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RHESONATIV
Immunoglobulina umana anti-D.
1 ml contiene:
Immunoglobulina umana anti-D 625 UI (125 mcg)
Contenuto di proteine umane 165 mg di cui immunoglobulina G, almeno 95%
Il contenuto di IgA non supera lo 0,05% del contenuto proteico totale.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Soluzione iniettabile.
Soluzione limpida o leggermente opalescente e da giallo tenue a marrone chiaro.
Prevenzione dell’immunizzazione Rh(D) nelle donne Rh(D) negative
• Profilassi prenatale
Profilassi prenatale pianificata
Profilassi prenatale in seguito a complicanze della gravidanza comprendenti aborto/minaccia di aborto, gravidanza extrauterina o mola idatiforme, morte fetale intrauterina (IUFD), emorragia transplacentare (TPH) da emorragia ante-parto (APH), amniocentesi, biopsia corionica o procedure ostetriche manipolative, ad es. versione esterna, interventi invasivi, cordocentesi, trauma addominale chiuso o intervento terapeutico sul feto.
• Profilassi postnatale
Nascita di un bambino Rh(D) positivo (D, Ddebole, Dparziale)
Trattamento di soggetti Rh(D) negativi dopo trasfusioni incompatibili di sangue Rh(D) positivo o altri prodotti contenenti eritrociti, ad es. il concentrato piastrinico
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Modo di somministrazione
Rhesonativ deve essere iniettato per via intramuscolare.
In caso di necessità di dosi totali elevate (>2 ml per i bambini o >5 ml per gli adulti), è consigliabile somministrarle in dosi suddivise in diversi siti d’iniezione.
In caso di disturbi emorragici per i quali siano controindicate iniezioni intramuscolari, Rhesonativ può essere somministrato per via sottocutanea se non è disponibile il prodotto per uso endovenoso. Dopo l’iniezione, esercitare una delicata pressione manuale sul sito con una compressa.
Posologia
La dose di immunoglobulina anti-D deve essere stabilita in base al livello di esposizione agli eritrociti Rh(D) positivi e al fatto che 0,5 ml di concentrati eritrocitari Rh(D) positivi o 1 ml di sangue Rh(D) positivo vengono neutralizzati da circa 10 mcg (50 UI) di immunoglobulina anti-D.
Le dosi seguenti sono consigliate sulla base degli studi clinici condotti con Rhesonativ.
Prevenzione dell’immunizzazione Rh(D) nelle donne Rh(D) negative
• Profilassi prenatale
Secondo le raccomandazioni generali, le dosi attualmente somministrate vanno da 50 a 330 mcg o da 250 a 1650 UI. Per i dettagli degli studi specifici, vedere il paragrafo 5.1.
Profilassi prenatale pianificata
Una dose singola (ad es. di 250 mcg o 1250 UI) nelle settimane 28-30 di gestazione o due dosi nelle settimane 28 e 34.
Profilassi prenatale in seguito a complicanze della gravidanza
Deve essere somministrata una dose singola (ad es. di 125 mcg o 625 UI prima della 12a settimana di gravidanza) (ad es. 250 mcg o 1250 UI dopo la 12a settimana di gravidanza) non appena possibile ed entro 72 ore e, se necessario, ripetuta a intervalli di 6-12 settimane per tutta la durata della gravidanza.
Dopo l’amniocentesi e la biopsia corionica, deve essere somministrata una dose singola (ad es. 250 mcg o 1250 UI).
• Profilassi postnatale
Secondo le raccomandazioni generali, le dosi attualmente somministrate vanno da 100 a 300 mcg o da 500 a 1500 UI. Per i dettagli degli studi specifici, vedere il paragrafo 5.1. Se viene somministrata la dose più bassa (100 mcg o 500 UI), deve essere eseguito un test per stabilire l’entità dell’emorragia feto-materna.
Dose standard: 1250 UI (250 mcg).
Per l’uso postnatale, il prodotto deve essere somministrato alla madre non appena possibile entro 72 ore dal parto di un bambino Rh positivo (D, Ddebole, Dparziale). Se sono trascorse più di 72 ore, il prodotto non deve essere negato, ma somministrato non appena possibile.
La dose postnatale deve essere iniettata anche se è stata somministrata la profilassi prenatale e anche se è possibile dimostrare un’attività residua della profilassi prenatale nel siero materno.
Se si sospetta una forte emorragia feto-materna (>4 ml (0,7%-0,8% delle donne), ad es. in caso di anemia fetale/neonatale o di morte fetale intrauterina, stabilirne l’entità con un metodo adeguato, ad es. il test di eluizione acida Kleihauer-Betke per determinare l’HbF fetale o la flussocitometria che identifica selettivamente le cellule Rh (D) positive. Le dosi supplementari di immunoglobulina anti-D devono essere somministrate di conseguenza (10 mcg o 50 UI per 0,5 ml di eritrociti fetali).
Trasfusioni eritrocitarie incompatibili
La dose raccomandata è di 20 mcg (100 UI) di immunoglobulina anti-D per 2 ml di sangue Rh (D) positivo trasfuso o per 1 ml di concentrato eritrocitario. La dose appropriata deve essere stabilita previo consulto con uno specialista in emotrasfusioni. I test di follow-up per eritrociti Rh (D) positivi devono essere effettuati ogni 48 ore e deve essere somministrata ulteriore immunoglobulina anti-D fino all’eliminazione totale degli eritrociti Rh (D) positivi dal torrente circolatorio. È sufficiente una dose massima di 3000 mcg (15000 UI) in caso di trasfusioni incompatibili più importanti, a prescindere dal fatto che il volume della trasfusione superi i 300 ml di eritrociti Rh (D) positivi.
È consigliato l’uso di un prodotto endovenoso alternativo, in quanto consente di raggiungere immediatamente livelli plasmatici adeguati. In assenza di un prodotto per uso endovenoso, la dose elevata deve essere somministrata per via intramuscolare nell’arco di un periodo di diversi giorni.
Ipersensibilità al(ai) principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti
Non iniettare questo prodotto per via endovenosa (rischio di shock). Le iniezioni devono essere somministrate per via intramuscolare, ed attenzione deve essere esercitata nel ritrarre lo stantuffo della siringa prima dell’iniezione per essere certi che l’ago non sia inserito in un vaso sanguigno.
In caso di uso postnatale, Rhesonativ è destinato alla somministrazione materna. Non deve essere somministrato al neonato.
Il prodotto non è destinato all’uso né in soggetti Rh(D) positivi, né in soggetti già immunizzati verso l’antigene Rh(D).
Le pazienti devono essere tenute in osservazione per almeno 20 minuti dopo la somministrazione e per almeno 1 ora dopo un’iniezione endovenosa accidentale.
In rari casi, l’immunoglobulina umana anti-D può indurre un brusco abbassamento della pressione arteriosa con reazione anafilattica, anche in pazienti che hanno tollerato trattamenti precedenti con immunoglobulina umana.
Se si verificano sintomi di reazioni di tipo allergico o anafilattico, è necessario sospendere immediatamente la somministrazione.
Le vere reazioni di ipersensibilità sono rare, ma possono verificarsi reazioni allergiche all’immunoglobulina anti-D. Le pazienti devono essere informate di quali siano i primi segni di reazioni di ipersensibilità comprendenti orticaria, orticaria generalizzata, tensione toracica, fiato corto, ipotensione e anafilassi. Il trattamento necessario dipende dalla natura e dalla gravità dell’effetto collaterale. In caso di shock, osservare gli standard medici correnti per il trattamento dello shock.
Rhesonativ contiene una quantità ridotta di IgA. Sebbene l’immunoglobulina anti-D sia stata usata con successo per trattare individui selezionati con carenza di IgA, il medico curante deve valutare i benefici a fronte dei rischi potenziali di reazioni di ipersensibilità. I soggetti con carenza di IgA hanno potenzialmente la capacità di sviluppare anticorpi IgA e reazioni anafilattiche dopo la somministrazione di emocomponenti contenenti IgA.
Le pazienti che hanno appena ricevuto una trasfusione incompatibile e che ricevono dosi molto elevate di immunoglobulina anti-D devono essere monitorate clinicamente e attraverso parametri biologici, a causa del rischio di reazione emolitica.
Le misure standard atte a prevenire le infezioni derivanti dall’uso di prodotti medicinali preparati con sangue o plasma umano comprendono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei pool di plasma per individuare l’eventuale presenza di marker specifici di infezione e l’adozione di fasi di produzione efficaci per l’inattivazione/rimozione di virus. Ciononostante, quando si somministrano prodotti medicinali preparati con sangue o plasma umano, la possibilità di trasmettere agenti infettivi non può essere esclusa completamente. Ciò riguarda anche virus sconosciuti o emergenti e altri agenti patogeni.
Le misure adottate sono considerate efficaci per virus capsulati, quali HIV, HBV e HCV, e per il virus non capsulato HAV.
Le misure adottate possono avere valore limitato nei confronti di virus non capsulati, come il parvovirus B19.
Vi sono esperienze cliniche rassicuranti relative alla mancata trasmissione di epatite A o parvovirus B19 con le immunoglobuline e si presume inoltre che il contenuto di anticorpi contribuisca in modo notevole alla sicurezza virale.
Ogni volta che Rhesonativ viene somministrato a una paziente, è fortemente consigliato registrare il nome e il numero di lotto del prodotto, in modo tale da mantenere un legame tra il paziente e il lotto del prodotto.
Questo prodotto medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose (5 ml), vale a dire che è essenzialmente ‘privo di sodio’.
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Vaccini con virus vivi attenuati
L’immunizzazione attiva con vaccini con virus vivi (ad es. morbillo, parotite o rosolia) deve essere posticipata fino a 3 mesi dopo l’ultima somministrazione di immunoglobulina anti-D, in quanto l’efficacia del vaccino con virus vivi potrebbe esserne compromessa.
Se l’immunoglobulina anti-D deve essere somministrata entro 2-4 settimane da una vaccinazione con virus vivi, l’efficacia di questa vaccinazione può essere inficiata.
Interferenza con test sierologici
Dopo l’infusione di immunoglobulina, l’incremento transitorio dei vari anticorpi trasferiti passivamente nel sangue della paziente può causare falsi positivi nei test sierologici.
La trasmissione passiva di anticorpi contro gli antigeni eritrocitari, ad es. A, B o D, può causare interferenze con alcuni test sierologici per anticorpi eritrocitari, per esempio il test dell’antiglobulina (test di Coombs), in particolare nei neonati Rh(D) positivi le cui madri hanno ricevuto una profilassi prenatale.
Rhesonativ è destinato all’uso in gravidanza.
Non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
In corrispondenza del sito d’iniezione si possono presentare dolore e dolorabilità locali, che possono essere evitati suddividendo le dosi più alte tra più siti d’iniezione.
Occasionalmente, possono verificarsi febbre, malessere, cefalea, reazioni cutanee e brividi. In rari casi sono stati segnalati nausea, vomito, ipotensione, tachicardia e reazioni di tipo allergico o anafilattico, tra cui dispnea e shock, anche se la paziente non ha mostrato alcuna ipersensibilità ad una somministrazione precedente.
Per informazioni sulla sicurezza virale, vedere il paragrafo 4.4.
Molto comune (>1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1,000,<1/100); raro (≥1/10,000, <1/1,000); molto raro (<1/10,000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA | Effetti indesiderati | Frequenza |
| Disturbi del sistema immunitario | ipersensibilità | raro |
| shock anafilattico | molto raro |
| Patologie del sistema nervoso | cefalea | non comune |
| Patologie cardiache | tachicardia | raro |
| Patologie vascolari | ipotensione | raro |
| Patologie gastrointestinali | nausea | raro |
| vomito | raro |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | dermatite allergica | raro |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | artralgia | raro |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | piressia | non comune |
| malessere | non comune |
| brividi | non comune |
| reazione in corrispondenza del sito di iniezione | non comune |
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Non sono disponibili dati sul sovradosaggio. Le pazienti con trasfusione incompatibile che ricevono un sovradosaggio di immunoglobulina anti-D devono essere monitorate clinicamente e con parametri biologici, a causa del rischio di reazione emolitica.
Negli altri soggetti Rh(D) negativi, il sovradosaggio non dovrebbe causare effetti indesiderati più frequenti o più gravi della dose normale.
Categoria farmacoterapeutica: sieri immuni e immunoglobuline: immunoglobulina anti-D (Rh)
Codice ATC: J06B B01
L’immunoglobulina anti-D contiene anticorpi specifici (IgG) contro l’antigene D (Rh) degli eritrociti umani.
Durante la gravidanza e soprattutto alla nascita, gli eritrociti fetali possono entrare nel torrente circolatorio materno. Se la donna è Rh(D) negativa mentre il feto è Rh(D) positivo, la donna può immunizzarsi all’antigene Rh(D) e produrre anticorpi anti-Rh(D) che attraversano la placenta e possono causare una malattia emolitica del neonato. L’immunizzazione passiva con l’immunoglobulina anti-D impedisce l’immunizzazione Rh(D) in più del 99% dei casi, a condizione che venga somministrata tempestivamente una dose sufficiente di immunoglobulina anti-D dopo l’esposizione agli eritrociti Rh(D) positivi del feto.
Il meccanismo con il quale l’immunoglobulina anti-D sopprime l’immunizzazione agli eritrociti Rh(D) positivi non è noto. La soppressione potrebbe essere correlata all’eliminazione degli eritrociti dal torrente circolatorio prima che raggiungano siti immunocompetenti oppure potrebbe essere dovuta a meccanismi più complessi che coinvolgono il riconoscimento di antigeni estranei e la presentazione antigenica da parte delle cellule appropriate su siti appropriati in presenza o in assenza di un anticorpo.
Studi condotti su pazienti sottoposte a profilassi post-parto (studio 1-6) e in pazienti sottoposte a profilassi prenatale (studio 7)
Le sperimentazioni cliniche con Rhesonativ erano iniziate con lo scopo di valutare l’efficacia e la sicurezza del prodotto. La tabella seguente fornisce una panoramica dei risultati più importanti in termini di efficacia:
| ID studio | Indicazione, n. di soggetti | Stato Rh madre/bambino | Incidenza di anticorpi anti-D | Durata del follow-up |
| 1 | PPP, n=1.937 | negativo/positivo | 0,4% | 6 mesi |
| 2 | PPP, n=2.117 | negativo/positivo | 0,1% | 4-6 mesi; |
| PPP, n=723 | bambino positivo in seguito | 0,7% | alla gravidanza o al parto seguente |
| 3 | PPP, n=917 | negativo/positivo | 0,3% | 6 mesi |
| 4 | PPP, n=665 | negativo/positivo | 0,2% | 6 mesi |
| 5 | PPP, n=608 | negativo/positivo | 0,3% | 6-8 mesi |
| PPN*, n=103 | negativo/positivo | 0% | 8 mesi |
| 6 | PPP, n=475 | negativo/positivo | 0% | n.s. |
| 7 | PPN* e PPP, n=529 | negativo/positivo | 0,4% | 8 mesi |
PPP: profilassi post-parto;
PPN: profilassi prenatale;
n.s.: non segnalato
* 6-8 settimane prima del termine della gravidanza previsto.
Sulla base di questi studi, è possibile concludere ragionevolmente che il trattamento con Rhesonativ fornisce una profilassi anti-D efficace.
Studio della trasfusione di emocomponenti Rh-incompatibili
Lo studio 8 ha valutato l’efficacia di Rhesonativ in 21 volontarie Rh negative nelle quali sono stati iniettati eritrociti fetali Rh positivi ABO compatibili in quantità corrispondenti a 10 ml (1 caso), 25 ml (10 casi) e 50 ml (10 casi) di sangue del cordone ombelicale. Due-tre giorni dopo è stata somministrata una dose di 260 mcg di Rhesonativ per via intramuscolare. Sei mesi (in 1 caso 9 mesi) dopo l’inizio della sperimentazione, non è stata osservata alcuna evidenza sierologica dell’immunizzazione Rh in nessun soggetto. Da sei mesi a 2,5 anni dopo, 8 pazienti del gruppo assegnato alla dose di 25 ml e tutte le 10 pazienti del gruppo assegnato alla dose di 50 ml hanno ricevuto 5 ml di sangue del cordone ombelicale Rh-positivo, ABO-compatibile. Dopo 2-3 giorni, è stata iniettata una dose rispettivamente di 260 e 333 mcg di Rhesonativ. Dopo altri 6 mesi (in 1 caso dopo 8 mesi), non è stata riscontrata la presenza di alcun anticorpo Rh in nessun soggetto.
Da questi risultati sperimentali si è tratta la conclusione che la profilassi Rh si ottiene con 10 mg di immunoglobulina anti-D per ml di sangue fetale. È stato inoltre concluso che per quanto concerne l’immunizzazione Rh dovuta a emorragia feto-materna al termine della gravidanza, una dose di 260 mcg di Rhesonativ previene l’immunizzazione Rh rilevabile sierologicamente in almeno 998 madri Rh negative su mille.
Studio di farmacocinetica con Rhesonativ
La farmacocinetica di base e il turnover di Rhesonativ sono stati studiati in quindici donne in gravidanza Rh negative alle quali Rhesonativ è stato somministrato per via intramuscolare alla 28a settimana di gravidanza. Le dosi sono state di 125 mcg in 8 e di 250 mcg in 7 delle donne. Inoltre, a tre donne Rh negative non in gravidanza è stata somministrata la dose minore.
L’emivita biologica dell’IgG anti-D dopo un’iniezione intramuscolare di 125 mcg in queste donne è stata in linea con quanto si poteva prevedere in base alla letteratura (vedere il paragrafo 5.2).
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Si ottengono livelli di anticorpi misurabili circa 20 minuti dopo l’iniezione intramuscolare. I livelli sierici di picco si raggiungono normalmente da 2 a 3 giorni dopo.
L’emivita nel torrente circolatorio dei soggetti con livelli di IgG normali va da 3 a 4 settimane. Questa emivita può variare da paziente a paziente.
L’IgG e i complessi di IgG vengono catabolizzati nelle cellule del sistema reticolo-endoteliale.
Non esistono dati di sicurezza non-clinici per l’immunoglobulina umana anti-D.
Glicina
Sodio cloruro
Sodio acetato
Acqua per preparazioni iniettabili
Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti medicinali.
Il contenuto di una fiala aperta deve essere usato immediatamente.
Conservare in frigorifero (2°C - 8°C). Tenere la fiala nell’imballaggio esterno per proteggerla dalla luce.
1 ml e 2 ml di soluzione in una fiala (vetro di tipo I).
Dimensioni delle confezioni: 1x1 ml, 1x2 ml e 10x2 ml
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Portare il prodotto a temperatura ambiente o corporea prima dell’utilizzo.
La soluzione deve essere limpida o leggermente opalescente e da giallo tenue a marrone chiaro. Non usare soluzioni torbide o con sedimenti.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
OCTAPHARMA ITALY S.p.A.
Via Cisanello, 145
56100 Pisa
Italia
AIC n. 039596010 - "625 IU/ML SOLUZIONE INIETTABILE" 1 FIALA IN VETRO DA 1 ML
AIC n. 039596022 - "625 IU/ML SOLUZIONE INIETTABILE" 1 FIALA IN VETRO DA 2 ML
AIC n. 039596034 - "625 IU/ML SOLUZIONE INIETTABILE" 10 FIALE IN VETRO DA 2 ML
Luglio 2010
Maggio 2010