mg, una volta al giorno, con 100 mg di ritonavir, una volta al giorno, per una durata mediana di 95 settimane, il 53% ha avuto aumenti della bilirubina totale di grado 3-4. Tra i pazienti naive trattati con REYATAZ 300 mg una volta al giorno con 100 mg di ritonavir una volta al giorno per una durata mediana di 48 settimane, il 39% ha avuto aumenti della bilirubina totale di grado 3-4 (vedere paragrafo 4.4).
Altre marcate alterazioni dei valori di laboratorio (grado 3 o 4) riportate in ≥ 2% dei pazienti trattati con schemi terapeutici contenenti REYATAZ ed uno o più NRTI hanno compreso: elevata creatinchinasi (7%), elevata alanino aminotransferasi/ transaminasi glutammico-piruvica sierica (ALT/SGPT)(4%), bassi livelli di neutrofili (4%),elevata aspartato aminotransferasi/ transaminasi glutammico ossalacetica sierica (AST/SGOT)(3%) ed elevata lipasi (2%).
L'uno percento dei pazienti trattati con REYATAZ ha avuto alterazioni contemporanee di grado 3-4 di ALT/AST e della bilirubina totale.
Pazienti co-infettati con virus dell'epatite B e/o epatite C
Tra i 1.151 pazienti in trattamento con atazanavir 400 mg, una volta al giorno, 177 pazienti erano coinfettati con virus dell'epatite cronica B o C e tra i 655 pazienti in trattamento con atazanavir 300 mg, una volta al giorno, e ritonavir 100 mg, una volta al giorno, 97 erano co-infettati con virus dell'epatite cronica B o C. I pazienti co-infettati sembravano mostrare più facilmente aumento di transaminasi epatiche rispetto a coloro i quali non soffrivano di epatite cronica virale. Non si è osservata alcuna differenza nella frequenza degli innalzamenti della bilirubina fra questi pazienti e quelli senza epatite virale. La frequenza di epatiti da trattamento o aumenti delle transaminasi nei pazienti co-infetti è stata paragonabile tra i regimi contenenti REYATAZ e quelli con i farmaci di confronto (vedere paragrafo 4.4).
Esperienza post-commercializzazione
Durante la commercializzazione sono stati riportati torsioni di punta, prolungamento dell'intervallo QT corretto (c), diabete mellito, iperglicemia, nefrolitiasi e disturbi della vescica inclusa colelitiasi, colicistite e colestasi.
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L'esperienza nell'uomo di un sovradosaggio acuto con REYATAZ è limitata. Dosi singole fino a 1.200 mg sono state assunte da volontari sani senza effetti indesiderati sintomatici. A dosi elevate che conducono ad elevate esposizioni al farmaco, si possono osservare ittero dovuto ad iperbilirubinemia indiretta (non coniugata) (senza alterazioni dei test di funzionalità epatica) o prolungamenti del tratto PR (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Il trattamento del sovradosaggio da REYATAZ deve prevedere misure di supporto generale, incluso il controllo dei segni vitali e dell'ECG e l'osservazione delle condizioni cliniche del paziente. Se indicato, l'eliminazione dell'atazanavir non assorbito deve essere raggiunta attraverso l'induzione del vomito o la lavanda gastrica. Per lo stesso scopo può anche essere usata la somministrazione di carbone attivo. Non c'è uno specifico antidoto per il sovradosaggio da REYATAZ. Dato che l'atazanavir è largamente metabolizzato dal fegato ed ampiamente legato alle proteine, è difficile che la dialisi sia utile nel rimuoverlo in quantità significative.
Categoria farmacoterapeutica: inibitori delle proteasi, codice ATC: J05A E08
Meccanismo d'azione: l'atazanavir è un azapeptide inibitore delle proteasi HIV-1 (PI). Il composto blocca selettivamente l'elaborazionz virus specifica delle proteine virali gag-pol nelle cellule infettate dal virus HIV-1, prevenendo così la formazione di virioni maturi e l'infezione di altre cellule.
Attività antivirale in vitro: l'atazanavir mostra una attività anti HIV-1 (EC50 da 2 a 5nM) in assenza di siero umano nei confronti di un'ampia varietà clinica e di laboratorio di isolati HIV. Atazanavir è attivo contro il gruppo HIV-1 sottotipo M virus A, B, C, D, AE, AG, F, G e J isolati in colture cellulari. Atazanavir è attivo verso gli isolati HIV-2 (EC50 di 1,9 a 32 nM).
Le combinazioni di atazanavir con stavudina, didanosina, lamivudina, zidovudina, nelfinavir, indinavir, ritonavir, saquinavir, amprenavir non hanno comportato attività antagonista anti-HIV o effetti citotossici aumentati alle concentrazioni più elevate usate per la valutazione antivirale.
Resistenza
Trattamento antiretrovirale di pazienti naive
Nel trattamento antiretrovirale di pazienti non precedentemente trattati con antiretrovirali, la sostituzione I50L, a volte in combinazione con una modificazione in A71V, è la sostituzione della resistenza tipica per l'atazanavir. Un fenotipo di resistenza all'atazanavir è espresso in tutti i cloni virali ricombinanti che contengono la sostituzione I50L in una varietà di espressioni genetiche. I livelli di resistenza sono risultati compresi tra 3,5 e 29 volte. Non vi è stata evidenza di resistenza crociata tra atazanavir ed amprenavir, in presenza delle sostituzioni I50L e I50V che provocano resistenza selettiva rispettivamente all'atazanavir e all'amprenavir. La sostituzione N88Sè stata osservata raramente in pazienti con fallimento virologico nel trattamento con atazanavir. Mentre può contribuire alla diminuita suscettibilità all'atazanavir quando si verifca con altre sostituzioni della proteasi, negli studi clinici N88S da sola non provoca resistenza fenotipica all'atazanavir o ha un impatto consistente sull'efficacia clinica.
Trattamento di pazienti sottoposti a precedente terapia antiretroviraleIn pazienti sottoposti a precedente terapia antiretrovirale, 100 isolati da pazienti designati come fallimenti virologici durante la terapia che comprendeva atazanavir, atazanavir+ritonavir, o atazanavir+ saquinavir hanno mostrato sviluppo di resistenza all'atazanavir. Dei 60 isolati da pazienti trattati con atazanavir o atazanavir +ritonavir 18 (30%) hanno mostrato il fenotipo I50L precedentemente descritto in pazienti non precedentemente trattati. La resistenza in pazienti sottoposti a precedente terapia antiretrovirale si verifica soprattutto per accumulo delle sostituzioni per la resistenza primaria e secondaria precedentemente descritte in quanto coinvolte nella resistenza agli inibitori delle proteasi. Questi isolati hanno sviluppato livelli più elevati di resistenza agli altri inibitori delle proteasi.
Resistenza crociata in vitro in virus resistenti ad altri inibitori delle proteasi: la suscettibilità dell'atazanavir è stata valutata in 943 isolati clinici da pazienti non trattati precedentemente con atazanavir e che mostrava un'ampia combinazione di modelli di genotipi e fenotipi. In vitro, c'è stato un andamento chiaro verso la perdita di sensibilità all'atazanavir quando gli isolati hanno mostrato elevati livelli di resistenza ai numerosi inibitori delle proteasi. In generale, la suscettibilità all'atazanavir è stata mantenuta (l'83% degli isolati ha mostrato una variazione < 2,5 volte nell'EC50) tra gli isolati resistenti a non più di 2 inibitori delle proteasi.
Il 18% degli isolati ha avuto 4 o più delle seguenti 6 mutazioni considerate critiche per gli inibitori delle proteasi: sostituzioni dell'aminoacido in posizione 10, 46, 54, 82, 84 e 90. Per questi isolati, il cambiamento mediano dell'EC50 dell'atazanavir è risultato di 12 volte rispetto a quello relativo al ceppo selvaggio. Tuttavia, gli isolati virali con almeno 4 di queste mutazioni specifiche saranno condiderati resistenti all'atazanavir.
Risultati clinici
Lo studio 138 in pazienti non precedentemente trattati con antiretrovirali è uno studio internazionale randomizzato, in aperto, multicentrico, in 883 pazienti mai sottoposti a precedente terapia antiretrovirale, che confronta REYATAZ/ritonavir (300 mg/100 mg una volta al giorno) con lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg due volte al giorno), ognuno in combinazione con tenofovir/emtricitabina in dose fissa (300 mg/200 mg compresse, una volta al giorno).
Il valore basale del numero dei CD4 era di 214/mm3 (valori compresi tra 2 e 810/mm3) ed il valore basale del livello plasmatico dell’ HIV-RNA era di 4,94 log10 copie/ml (intervallo compreso tra 2,6 e 5,88 log10 copie/ml. I pazienti trattati con REYATAZ/ritonavir hanno mostrato che l’efficacia era simile (non inferiorità) a quella osservata nei pazienti trattati con il trattamento di confronto lopinavir/ritonavir, come dimostrato dalla proporzione di pazienti con valori di HIV RNA <50 copie/ml alla 48° settimana di trattamento: 78% di pazienti trattati con REYATAZ/ritonavir verso il 76% dei pazienti trattati con lopinavir/ritonavir (differenza stimata di ATV/RTV-LPV/RTV: 1,7% [95% CI, -3,8%, 7,1%] secondo la definizione di risposta Risposta Virologia Confermata (CVR) Non-Completati=Fallimento (NC=F).
In un analisi per protocollo che escludeva i non-completati (p.es. pazienti che discontinuavano prima della 48° settimana) ed i pazienti con deviazioni maggiori di protocollo, la proporzione di pazienti con valori di HIV RNA < 50 copie/ml alla settimana 48 era dell’86% (338/392) per REYATAZ/ritonavir e dell’89% (332/372) per lopinavir/ritonavir (differenza stimata di ATV/RTV – LPV/RTV: -3% [95% CI, -7,6%, 1,5%].
Tabella 2: Efficacia alla settimana 48 (Studio 138) per l'analisi CVR (NC=F)
| Parametri | REYATAZ/ritonavira (300 mg/100 mg una volta al giorno) n=440 | lopinavir/ritonavirb (400 mg/100 mg due volte al giorno) n=443 |
| HIV RNA <50 copie/ml, %c |
| Tutti i pazienti | 78 | 76 |
| Caratteristiche al basale |
| HIV RNA |
| <100,000 copie/ml | 82 (n=217d) | 84 (n=218) |
| ≥100,000 copie/ml | 74 (n=223) | 72 (n=225) |
| Conta CD4 |
| <50 cellule/mm³ | 78 (n=58) | 63 (n=48) |
| 50 to <100 cellule/mm³ | 76 (n=45) | 69 (n=29) |
| 100 to <200 cellule/mm³ | 75 (n=106) | 78 (n=134) |
| ≥200 cellule/mm³ | 80 (n=222) | 80 (n=228) |
| Variazioni medie rispetto al basale dei valori HIV RNA, log10 copie/ml |
| Tutti i pazienti | -3.09 (n=397) | -3.13 (n=379) |
| Variazione media rispetto al basale del numero dei CD4, cellule/mm³ |
| Tutti i pazienti | 203 (n=370) | 219 (n=363) |
| Caratteristiche al basale |
| HIV RNA |
| <100,000 copie/ml | 179 (n=183) | 194 (n=183) |
| ≥100,000 copie/ml | 227 (n=187) | 245 (n=180) |
a REYATAZ/RTV con tenofovir/emtricitabina (dose fissa 300 mg/200 mg compresse una volta al giorno).
b Lopinavir/RTV con tenofovir/emtricitabina (dose fissa 300 mg/200 mg compresse una volta al giorno).
c Analisi Intent-to-treat, con valori mancanti considerati come fallimenti.
d Numero di pazienti valutabili.
In pazienti già sottoposti a trattamento antivirale
Lo studio 045 è uno studio multicentrico, randomizzato che confronta REYATAZ (300 mg, una volta al giorno) con ritonavir (100 mg, una volta al giorno) a REYATAZ (400 mg, una volta al giorno) con saquinavir, capsule di gelatina molle (1.200 mg, una volta al giorno) e a lopinavir+ritonavir (400/100 mg, in combinazione a dosaggio fisso, due volte al giorno), ognuno in combinazione con tenofovir (vedere paragrafi 4.5 e 4.8) ed un NRTI, su 347 pazienti (dei 358 randomizzati) in fallimento virologico in due o più precedenti schemi terapeutici contenenti almeno un inibitore delle proteasi, un NRTI e un NNRTI. Per i pazienti randomizzati, il tempo medio della precedente esposizione antiretrovirale è stata di 138 settimane per gli inibitori delle proteasi, 281 settimane per gli NRTI e 85 settimane per gli NNRTI. Al basale, il 34% dei pazienti ha ricevuto un inibitore delle proteasi ed il 60% un NNRTI. Quindici dei 120 pazienti (13%) nel braccio di trattamento con REYATAZ+ritonavir e 17 dei 123 pazienti (14%) nel braccio di trattamento con lopinavir+ritonavir avevano 4 o più delle mutazioni da PI L10, M46, I54, V82, I84 e L90. Il 32% dei pazienti dello studio aveva un ceppo virale con meno di 2 mutazioni NRTI. La media della conta delle cellule CD4 al basale era di 337 cellule/mm³ (intervallo: 14-1.543 cellule/mm³) e il livello plasmatico medio di HIV-1 RNA al basale era di 4,4 log10 copie/ml (intervallo: 2,6-5,9 log10copie/ml). La popolazione inclusa in questo studio era stata moderatamente pretrattata.
L'endpoint primario era la differenza tempo-mediata della variazione rispetto al basale nell'HIV-RNA in un periodo di 48 settimane.
Durante 48 settimane di trattamento, le diminuzioni nei livelli di HIV RNA rispetto al livello basale (obiettivo primario) sono state di 1,93 log10copie/ml per REYATAZ+ritonavir e 1,87 log10 copie/ml per lopinavir+ritonavir. REYATAZ+ritonavir è risultato simile (non inferiore) a lopinavir+ritonavir rispetto a questa misura dell'efficacia (differenza tempo-mediata di 0,13, intervallo di confidenza del 97,5% [-0,12, 0,39]). Risultati simili sono stati ottenuti con il metodo di analisi dell'ultima osservazione effettuata (differenza tempo-mediata di 0,11, intervallo di confidenza del 97,5% [-0,15, 0,36]). All'analisi "intent to treat", dove i pazienti con i valori mancanti sono stati considerati insuccessi virologici, le percentuali dei pazienti con HIV-RNA < 400 copie/ml nel braccio REYATAZ + ritonavir e in quello lopinavir + ritonavir sono state, rispettivamente, del 53% e del 54%. Le percentuali dei pazienti con HIV-RNA < 50 copie/ml nel braccio REYATAZ + ritonavir e in quello lopinavir+ritonavir sono state, rispettivamente, del 36% e del 42%. All'analisi "as-treated", escludendo i pazienti con valori mancanti, le percentuali dei pazienti con HIV-RNA < 400 copie/ml (< 50 copie/ml) nel braccio REYATAZ + ritonavir e in quello lopinavir + ritonavir sono state, rispettivamente, del 55% (40%) e del 56% (46%). Gli incrementi medi rispetto al basale della conta delle cellule CD4 sono stati, rispettivamente, di 110 cellule/mm³ e 121 cellule/mm³ nei bracci REYATAZ + ritonavir e lopinavir + ritonavir.
L'analisi dei dati a 96 settimane di trattamento ha dimostrato il perdurare dell'attività antivirale. Sulla base dei casi osservati, le principali variazioni HIV-RNA rispetto al basale alla settimana 96 (-2,29 log10 copie/ml per REYATAZ + ritonavir e -2,08 log10 copie/ml per lopinavir + ritonavir, differenza tempo-mediata di 0,14, intervallo di confidenza del 97,5% [-0,13, 0,41]) hanno rispettato i criteri di non inferiorità. Risultati simili sono stati ottenuti con il metodo di analisi dell'ultima osservazione effettuata. Le proporzioni di pazienti con HIV-RNA <400 copie/ml (<50 copie/ml) nel braccio REYATAZ + ritonavir sono state del 43 % (32%) e in quello lopinavir + ritonavir sono state del 46% (35%). I pazienti che hanno completato il trattamento mentre rispondevano, dopo 48 settimane, sono stati "censored". All'analisi "as-treated", escludendo i pazienti con valori mancanti, le percentuali dei pazienti con HIV-RNA <400 copie/ml (<50 copie/ml) nel braccio REYATAZ + ritonavir sono state dell'84% (72%) e in quello lopinavir+ ritonavir dell'82% (72%). È importante notare che al momento delle analisi alla settimana 96, il 48% dei pazienti globali era rimasto nello studio.
Durante 48 settimane di trattamento, due tipi di analisi sono state eseguite in base alle mutazioni genotipiche al basale. La prima, ha consistito nel definire la modificazione dell'HIV RNA dal basale nel sottogruppo di pazienti con < o ≥ di 4 del seguente gruppo di mutazioni: 10, 20, 24, 32, 33, 36, 46, 48, 50, 54, 63, 71, 73, 82, 84 e 90.
La seconda analisi ha consistito nel definire la modificazione dell'HIV RNA dal basale nel sottogruppo di pazienti con < o ≥ di 4 del seguente più specifico gruppo di mutazioni: 10, 46, 54, 82, 84, 90.
Nell'analisi effettuata su pazienti con ≥ 4 mutazioni del gene della proteasi comprese nel seguente gruppo di mutazioni 10, 20, 24, 32, 33, 36, 46, 48, 50, 54, 63, 71, 73, 82, 84 e 90, i risultati hanno significativamente favorito il braccio lopinavir + ritonavir. Vi erano troppi pochi pazienti con ≥ 4 del secondo più specifico gruppo di mutazioni (cioè: 10, 46, 54, 82, 84, 90) per definire il confronto tra i trattamenti con REYATAZ + ritonavir e lopinavir + ritonavir, ma si può anticipare una ridotta attività virologica tra pazienti con questo profilo di resistenza.
REYATAZ + saquinavir ha mostrato di essere inferiore a lopinavir+ritonavir.
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La farmacocinetica dell'atazanavir è stata valutata in volontari sani adulti e in pazienti con infezione da HIV; sono osservate significative differenze tra i due gruppi. La farmacocinetica dell'atazanavir mostra una disposizione non lineare. Nei soggetti sani, l'AUC dell'atazanavir per le capsule e per la polvere per uso orale era simile.
Assorbimento: Su pazienti con infezione da HIV (n = 33 studi combinati), dosi multiple di REYATAZ 300 mg, una volta al giorno, con ritonavir 100 mg, una volta al giorno, con cibo ha determinato una media geometrica (CV%) per atazanavir, Cmax di 4466 (42%) ng/ml, con il tempo della Cmax di approssimativamente 2,5 ore. La media geometrica (CV%) per atazanavir Cmin e AUC era 654 (76%) ng/ml e 44185 (51%) ng·h/ml, rispettivamente.
Effetti del cibo: la co somministrazione di REYATAZ e ritonavir con cibo ottimizza la biodisponibilità di atazanavir. La cosomministrazione di una singola dose di REYATAZ 300 mg e una dose di 100 mg di ritonavir con un pasto leggero ha determinato un incremento del 33% dell’AUC e un incremento del 40% sia della Cmax che della concentrazione di atazanavir nelle 24 ore relativamente ad uno stato di digiuno. La cosomministrazione con un pasto ad alto contenuto di grassi non influenzava l’AUC di atazanavir relativamente a condizioni di digiuno e la Cmax era compresa entro l’11% dei valori a digiuno. La concentrazione nelle 24 ore in seguito ad un pasto ad alto contenuto di grassi era aumentata del 33% approssimativamente a causa di un ritardato assorbimento; la Tmax mediana era aumentata da 2 a 5 ore. La somministrazione di REYATAZ con ritonavir sia con un pasto leggero o con un pasto ad alto contenuto di grassi produceva un decremento del coefficiente di variazione dell’AUC e della Cmax approssimativamente del 25% se confrontato con lo stato di digiuno. Per aumentare la biodisponibilità e minimizzare la variabilità, REYATAZ deve essere assunto con il cibo.
Distribuzione: l'atazanavir è risultato legato approssimativamente per l'86% alle proteine sieriche umane in un intervallo di concentrazioni da 100 a 10.000 ng/ml. L'atazanavir si lega sia alla glicoproteina alfa-1-acida (AAG) sia all'albumina per una quota simile (rispettivamente 89% e 86% a 1.000 ng/ml). In uno studio a dosi ripetute su pazienti infettati dal virus HIV con 400 mg di atazanavir, una volta al giorno, con un pasto leggero, per 12 settimane, atazanavir è stato riscontrato nel liquido cerebrospinale e nel liquido seminale.
Metabolismo: studi nell'uomo e studi in vitro usando microsomi epatici umani hanno dimostrato che l'atazanavir è metabolizzato principalmente dall'isoenzima CYP3A4 a metaboliti ossigenati. I metaboliti sono quindi escreti nella bile sia liberi che glucuronidati. Ulteriori percorsi metabolici minori consistono nel N-dealchilazione e nell'idrolisi. Sono stati caratterizzati due metaboliti minori dell'atazanavir nel plasma. Nessun metabolita ha mostrato in vitro un'attività antivirale.
Eliminazione: dopo una singola dose di 400 mg di 14C-atazanavir, il 79% e il 13% della radioattività totale è stata ritrovata, rispettivamente, nelle feci e nelle urine. Circa il 20% ed il 7% della dose somministrata è risultata dovuta al farmaco immodificato rispettivamente nelle feci e nell'urina.
L'escrezione urinaria media in forma immodificata è stata del 7% dopo 2 settimane al dosaggio di 800 mg una volta al giorno. In pazienti adulti infettati dal virus dell'HIV (n= 33, studi combinati) l'emivita media entro gli intervalli di dosaggio per atazanavir è stata di 12 ore allo stato stazionario dopo una dose di 300 mg al giorno con ritonavir 100 mg, una volta al giorno assunti con un pasto leggero.
Popolazioni speciali
Disfunzione renale: nei soggetti sani, l'eliminazione renale dell'atazanavir immodificato è risultata circa del 7% della dose somministrata. Non ci sono dati farmacocinetici disponibili in pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafo 4.2); tuttavia, ci si aspetta un impatto minimo dell'insufficienza renale sulla eliminazione dell'atazanavir.
Disfunzione epatica: l'atazanavir è metabolizzato ed eliminato principalmente dal fegato. Non sono stati studiati gli effetti della disfunzione epatica sulla farmacocinetica di atazanavir dopo una dose di 300 mg con ritonavir. Si prevede che concentrazioni di atazanavir con o senza ritonavir siano aumentati in pazienti con disfunzione epatica da moderata a grave (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).
Età/sesso: uno studio sulla farmacocinetica di atazanavir è stato condotto in 59 soggetti sani di entrambi i sessi (29 giovani, 30 anziani). Non ci sono state differenze clinicamente significative nella farmacocinetica basate sull'età o sul sesso.
Razza: un'analisi farmacocinetica su una popolazione proveniente dai campioni degli studi clinici di fase II non ha indicato effetti dovuti alla razza sulla farmacocinetica dell'atazanavir.
Bambini e adolescenti: la farmacocinetica dell'atazanavir è stata studiata dopo dosaggi ripetuti in pazienti pediatrici, suddivisi in base all'età. Al momento non ci sono dati sufficienti per raccomandare un dosaggio (vedere paragrafo 4.2).
In studi di tossicità a dosi ripetute, condotti su topi, ratti e cani, gli effetti relativi all'atazanavir sono stati generalmente a carico del fegato e hanno incluso incrementi da minimi a lievi dei livelli di bilirubina sierica e degli enzimi epatici, vacuolizzazione ed ipertrofia epatocellulare, così come necrosi di singole cellule epatiche solo nelle femmine di topo. L'esposizione sistemica di atazanavir in topi (maschi), ratti e cani a dosi associate ad alterazioni epatiche è stata almeno uguale a quella osservata nell'uomo dopo somministrazione della dose di 400 mg una volta al giorno. Nelle femmine di topo, l'esposizione all'atazanavir che ha prodotto necrosi di singole cellule è stata 12 volte maggiore dell'esposizione che si ha nell'uomo alla dose di 400 mg una volta al giorno. Nei ratti, ma non nei topi e nei cani, la colesterolemia e la glicemia sono risultate aumentate in misura minima o lieve.
Nel corso di studi in vitro, una proteina clonata che forma i canali del potassio nel tessuto cardiaco umano (hERG), è risultata inibita del 15% ad una concentrazione di atazanavir (30 mcM) corrispondente a 30 volte la concentrazione di farmaco libero alla Cmax nell'uomo. In uno studio su fibre di Purkinje di coniglio, concentrazioni simili di atazanavir hanno aumentato del 13% la durata del potenziale d'azione (APD90). Variazioni elettrocardiografiche (bradicardia sinusale, prolungamento dell'intervallo PR, prolungamento dell'intervallo QT e prolungamento del complesso QRS) sono stati osservati solo in uno studio iniziale di tossicità orale, della durata di 2 settimane, sui cani. Successivi studi di tossicità orale di 9 mesi sui cani non hanno mostrato variazioni elettrocardiografiche correlate al farmaco. La rilevanza clinica di questi dati non clinici non è nota. Gli effetti cardiaci potenziali di questo prodotto sull'uomo non possono essere stabiliti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Nei casi di sovradosaggio si deve considerare il possibile prolungamento dell'intervallo PR (vedere paragrafo 4.9).
In uno studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce nel ratto, l'atazanavir ha alterato il ciclo estrale senza effetti sull'accoppiamento o sulla fertilità. Non sono stati osservati effetti teratogenici nei ratti o nei conigli a dosi tossiche per la madre. Nelle femmine di coniglio gravide, sono state osservate lesioni macroscopiche dello stomaco e dell'intestino, nell'animale morto o moribondo. A dosi di 2 e 4 volte la dose massima somministrata nello studio di sviluppo definitivo dell'embrione. Nella valutazione pre- e postnatale dello sviluppo nei ratti, l'atazanavir ha determinato una diminuzione transitoria del peso corporeo nella prole a dosi tossiche per la madre. L'esposizione sistemica all'atazanavir a dosi che sono risultate tossiche per la madre è stata almeno uguale o leggermente superiore di quella osservata nell'uomo alla dose di 400 mg una volta al giorno.
L'atazanavir è risultato negativo in un test di mutazione inversa di Ames ma ha indotto aberrazioni cromosomiche in vitro sia in assenza e che in presenza di attivazione metabolica.In studi in vivo nei ratti, atazanavir non ha indotto formazione di micronuclei nel midollo osseo, danno al DNA nel duodeno (comet test) o riparazioni non previste del DNA nel fegato a concentrazioni plasmatiche e tissutali superiori a quelle risultate clastogeniche in vitro.
In studi a lungo termine di cancerogenicità dell'atazanavir in topi e ratti,è stata osservata un'aumentata incidenza di adenomi epatici benigni solo nei topi femmina. L'aumentata incidenza degli adenomi epatici benigni nei topi femmina era probabilmente secondaria ai cambiamenti citotossici epatici manifestati da necrosi nelle singole cellule ed è considerata non avere rilevanza per l'uomo alle dosi terapeutiche previste. Non ci sono evidenze di oncogenesi in topi maschi o ratti.
Atazanavir ha aumentato l'opacità della cornea bovina in uno studio in vitro sull'irritabilità oculare, indicando che potrebbe essere un irritante oculare in caso di contatto diretto con l'occhio.
Aspartame (E951)
Saccarosio
Aroma arancio vaniglia, contenente:
Amido alimentare modificato
Destrosio
Butilidrossitoluene (E321)
Non pertinente.
2 anni
Dopo apertura: 2 mesi.
Tenere il flacone ben chiuso.
Flaconi in polietilene ad alta densità (HDPE) chiusi con tappo in polipropilene a prova di bambino.
Ogni flacone contiene 180 g di REYATAZ ed è confezionatoin una scatola con un cucchiaino dosatore.
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.
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02 Marzo 2004
Luglio 2008