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RILAMIG
Ogni compressa rivestita con film contiene 2,5 mg di frovatriptan (come succinato monoidrato).
Eccipienti: circa 100 mg di lattosio per compressa
Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1
Compressa rivestita con film.
Rotonda, biconvessa, rivestita con film di colore bianco, riportante su di un lato il contrassegno “m” e sull’altro “2.5”.
Trattamento acuto della fase cefalalgica dell’attacco di emicrania con o senza aura.
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In generale
Frovatriptan deve essere assunto il prima possibile dopo l’inizio dell’attacco di emicrania ma è efficace anche quando assunto ad uno stadio avanzato. Frovatriptan non deve essere usato come profilassi. La compressa deve essere ingerita intera con dell’acqua.
Se il paziente non ottiene beneficio dopo la prima dose di frovatriptan, per lo stesso attacco non deve essere assunta una seconda dose, perché non si è evidenziato alcun beneficio. Frovatriptan potrà essere usato per attacchi di emicrania successivi.
Adulti (dai 18 ai 65 anni di età)
La dose raccomandata di frovatriptan è 2,5 mg.
Se dopo un iniziale sollievo la cefalea ricompare, può essere assunta una seconda dose rispettando un intervallo di almeno 2 ore tra le due dosi.
La dose totale giornaliera non deve superare i 5 mg al giorno.
Bambini e adolescenti (sotto i 18 anni)
Non vi sono dati sull’uso di frovatriptan nei bambini e negli adolescenti. Pertanto, l’uso in questa fascia di età non è raccomandato.
Anziani (oltre 65 anni)
I dati sull’uso del frovatriptan in pazienti oltre i 65 anni sono ancora esigui. Pertanto, l’uso in questa categoria di pazienti non è raccomandato.
Insufficienza renale
Non è richiesto aggiustamento posologico in pazienti con insufficienza renale (vedi 5.2 Proprietà farmacocinetiche).
Insufficienza epatica
Non è richiesto aggiustamento posologico in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (vedi 5.2 Proprietà farmacocinetiche). Frovatriptan è controindicato in pazienti con grave insufficienza epatica (vedi 4.3 Controindicazioni).
Ipersensibilità verso frovatriptan o ad uno qualsiasi degli eccipienti
Pazienti con anamnesi di infarto miocardico, cardiopatia ischemica, vasospasmo coronarico (per es. angina di Prinzmetal), malattie vascolari periferiche, pazienti con sintomi o segni suggestivi di cardiopatia ischemica .
Ipertensione arteriosa grave o moderatamente grave, ipertensione lieve non controllata.
Pregresso accidente cerebrovascolare (CVA) o attacco ischemico transitorio (TIA).
Grave insufficienza epatica (Child-Pugh C).
Contemporanea somministrazione di frovatriptan con ergotamina, derivati ergotaminici (incluso metisergide) o con altri agonisti dei recettori della 5-idrossitriptamina (5-HT1).
Il frovatriptan deve essere usato solo quando sia stata formulata una precisa diagnosi di emicrania.
Il frovatriptan non è indicato per il trattamento dell’emicrania emiplegica, basilare od oftalmoplegica.
Analogamente ad altri trattamenti per gli attacchi di emicrania è necessario escludere altre condizioni neurologiche potenzialmente gravi, prima di curare la cefalea di pazienti senza una precedente diagnosi di emicrania o di pazienti con diagnosi di emicrania, ma che presentano sintomi atipici. È da notare che i pazienti con emicrania presentano maggior rischio per alcuni eventi cerebro-vascolari (per esempio CVA o TIA).
Non è stata stabilita la sicurezza e l’efficacia del frovatriptan durante la fase di aura, precedente la fase di cefalea emicranica.
Analogamente ad altri agonisti dei recettori 5-HT1, frovatriptan non deve essere somministrato a pazienti che sono a rischio di malattia coronarica (CAD), incluso i forti fumatori o i pazienti che seguono un trattamento sostitutivo della nicotina, senza una preliminare valutazione cardiovascolare (vedi 4.3 Controindicazioni). Si deve porre particolare attenzione alle donne in menopausa e agli uomini di oltre 40 anni di età che presentino questi fattori di rischio.
Tuttavia, una valutazione cardiovascolare può non individuare tutti i pazienti con patologie cardiovascolari. Molto raramente sono occorsi gravi eventi cardiaci in pazienti che hanno assunto agonisti dei recettori 5-HT1 pur in assenza di malattie cardiovascolari di base.
La somministrazione di frovatriptan può associarsi a sintomi transitori quali dolore toracico o sensazione di costrizione toracica che può essere intensa ed estendersi alla gola (vedi 4.8 Effetti indesiderati).
Nei casi in cui i sintomi sopracitati inducano a sospettare una cardiopatia ischemica, non devono essere assunte ulteriori dosi di frovatriptan e devono essere condotti ulteriori accertamenti. Occorre attendere 24 ore dalla l’assunzione di frovatriptan prima di somministrare un prodotto ergotamino-simile. Devono trascorrere almeno 24 ore dalla somministrazione di un prodotto contenente ergotamina prima di assumere frovatriptan (vedi 4.3 Controindicazioni e 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione).
In caso di un uso troppo frequente (ripetute somministrazioni, per diversi giorni consecutivi, corrispondono ad un uso non corretto del farmaco), la sostanza attiva può accumularsi e provocare un aumento degli effetti collaterali.
L’uso prolungato di qualsiasi tipo di analgesico per cefalea può peggiorare la condizione stessa. Qualora si sperimenti o si sospetti questa situazione, rivolgersi al medico ed interrompere il trattamento. Nei pazienti che soffrono di cefalea frequente o quotidiana nonostante (o a causa di) un uso regolare di farmaci per la cefalea si deve prendere in considerazione la possibilità di MOH (cefalea da abuso di farmaci).
Non superare la dose di frovatriptan raccomandata.
Questo medicinale contiene lattosio, pertanto non devono assumere frovatriptan i pazienti con rare forme ereditarie di intolleranza al galattosio, con deficit primario di lattasi o con malassorbimento di glucosio-galattosio.
Gli effetti indesiderati possono essere riscontrati più comunemente durante la somministrazione concomitante di triptani (agonisti 5HT) e preparazioni contenenti l’Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).
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ASSOCIAZIONI CONTROINDICATE
Ergotamina e derivati dell’ergotamina (incluso metisergide) ed altri 5 HT1 agonisti.
Rischi di ipertensione, spasmo delle arterie coronariche dovuto all’effetto vasospastico additivo, quando utilizzati contemporaneamente per lo stesso attacco di emicrania (vedi 4.3 Controindicazioni).
Gli effetti possono essere additivi. Si raccomanda di attendere almeno 24 ore dalla somministrazione di prodotti a base di ergotamina prima di somministrare frovatriptan. Si raccomanda, invece, di attendere 24 ore dalla somministrazione di frovatriptan prima di somministrare un prodotto a base di ergotamina (vedi 4.4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).
ASSOCIAZIONI NON RACCOMANDATE
Inibitori della monoamminossidasi
Frovatriptan non è substrato delle MAO-A, tuttavia non può essere escluso un potenziale rischio di sindrome serotoninica o ipertensione (vedi 5.2 Proprietà farmacocinetiche).
ASSOCIAZIONI CHE RICHIEDONO CAUTELA
Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina)
Potenziale rischio di ipertensione, vasocostrizione coronarica o sindrome serotoninica.
L’assoluta osservanza delle dosi consigliate è un fattore essenziale per prevenire questa sindrome.
Metilergometrina
Rischi di ipertensione, costrizione delle arterie coronariche.
Fluvoxamina
Fluvoxamina è un potente inibitore del citocromo CYP1A2 ed ha mostrato di aumentare i livelli ematici di frovatriptan del 27-49%
Contraccettivi orali
Nelle donne che assumono contraccettivi orali la concentrazione di frovatriptan è del 30% superiore alle donne che non assumono contraccettivi. Non è stato riferito un aumento dell’incidenza di eventi avversi.
Hypericum perforatum (Erba di San Giovanni) (per via orale)
Così come con altri triptani, può aumentare il rischio di comparsa della sindrome serotoninica.
Gravidanza
Non è stata accertata la sicurezza dell’uso di frovatriptan nelle donne in gravidanza.
Studi su animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva (vedi 5.3 Dati preclinici sulla sicurezza). Il rischio potenziale per l’uomo è sconosciuto. Frovatriptan non deve essere usato durante la gravidanza se non in caso di effettiva necessità.
Allattamento
Frovatriptan e/o i suoi metaboliti vengono escreti nel latte di ratti in allattamento con una concentrazione massima fino a quattro volte superiore a quella rilevata nel sangue. Sebbene non sia noto se frovatriptan o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno, la somministrazione di frovatriptan alle donne cha allattano non è raccomandata a meno che non sia indispensabile. In questo caso deve osservato un intervallo di 24 ore.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
L'emicrania o il trattamento con frovatriptan possono causare sonnolenza. I pazienti devono essere informati al fine di valutare la loro capacità di svolgere azioni complesse, come guidare, durante attacchi di emicrania o dopo aver assunto frovatriptan.
Frovatriptan è stato somministrato a più di 2700 pazienti alla dose raccomandata di 2.5 mg e gli effetti collaterali più comuni (<10%) includono capogiro, astenia, parestesia, cefalea e vampate di calore. Gli effetti indesiderati riportati nei protocolli clinici con frovatriptan sono stati transitori, generalmente lievi o moderati e si sono risolti spontaneamente. Alcuni dei sintomi riferiti come effetti indesiderati potrebbero essere sintomi associati ad emicrania.
La tabella seguente mostra tutte le reazioni avverse che sono state considerate correlate al trattamento con frovatriptan 2.5 mg e che hanno mostrato una incidenza maggiore rispetto al placebo in 4 protocolli placebo controllati. Sono elencati secondo incidenza decrescente e per apparato.
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune > 1/10 | Comune >1/100 <1/10 | Non comune >1/1000 <1/100 | Raro >1/10000 <1/1000 | Molto raro < 1/10,000 | Non nota |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | | | | Linfoadenopatia | | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | | | Disidratazione | Ipoglicemia | | |
| Disturbi psichiatrici | | | Ansia, insonnia, stato confusionale, nervosismo, agitazione, depressione, depersonalizzazione | Incubi, disturbi di personalità | | |
| Patologie del sistema nervoso | | Capogiro, parestesia, cefalea, sonnolenza, disestesia, ipoestesia | Disgeusia, tremore, disturbi dell’attenzione, letargia, iperestesia, sedazione, vertigini, contrazioni muscolari involontarie | Amnesia, ipertonia, ipotonia, iporiflessia, disturbi del movimento | | |
| Patologie dell’occhio | | Disturbi della vista | Dolore all’occhio, irritazione all’occhio, fotofobia | Cecità notturna | | |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | | | Tinnito, otalgia | Fastidio, disturbo e prurito all’orecchio, iperacusia | | |
| Patologie cardiache | | | Palpitazioni, tachicardia | Bradicardia | | |
| Patologie vascolari | | Vampate | Sensazione di freddo alle estremità, ipertensione | | | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | | Costrizione alla gola | Rinite, sinusite, dolore faringolaringeo | Epistassi, singhiozzo, iperventilazione, disturbi respiratori, irritazione della gola | | |
| Patologie gastrointesinali | | Nausea, secchezza delle fauci, dispepsia, dolori addominali | Diarrea, disfagia, flatulenza, fastidio allo stomaco, distensione addominale | Costipazione, eruttazione, malattia da reflusso gastroesofageo, sindrome del colon irritabile, formazione di bolle sulle labbra, dolore alle labbra, spasmo esofageo, formazione di bolle sulla mucosa orale, ulcera peptica, dolore alle ghiandole salivari, stomatite, odontalgia | | |
| Patlologie della cute e del tessuto sottocutaneo | | Iperidrosi | Prurito | Eritema, piloerezione, porpora, orticaria | | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | | | Rigidità muscoloscheletrica, dolore muscoloscheletrico, dolore alle estremità, dolore alla schiena, artralgia | | | |
| Patologie renali e urinarie | | | Pollachiuria, poliuria | Nicturia, dolore renale | | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | | | | Mastodinia | | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | | Fatica, fastidio toracico | Dolore toracico, sensazione di calore, intolleranza al calore e al freddo, dolore, astenia, sete, fiacchezza, aumento delle forze malessere | Piressia | | |
| Esami diagnostici | | | | Aumento della bilirubina nel sangue, diminuzione del calcio nel sangue, analisi delle urine alterate | | |
| Traumatismo e avvelenamento | | | | morso | | |
In due studi clinici a lungo termine gli effetti osservati non sono stati diversi da quelli riportati nella tabella.
Reazioni di ipersensibilità di frequenza non nota, includenti manifestazioni cutanee e anafilassi, sono state riportate nel post-marketing.
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I dati sul sovradosaggio da compresse di frovatriptan sono limitati. La dose massima singola per via orale di frovatriptan somministrata a pazienti con emicrania di sesso maschile e femminile è stata di 40 mg (16 volte la dose clinica raccomandata di 2,5 mg) e la massima singola dose somministrata a soggetti maschi sani è stata di 100 mg (40 volte la dose clinica raccomandata). Entrambe non sono state associate ad effetti collaterali diversi da quelli indicati al paragrafo 4.8. Comunque, dopo la commercializzazione è stato riportato un grave caso di vasospasmo coronarico dopo assunzione di una dose di frovatriptan pari a quattro volte quella raccomandata per tre giorni consecutivi, in un paziente che assumeva un antidepressivo triciclico come terapia profilattica per l’emicrania. Il paziente si è ristabilito.
Non esiste alcuno specifico antidoto per frovatriptan. L’emivita di eliminazione di frovatriptan è approssimativamente di 26 ore (vedi 5.2 Proprietà farmacocinetiche).
Non sono noti gli effetti dell’emodialisi o della dialisi peritoneale sulle concentrazioni plasmatiche di frovatriptan.
Trattamento
In caso di sovradosaggio di frovatriptan, il paziente deve essere monitorato con attenzione per almeno 48 ore e deve essere effettuato ogni trattamento di supporto necessario.
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: agonista selettivo del recettore 5-HT1
(N: sistema nervoso centrale)
Cod. ATC : NO2C C07
Frovatriptan è un agonista selettivo dei recettori 5-HT, che mostra alta affinità per i siti leganti di 5-HT1B e 5-HT1D nei saggi con radioligandi e mostra potenti effetti agonisti sui recettori 5-HT1B e 5-HT1D nei saggi biologici funzionali. Esso mostra una marcata selettività per i recettori 5-HT1B/1D e non ha alcuna affinità significativa per i recettori 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT6, a-adrenergici o istaminici. Frovatriptan non ha affinità significativa per i siti leganti delle benzodiazepine.
Frovatriptan sembra agire selettivamente sulle arterie extracerebrali, intracraniche, inibendo l’eccessiva dilatazione di questi vasi durante l’emicrania. Alle concentrazioni clinicamente attive, frovatriptan ha prodotto costrizione delle arterie cerebrali umane isolate con effetto scarso o nullo sulle arterie coronariche umane isolate.
L’efficacia clinica di frovatriptan per il trattamento della cefalea emicranica e dei sintomi di accompagnamento è stata studiata in tre studi multicentrici controllati con placebo. In tali studi frovatriptan 2,5 mg si è mostrato decisamente superiore al placebo sia in termini di prima risposta alla cefalea, a 2 e 4 ore dopo la somministrazione, sia in termini di tempo alla risposta iniziale.
Il sollievo dal dolore (riduzione della cefalea da moderata-grave a lieve o alla sua scomparsa) dopo 2 ore è stato del 37-46% con frovatriptan e 21-27% con placebo.
La scomparsa completa del dolore dopo 2 ore è stata del 9-14% con frovatriptan e 2-3% con placebo.
L’efficacia massima di frovatriptan si raggiunge in 4 ore.
In uno studio clinico che comparava frovatriptan 2,5 mg con sumatriptan 100 mg, l’efficacia di frovatriptan 2,5 mg a 2 e 4 ore era leggermente inferiore dell’efficacia di sumatriptan 100 mg. L'incidenza degli effetti indesiderati era leggermente più bassa con frovatriptan 2,5 mg in confronto a sumatriptan 100 mg.
Non è stato condotto alcun studio di confronto tra frovatriptan 2,5 mg e sumatriptan 50 mg.
In alcuni soggetti anziani in buona salute, sono stati segnalati cambiamenti transitori della pressione sistolica arteriosa (entro limiti normali) in seguito ad una singola dose orale di frovatriptan 2,5 mg.
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Assorbimento
Dopo la somministrazione di una singola dose orale da 2,5 mg a soggetti sani, la media delle massime concentrazioni plasmatiche di frovatriptan (Cmax), raggiunta tra le 2 e le 4 ore, è di 4.2 ng/mL nei maschi e di 7.0 ng/mL nelle femmine. L’area media sotto la curva (AUC) è di 42.9 e 94.0 ng.h/mL rispettivamente per i maschi e per le femmine.
La biodisponibilità orale è del 22% nei maschi e del 30% nelle femmine.
La farmacocinetica di frovatriptan è simile nei soggetti sani e nei pazienti con emicrania e non c’è differenza nei parametri farmacocinetici nei pazienti durante la crisi di emicrania o nel periodo fra due attacchi.
Frovatriptan presenta in genere una farmacocinetica lineare per l’intervallo posologico utilizzato negli studi clinici (da 1 mg a 40 mg).
Il cibo non ha alcun effetto significativo sulla biodisponibilità di frovatriptan, ma ritarda leggermente il tmax di circa 1 ora.
Distribuzione
Il volume di distribuzione all’equilibrio di frovatriptan dopo somministrazione endovenosa di 0.8 mg è di 4.2 L/kg nei maschi e 3.0 L/kg nelle femmine
Il legame di frovatriptan alle proteine sieriche è basso (approssimativamente 15%). Il legame reversibile alle cellule del sangue in situazione di equilibrio è approssimativamente del 60% senza differenza tra maschi e femmine.
Il rapporto sangue:plasma è di circa 2:1 in condizioni di equilibrio.
Metabolismo
Dopo somministrazione orale di 2,5 mg di frovatriptan radiomarcato a soggetti maschi sani, il 32% della dose è stata ritrovata nelle urine ed il 62% nelle feci. I composti radiomarcati escreti nelle urine sono costituiti da frovatriptan immodificato, idrossi-frovatriptan, N-acetil-demetil-frovatriptan, idrossi-N-acetil-demetil-frovatriptan, e demetil-frovatriptan, insieme a vari altri metaboliti minori. Il demetil-frovatriptan ha una affinità circa tre volte inferiore per i recettori 5-HT1 rispetto al composto madre. L’ N-acetil-demetil frovatriptan ha una affinità trascurabile per i recettori 5-HT1. L’attività di altri metaboliti non è stata studiata.
I risultati degli studi in vitro hanno dimostrato che il CYP1A2 è l’isoenzima citocromo P450 principalmente coinvolto nel metabolismo di frovatriptan. In vitro frovatriptan non inibisce né induce il CYP1A2.
Frovatriptan non è un inibitore degli enzimi monoaminossidasi umani (MAO) né degli isoenzimi del citocromo P450 e quindi ha potenziale minimo di interazione con altri medicinali. (vedi 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione). Frovatriptan non è un substrato della MAO.
Eliminazione
L'eliminazione di frovatriptan è bifasica con una fase di distribuzione prevalente tra le 2 e le 6 ore. La clearance sistemica media è di 216 e 132 mL/min rispettivamente nei maschi e nelle femmine. La clearance renale è il 38% (82 mL/min) e 49% (65 mL/min) della clearance totale rispettivamente nei maschi e nelle femmine.
L’emivita di eliminazione terminale è di circa 26 ore, a prescindere dal sesso dei soggetti. Comunque la fase di eliminazione terminale diventa dominante solo dopo circa 12 ore.
Sesso
I valori di AUC e Cmax di frovatriptan sono inferiori (approssimativamente del 50%) nei maschi rispetto alle femmine. Ciò è dovuto, almeno in parte, all’uso concomitante di contraccettivi orali. In base all’efficacia o alla sicurezza della dose da 2,5 mg nell’uso clinico, non è necessario un aggiustamento della posologia secondo il sesso (vedi 4.2 Posologia e modo di somministrazione).
Anziani
Nei soggetti anziani sani (dai 65 ai 77 anni) l’AUC aumenta del 73% nei maschi e del 22% nelle femmine, rispetto ai soggetti giovani (dai 18 ai 37 anni). Non c’è alcuna differenza di tmax o t½ tra le due popolazioni (vedi 4.2 Posologia e modo di somministrazione).
Insufficienza renale
L’esposizione sistemica a frovatriptan e la sua t½ non sono significativamente diversi nei soggetti di sesso maschile e di sesso femminile con insufficienza renale (clearance della creatinina 16-73 mL/min), rispetto ai soggetti sani.
Insufficienza epatica
Dopo somministrazione orale nei soggetti di sesso maschile e femminile dai 44 ai 57 anni di età con insufficienza epatica lieve o moderata (classe A e B Child-Pugh), le concentrazioni medie di frovatriptan nel sangue sono rimaste nei limiti osservati per soggetti sani giovani e anziani. Non ci sono studi farmacocinetici o clinici con il frovatriptan in soggetti affetti da grave insufficienza epatica (vedi 4.3 Controindicazioni).
Durante gli studi di tossicità dopo somministrazione singola o ripetuta, sono stati osservati effetti preclinici solo a livelli di esposizione eccedenti il livello di esposizione massima nell’uomo.
Gli studi standard di genotossicità non hanno rivelato alcun potenziale genotossico di frovatriptan.
Frovatriptan ha mostrato un effetto embriotossico nel topo. Nel coniglio un effetto fetotossico è stato osservato solo a dosi tossiche per la madre.
Frovatriptan non era potenzialmente carcinogenetico negli studi standard di carcinogenicità sui roditori e in studi sul topo p53 (± ) a livelli di esposizione considerevolmente maggiori di quelli previsti per l’uomo.
Elenco degli eccipienti
Nucleo della compressa:
Lattosio anidro
Cellulosa microcristallina
Silice colloidale anidra
Sodio amido glicolato (tipo A)
Magnesio stearato.
Rivestimento:
Opadry bianco:
Ipromellosa (E464)
Diossido di titanio (E171)
Lattosio anidro
Macrogol 3000
Triacetina.
non pertinente
Blister: 3 anni
Flacone: 2 anni
Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.
Blister: conservare nella confezione originale
Flacone: tenere il contenitore ben chiuso
Blister in PVC/PE/ACLAR/Alluminio contenenti 1, 2, 3, 4, 6 e 12 compresse.
Flacone in HDPE con tappo di sicurezza contenente 30 compresse.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
Menarini International Operations Luxembourg S.A. - 1, Avenue de la Gare, Luxembourg
Concessionario per la vendita: Laboratori Guidotti S.p.A. - Pisa
2 compresse: AIC n. 035674023/M
6 compresse: AIC n. 035674035/M
30 compresse: AIC n. 035674011/M
Data di prima autorizzazione: 21 luglio 2004
Data dell’ultimo rinnovo (europeo): 31 ottobre 2006
04/2009