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RIMSTAR®
Ogni compressa contiene rifampicina 150 mg, isoniazide 75 mg, pirazinamide 400 mg ed etambutolo cloridrato 275 mg.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film.
La compressa è marrone, ovoidale e biconvessa.
Per il trattamento iniziale della tubercolosi, secondo le linee guida dell’Organizzazione Mondiale della Sanità - OMS
Devono essere tenute in considerazione anche le altre linee guide ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antitubercolari.
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Rimstar deve essere somministrato sotto il controllo di un medico esperto nel trattamento della tubercolosi.
La dose raccomandata e gli schemi di dosaggio per Rimstar sono basati sulle linee guida dell’OMS:
Compresse in associazione a dosi fisse per il trattamento della tubercolosi;
OMS/CDS/CPC/TB/99.267, 1999.
Il razionale per la prescrizione di compresse in associazione a dosi fisse per il trattamento della tubercolosi; Bollettino dell’Organizzazione mondiale della Sanità 2001, 79: 61-68.
Consultazione informale sull’associazione a dosi fisse di 4 farmaci, Ginevra 2001;
Trattamento della tubercolosi: Guideline for national programmes (Linee guida per programmi nazionali);
WHO/CDS/TB/2003.313, 2003
Queste dosi e schemi di dosaggio possono differire dalle raccomandazioni sull’uso di agenti antitubercolari presenti in altre linee guida ufficiali.
Rimstar è un prodotto costituito da una associazione a dosi fisse destinata all’uso nella fase iniziale intensiva del trattamento antitubercolare. Rimstar deve essere somministrato giornalmente per tutti i 2 mesi della fase iniziale del trattamento. Quando indicato, nella fase iniziale del trattamento possono essere associati altri farmaci antitubercolari, quali streptomicina.
Rimstar è un prodotto, costituito da una associazione a dosi fisse, che deve essere utilizzato solo quando il rapporto fisso di rifampicina 150 mg, isoniazide 75 mg, pirazinamide 400 mg ed etambutolo cloridrato 275 mg consente il trattamento di un singolo paziente, in linea con le raccomandazioni ufficiali e la pratica clinica.
Le compresse di Rimstar vengono somministrate per via orale. Le compresse devono essere somministrate in dose singola (il numero delle compresse dipende dal peso corporeo del paziente, come da tabella 2), a digiuno, almeno 1 ora prima dei pasti.
Tabella 1 – Farmaci antitubercolari essenziali raccomandati dall’OMS
| Farmaco essenziale | Abbreviazione | Dosaggio raccomandato (intervallo di dosi), mg/kg |
| | | Giornaliero |
| Isoniazide | H | 5 (4-6) |
| Rifampicina | R | 10 (8-12) |
| Pirazinamide | Z | 25 (20-30) |
| Streptomicina | S | 15 (12-18) |
| Etambutolo | E | 15 (15-20) |
Tabella 2 – Regimi terapeutici raccomandati dall’OMS espressi come numero di compresse con combinazioni a dosi fisse di farmaci antitubercolari in pazienti adulti
| | | | Durata | Peso corporeo del paziente (in kg) |
| | | | | 30-39 | 40-54 | 55-70 | > 70 |
| | | Fase iniziale giornaliera | | | | | |
| sia | Rimstar | HRZE (75 mg+150 mg+400 mg+275 mg) | 2 mesi | 2 | 3 | 4 | 5 |
| o (1) | Rimcure | HRZ (75 mg+150 mg+400 mg)1 | 2 mesi | 2 | 3 | 4 | 5 |
| o (² ) | Rimstar + S | HRZE (75 mg+150 mg+400 mg+275 mg) + S (flaconcino da 1 g)² | 2 mesi | 2 0.5 | 3 0.75 | 4 1 | 5 1 |
| | e (a seguire ) | | | | | | |
| | Rimstar | HRZE (75 mg+150 mg+400 mg+275 mg)² | 1 mese | 2 | 3 | 4 | 5 |
| | | | | | | | |
| | | Fase di mantenimento - giornaliera | | | | | |
| | | | | | | | |
| sia | Rimactazid | HR (75 mg+150 mg) | 4 mesi | 2 | 3 | 4 | 5 |
| | | | | | | | |
| o | Farmaci separati | HE (150 mg+400 mg) | 6 mesi | 1.5 | 2 | 3 | 3 |
| | | | | | | | |
| o (² ) | Rimactazid + E | HR (75 mg+150 mg) + E (400 mg)² | 5 mesi | 2 1.5 | 3 2 | 4 3 | 5 3 |
1 In pazienti, affetti da tubercolosi polmonare non-cavitaria, negativa allo striscio noti per essere HIV negativi, pazienti per i quali è nota l’infezione ad opera di bacilli totalmente sensibili al farmaco e bambini piccoli con tubercolosi primaria
² In pazienti affetti da Tubercolosi polmonare, positiva allo striscio dell’espettorato, precedentemente trattata: recidiva; trattamento dopo interruzione, trattamento dopo insuccesso, in accordo con la categoria II delle Raccomandazioni OMS.
Nei casi di tubercolosi cronica o resistente al trattamento farmacologico con politerapia (ancora positiva allo striscio sull’espettorato dopo un ri-trattamento controllato), per questa categoria di pazienti (Categoria IV delle raccomandazioni OMS), si ritiene opportuno l’utilizzo di specifici protocolli individualizzati o standardizzati.
Uso in pazienti con peso corporeo inferiore a 30 kg:
Rimstar non ha un dosaggio adatto al trattamento di pazienti con peso corporeo inferiore a 30 kg (vedere 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego).
Uso nei bambini:
Rimstar non ha un dosaggio adatto al trattamento di bambini con peso corporeo inferiore a 30 kg. Rimstar non va somministrato ai bambini di età inferiore a 8 anni, a causa del rischio di aspirazione e delle possibili difficoltà nella valutazione delle variazioni dell’acuità visiva (vedere 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego).
Anziani:
Non è necessario un regime terapeutico speciale, ma vanno tenute in considerazione la eventuale concomitanza di insufficienza epatica e/o renale. Potrebbe essere utile una integrazione a base di piridossina (vitamina B6).
Insufficienza epatica:
Rimstar deve essere utilizzato con cautela e sotto stretto controllo medico nei casi di funzionalità epatica compromessa (vedere 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego). Rimstar non va somministrato in pazienti con anamnesi di epatite indotta da farmaco e in pazienti con patologie epatiche acute (vedere 4.3 Controindicazioni).
Insufficienza renale:
Rimstar deve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30-60 ml/min, vedere 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego). Rimstar non va somministrato in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min, vedere 4.3 Controindicazioni).
Interruzione del trattamento:
Se il trattamento iniziale intensivo con Rimstar viene interrotto per qualsiasi motivo, inclusa la mancata compliance, un prodotto costituito da una associazione a dosi fisse di farmaci come Rimstar è controindicato per la ripresa del trattamento.
Rifampicina, isoniazide, pirazinamide ed etambutolo cloridrato devono essere somministrati separatamente per la ripresa del trattamento, perché la rifampicina deve essere reintrodotta a un dosaggio inferiore. Devono essere tenute in considerazione le linee guida ufficiali riguardanti una appropriata ripresa del trattamento con agenti antitubercolari.
Ipersensibilità nota o sospetta alle rifamicine, all’isoniazide, alla pirazinamide, all’etambutolo cloridrato e/o a uno qualsiasi degli eccipienti.
Anamnesi di epatite indotta da farmaco e patologie epatiche acute, indipendentemente dall’origine.
Porfiria.
Artrite gottosa acuta.
Insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).
Uso concomitante di voriconazolo e inibitori delle proteasi, eccetto ritonavir, se somministrato al dosaggio pieno o 600 mg due volte al giorno (vedere 4.5 Interazioni).
Avvertenze:
Quando è noto il fenotipo di acetilazione, i pazienti con acetilazione estremamente veloce o estremamente lenta devono assumere i quattro principi attivi separatamente, al fine di facilitare l’aggiustamento della dose di isoniazide.
Rimstar deve essere sospeso immediatamente se si verificano reazioni di ipersensibilità acuta grave, quali trombocitopenia, porpora, anemia emolitica, dispnea e attacchi di tipo asmatico, shock o insufficienza renale, in quanto questi sono effetti collaterali che la rifampicina può provocare in casi eccezionali. I pazienti che sviluppano tali reazioni non devono essere mai più trattati con rifampicina.
Rimstar deve essere sospeso se compaiono altri segni di ipersensibilità, quali febbre o reazioni cutanee. Per ragioni di sicurezza, il trattamento non deve essere continuato o ripreso con rifampicina.
Rimstar deve essere utilizzato con cautela in pazienti con difetti della vista. Bisogna raccomandare l’esecuzione di esami oculari, inclusa acutezza visiva, discriminazione dei colori e campo visivo, prima di iniziare il trattamento e periodicamente durante il trattamento, soprattutto se si impiegano dosaggi elevati. Ad ogni visita, devono essere chieste informazioni ai pazienti sulla loro capacità visiva, e informarli di interrompere la somministrazione di Rimstar se si presenta un disturbo visivo, in attesa della valutazione clinica.
Rimstar non va somministrato ai bambini di età inferiore a 8 anni, per via del rischio di aspirazione e per la presenza di etambutolo cloridrato. I disturbi visivi che possono manifestarsi come conseguenza dell’uso di etambutolo e che richiedono l’interruzione immediata del trattamento potrebbero essere difficili da diagnosticare nei bambini piccoli.
Rimstar non ha un dosaggio adatto al trattamento di pazienti con peso corporeo inferiore a 30 kg.
Precauzioni:
Le precauzioni per l’uso di Rimstar sono le stesse valide per la somministrazione di rifampicina, isoniazide, pirazinamide ed etambutolo come singoli principi attivi.
Ai pazienti va fornita l’inforamzione di evitare l’interruzione del trattamento.
Grave insufficienza epatica, denutrizione, alcolismo.
Rifampicina, isoniazide, pirazinamide ed etambutolo sono metabolizzati nel fegato. Livelli di transaminasi elevati, sopra il limite superiore alla norma (ULN), si riscontrano comunemente. La disfunzione epatica che può evidenziarsi nelle prime settimane di trattamento ritorna solitamente entro i valori normali spontaneamente, senza interruzione del trattamento, e di solito entro il terzo mese di trattamento.
Con rifampicina, sebbene si verifichino comunemente lievi aumenti degli enzimi epatici, ittero clinico o evidenze di epatite sono rari. Nei pazienti che assumono sia isoniazide che rifampcina, un modello colestatico con fosfatasi alcalina elevata suggerisce che la rifampicina è l’agente causale, mentre un aumento delle transaminasi potrebbe essere causato da isoniazide o rifampicina o pirazinamide, o dalla combinazione dei tre farmaci.
I pazienti con funzionalità epatica compromessa devono essere trattati con cautela e tenuti sotto stretto controllo medico.
In questi pazienti, occorre effettuare un attento controllo della funzionalità epatica, soprattutto della transaminasi glutammico-piruvica (SGPT/ALAT) e della transaminasi glutammico-ossalacetica sieriche (SGOT/ASAT), prima della terapia e ripetere tale controllo a intervalli settimanali o quindicinali durante la terapia. Rimstar deve essere sospeso se compaiono segnali di danno epatocellulare.
Un moderato aumento della bilirubina e/o dei livelli di transaminasi non è in sé un indicatore sufficiente per interrompere il trattamento; piuttosto la decisione deve essere presa dopo ripetizione dei test di funzionalità epatica, osservato l’andamenti dei valori e considerato gli stessi in relazione alle condizioni cliniche del paziente.
Si raccomanda l’interruzione del trattamento con isoniazide in presenza di ittero clinico o di transaminasi superiori a 3 volte il limite ULN (limite superiore della norma). L’associazione a dosi fisse di farmaci, Rimstar, deve essere sostituita da formulazioni contenenti i componenti singoli di rifampicina, isoniazide, pirazinamide ed etambutolo cloridrato, al fine di facilitare il trattamento di queste condizioni cliniche.
È raccomandata l’interruzione del trattamento con rifampicina, pirazinamide ed etambutolo se la funzionalità epatica non ritorna normale o se le transaminasi superano di 5 volte il limite superiore della norma (ULN). L’associazione a dosi fisse di farmaci, Rimstar, deve essere sostituita da formulazioni contenenti i componenti singoli, al fine di facilitare il trattamento in queste condizioni cliniche.
L’uso di isoniazide nei pazienti affetti da patologie croniche del fegato deve essere attentamente monitorato. Gravi epatiti, talvolta letali, causate da isoniazide, possono insorgere anche dopo molti mesi di trattamento. Epatotossicità associata alla terapia con isoniazide (che si ritiene dovuta al metabolita diacetilidrazina) è rara nei pazienti fino a 20 anni di età, ma diventa più comune con l’aumentare dell’età fino a raggiungere una incidenza fino al 3% nei pazienti che superano i 50 anni. L’incidenza di epatotossicità grave può essere minimizzata attraverso un attento monitoraggio della funzionalità epatica. I pazienti devono essere monitorati in relazione alla comparsa di sintomi prodromici di epatite, quali senso di affaticamento, debolezza, malessere, anoressia, nausea o vomito. Se compaiono questi sintomi o se vengono rilevati segni di danno epatico, il trattamento deve essere immediatamente interrotto. Continuare ad assumere Rimstar in questi casi può portare a forme più gravi di danno epatico.
Nei pazienti con patologia epatica cronica, così come negli alcolisti cronici e nei pazienti denutriti, i benefici terapeutici del trattamento con Rimstar devono essere valutati rispetto ai possibili rischi. Qualora si consideri necessario il trattamento antiturbercolare, può risultare importante modificare il dosaggio di rifampicina, isoniazide, pirazinamide ed etambutolo e Rimstar non deve essere utilizzato in tali pazienti perché l’aggiustamento della dose può essere realizzato solo somministrando rifampicina, isoniazide, pirazinamide ed etambutolo separatamente.
Per pazienti denutriti o anziani, può essere utile un’integrazione di piridossina (vitamina B6), perché l’isoniazide ad alti dosaggi può provocare una carenza di piridossina (vitamina B6).
Insufficienza renale grave:
Nell’insufficienza renale grave, l’eliminazione di isoniazide, pirazinamide ed etambutolo può essere rallentata con conseguente esposizione sistemica più elevata; cosa che può provocare un aumento degli eventi avversi. Rimstar deve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30-60 ml/min).
Gotta:
Pirazinamide ed etambutolo devono essere utilizzati con cautela in pazienti con anamnesi di gotta. Deve essere effettuato il controllo regolare dell’acido urico nel siero. Il trattamento con Rimstar deve essere interrotto in caso di artrite gottosa.
Ematologia:
Deve essere controllata la conta ematica completa durante un trattamento prolungato e in pazienti con disturbi epatici. La rifampicina deve essere definitivamente interrotta se si evidenziano trombocitopenia o porpora. La possibilità che la pirazinamide abbia un effetto indesiderato sul tempo di coagulazione del sangue o sull’integrità vascolare deve essere tenuta in considerazione nei pazienti con emottisi.
Diabete mellito:
È stata evidenziata una maggiore difficoltà nel controllo del diabete mellito quando a questi pazienti si somministrata isoniazide.
Epilessia:
I pazienti affetti da disturbi convulsivi devono essere tenuti sotto stretta osservazione durante il trattamento con Rimstar, per via degli effetti neurotossici dell’isoniazide e dell’etambutolo cloridrato.
Neuropatia:
Occorre osservare cautela nei soggetti affetti da con nevrite periferica o ottica. È necessario prevedere esami neurologici regolari, con particolare attenzione, ai pazienti con anamnesi di abuso di alcool. L’uso di piridossina (vitamina B6) può prevenire o ridurre la neuropatia dovuta al trattamento con isoniazide, soprattutto negli anziani e in pazienti denutriti. La piridossina deve essere somministrata in accordo con le linee guida ufficiali.
Contraccezione:
Devono essere utilizzati mezzi contraccettivi supplementari non ormonali, per impedire la possibilità di una gravidanza durante il trattamento con rifampicina (vedere 4.5 Interazioni).
Alcool:
I pazienti devono astenersi dal consumo di alcool durante il trattamento con Rimstar.
Analisi di laboratorio:
La conta ematica completa e i test di funzionalità epatica (SGPT/ALAT, SGOT/ASAT), test di funzionalità renale e monitoraggio dell’acido urico sierico devono essere effettuati prima del trattamento e a intervalli regolari durante il trattamento. Si raccomanda la visita oculistica durante il trattamento con etambutolo cloridrato.
Somministrazione concomitante di medicinali:
La rifampicina è un potente induttore del sistema del citocromo P450 e può aumentare il metabolismo dei farmaci somministrati contemporaneamente, con conseguenti livelli plasmatici subterapeutici e mancanza di efficacia. I farmaci eliminati attraverso il metabolismo epatico devono essere utilizzati contemporaneamente a Rimstar solo se i livelli plasmatici o la risposta clinica /effetti indesiderati possono essere monitorati e il dosaggio può essere adeguatamente regolato (vedere 4.5 Interazioni).
Deve essere evitata la contemporanea somministrazione dei seguenti prodotti medicinali con Rimstar: nevirapina, simvastatina, contraccettivi orali e ritonavir (se somministrato a bassi dosaggi come “rinforzo” potrebbe verificarsi una marcata riduzione della concentrazione plasmatica) (vedere 4.5 Interazioni).
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Influenza di altri medicinali su Rimstar:
Gli antiacidi riducono la biodisponibilità di rifampicina, isoniazide ed etambutolo. Per evitare questa interazione, Rimstar deve essere assunto almeno 1 ora prima degli antiacidi. I corticosteroidi possono ridurre i livelli plasmatici di isoniazide, aumentando la relativa eliminazione (clearance) metabolica e/o renale.
Influenza di Rimstar su altri medicinali:
La rifampicina è il più potente induttore del sistema del citocromo P450 (CYP450), particolare delle due sottofamiglie CYP3A e CYP2C, che rappresentano più dell’80% degli isoenzimi del CYP450. Pertanto, la rifampicina può aumentare il metabolismo di numerosi medicinali somministrati contemporaneamente, che vengono metabolizzati – parzialmente o totalmente – da queste due sottofamiglie di CYP450. Inoltre, la rifampicina induce anche UDP-glucoroniltransferasi, un altro enzima coinvolto nel metabolismo di diversi medicinali. Ciò può produrre livelli plasmatici subterapeutici dei medicinali somministrati contemporaneamente, con conseguente effetto ridotto o addirittura una perdita dell’effetto. L’isoniazide inibisce il metabolismo di alcuni medicinali, provocando un aumento delle concentrazioni plasmatiche.
Inoltre, alcuni medicinali sono influenzati in maniera opposta dalla rifampicina e dall’isoniazide, ad es. fenitoina, warfarina e teofillina. L’effetto netto non può essere previsto e può modificarsi nel corso del tempo.
I farmaci che vengono eliminati attraverso il metabolismo epatico devono essere somministrati contemporaneamente a Rimstar solo se le concentrazioni plasmatiche o la risposta clinica/effetti indesiderati possono essere monitorati e il dosaggio può essere adeguatamente regolato. Deve essere effettuato un monitoraggio regolare durante la terapia con Rimstar e per 2-3 settimane dopo l’interruzione della terapia.
Gli effetti della induzione enzimatica della rifampicina raggiungono un picco entro 10 giorni, e diminuiscono gradualmente nell’arco di 2 o più settimane dopo l’interruzione del trattamento con rifampicina, questi elementi devono essere tenuti in considerazione se si aumenta il dosaggio di altri medicinali durante il trattamento con Rimstar.
Nel considerare l’impatto di Rimstar sulle concentrazioni di altri medicinali somministrati contemporaneamente, si raccomanda quanto segue:
Interazioni con rifampicina:
Deve essere evitata la contemporanea somministrazione di Rimstar con i seguenti prodotti medicinali: voriconazolo e inibitori della proteasi, eccetto ritonavir se somministrato a dosaggio intero o 600 mg due volte al giorno (vedere 4.3 Controindicazioni).
Deve essere evitata la contemporanea somministrazione di Rimstar con i seguenti prodotti medicinali: nevirapina, simvastatina, contraccettivi orali e ritonavir (se somministrato a bassi dosaggi come “rinforzo”, potrebbe verificarsi una marcata riduzione della concentrazione plasmatica) (vedere 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego).
Opportune precauzioni d’impiego, quali il monitoraggio di specifici parametri o una accurata sorveglianza clinica, devono essere intraprese in caso di contemporanea somministrazione di Rimstar con seguenti medicinali: calcio-antagonisti, antiaritmici di classe 1° (chinidina, disopiramide), anticoagulanti orali, antifungini azolici (eccetto voriconazolo), buspirone, carvedilolo (per via del suo impiego nell’insufficienza cardiaca e del suo basso indice terapeutico per questa indicazione), agenti immunosoppressori (quali ciclosporina, tacrolimus, sirolimus), clozapina, corticosteroidi, gestrinone, estrogeni e progestinici somministrati come terapia ormonale sostitutiva, aloperidolo, ormoni tiroidei, metadone, morfina, efavirenz, propafenone, terbinafina, tiagabina, zidovudina, zolpidem, zaleplon, carbamazepina, fenitoina, teofillina, benzodiazepine, digitalici, dapsone, atovaquone, repaglinide o antidiabetici orali della classe delle sulfaniluree, antagonisti beta-recettoriali (se metabolizzati per via epatica, come metoprololo, propranololo), cloramfenicolo, claritromicina, telitromicina, antidepressivi triciclici, acido p-aminosalicilico, cimetidina, mexiletina, nevirapina, fluvastatina, eterocoxib, rofecoxib, imidapril, tropisetron.
Interazioni con isoniazide:
Opportune precauzioni d’impiego, quali il monitoraggio di specifici parametri o una accurata sorveglianza clinica, devono essere intraprese in caso di contemporanea somministrazione di Rimstar con i seguenti medicinali: anestetici volatili alogenati volatili, glucocorticoidi, ketoconazolo, fenitoina, pirazinamide, stavudina, carbamazepina, benzodiazepine, etosuccimide, teofillina.
Interazioni con pirazinamide:
Opportune precauzioni d’impiego, quali il monitoraggio di specifici parametri o una accurata sorveglianza clinica, devono essere intraprese in caso di contemporanea somministrazione di Rimstar con i seguenti medicinali: probenecid, sulfinpirazone.
La rifampicina può ridurre l’efficacia dei contraccettivi orali e le pazienti trattate con Rimstar devono utilizzare un metodo di contraccezione non ormonale.
Il vaccino antitifico orale può essere inattivato dalla contemporanea somministrazione di antibiotici.
Devono essere evitati i cibi con alto contenuto di tiramina o di istamina. L’isoniazide può inibire le monoammino-ossidasi e le diammino-ossidasi. L’assunzione di cibi contenenti tiramina (es. formaggio, vino rosso) o istamina (es. tonno) può provocare mal di testa, palpitazioni, arrossamenti, ecc.
La rifampicina può ritardare l’escrezione biliare dei mezzi di contrasto durante un esame radiografico alla cistifellea.
I test microbiologici utilizzati per determinare le concentrazioni plasmatiche di acido folico e cianocobalamina (vitamina B12) non possono essere utilizzati durante il trattamento con rifampicina, in quanto la rifampicina compete con la bilirubina e la BSF. Per evitare reazioni falsamente positive, il test alla BSF deve essere effettuato al mattino prima della somministrazione di rifampicina.
Il trattamento deve essere considerato caso per caso, dopo aver valutato il beneficio della associazione di medicinali. Rimstar potrebbe essere somministrato in gravidanza solo se il potenziale beneficio per la madre supera il potenziale rischio per il feto.
Rifampicina:
Sulla base dei limitati dati clinici, circa l’esposizione in gravidanza, non è stato evidenziato alcun aumento nel tasso di malformazioni fetali. La rifampicina attraversa la placenta. La somministrazione di rifampicina durante le ultime settimane di gravidanza può causare emorragia postnatale nella madre e nel neonato. Gli studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva a dosaggi ≥ 150 mg/kg (vedere 5.3 Dati preclinici di sicurezza).
Isoniazide:
Sulla base di dati clinici limitati, non è stata osservata una maggiore frequenza delle malformazioni congenite rispetto alla frequenza prevista in una popolazione normale. L’isoniazide attraversa la placenta. L’isoniazide può esercitare effetti neurotossici sul bambino. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere 5.3 Dati preclinici di sicurezza).
Pirazinamide:
Non stati condotti studi di tossicità riproduttiva sugli animali con pirazinamide. Non è noto se la pirazinamide possa causare danni fetali se somministrata a donne in gravidanza.
Etambutolo:
L’etambutolo attraversa la placenta e nel plasma fetale può raggiungere concentrazioni di circa il 30% delle concentrazioni plasmatiche materne. I limitati dati clinici riguardanti l’esposizione in gravidanza non evidenziano nell’uomo un aumento del tasso di malformazioni fetali. Gli studi sugli animali hanno mostrato una potenziale teratogenicità (vedere 5.3 Dati preclinici di sicurezza).
In caso di esposizione durante il terzo trimestre, si raccomanda la somministrazione orale alla madre di fitomenadione (vitamina K), durante l’ultimo mese di gravidanza e la somministrazione neonatale immediatamente dopo il parto, perché la rifampicina può provocare emorragia materna o neonatale.
È raccomandata durante la gravidanza una integrazione di piridossina (vitamina B6), perché l’isoniazide potrebbe esercitare effetti neurotossici sul bambino.
Rifampicina, isoniazide, pirazinamide ed etambutolo passano nel latte materno, ma non sono stati osservati effetti avversi sui lattanti. L’allattamento al seno, comunque, deve essere evitato, data la possibilità teorica di effetti neurotossici dovuti a isoniazide ed etambutolo.
Rimstar influisce minimamente o moderatamente sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Gli effetti indesiderati dell’etambutolo, quali confusione, disorientamento, allucinazioni, vertigini, malessere e disturbi visivi (offuscamento della visione, daltonismo, perdita della visione) possono ridurre la capacità dei pazienti di guidare o di utilizzare macchinari.
| Stime della frequenza: |
| Comune: | > 1/100 |
| Non comune | ≥ 1/1.000 e ≤ 1/100 |
| Raro: | ≥ 1/10.000 e ≤ 1/1.000 |
| Molto raro: | < 1/10.000 |
Effetti indesiderati della rifampicina che potrebbero verificarsi durante la terapia quotidiana continua o intermittente
| Alterazioni del sangue e sistema linfatico | Raro: | Leucopenia transitoria, eosinofilia. Trombocitopenia e porpora trombocitopenica si evidenziano più frequentemente con la terapia intermittente che non con il trattamento quotidiano continuo, durante il quale si verificano solo in casi molto rari. Quando la somministrazione di rifampicina è proseguita dopo la comparsa di porpora, sono stati riportati casi di emorragia cerebrale e letali. (vedere 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego). Emolisi, anemia emolitica |
| Alterazioni del sistema endocrino | Raro: | Disturbi mestruali (in casi estremi amenorrea); induzione di crisi in pazienti affetti da morbo di Addison (vedere 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione) |
| Disturbi psichiatrici | Raro: | Confusione mentale |
| Alterazioni del sistema nervoso | Comune: | Stanchezza, sonnolenza, mal di testa, sensazione di testa vuota, capogiri |
| | Raro: | Atassia, debolezza muscolare |
| Disturbi oculari | Comune: | Arrossamento degli occhi, alterazione permanente del colore delle lenti a contatto morbide |
| | Raro: | Disturbi visivi, segnali e sintomi gravi, quali, ad es., congiuntivite essudativa |
| Alterazioni dell’apparato gastrointestinale | Comune: | Anoressia, nausea, dolori addominali, gonfiore |
| | Raro: | Vomito o diarrea, episodi isolati di gastrite erosiva e colite pseudomembranosa |
| Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune: | Vampate, prurito con o senza rash cutaneo, orticaria |
| | Raro: | Reazioni cutanee gravi, quali reazioni di ipersensibilità generalizzata, ad es. dermatite esfoliativa, sindrome di Lyell e reazioni pemfigoidi |
| Alterazioni del sistema epatobiliare | Comune: | Aumento asintomatico degli enzimi epatici (vedere 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego). |
| | Raro: | Epatite o ittero, induzione di porfiria (vedere 4.3 Controindicazioni) |
| Alterazioni renali e delle vie urinarie | Raro: | Sono stati segnalati aumenti dell’azoto ureico nel sangue (BUN) e dell’acido urico nel siero. È stata segnalata insufficienza renale acuta dovuta a emoglobinuria, ematuria, nefrite interstiziale, glomerulonefrite e necrosi tubulare. |
| Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione | Comune: | Colorazione rossastra dei liquidi e delle secrezioni corporee, quali urina, espettorato, liquido lacrimale, feci, saliva e sudore. |
| | Raro: | Collasso, shock, edema |
Effetti indesiderati della rifampicina che si verificano principalmente durante la terapia intermittente o alla ripresa del trattamento dopo un’interruzione temporanea
Nei pazienti che assumono rifampicina con schemi di dosaggio diversi da quelli giornalieri o in pazienti che riprendono il trattamento dopo un’interruzione temporanea, si può sviluppare una sindrome simile a quella influenzale, molto probabilmente di origine immunopatologica. Tale sindrome è caratterizzata da febbre, brividi e, spesso, mal di testa, vertigini e dolori muscolo–scheletrici. In rari casi questa “sindrome simil-influenzale” può essere seguita da trombocitopenia, porpora, dispnea, attacchi di tipo asmatico, anemia emolitica, shock e insufficienza renale acuta. Tali gravi complicanze possono, comunque, presentarsi improvvisamente senza essere precedute dalla “sindrome simil-influenzale”, in particolare alla ripresa del trattamento dopo interruzione temporanea o quando la rifampicina è somministrata una volta alla settimana ad alte dosi (≥ 25 mg/kg) (vedere 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego).
Effetti indesiderati dell’isoniazide:
| Alterazioni del sangue e sistema linfatico | Raro: | Eosinofilia, trombocitopenia, anemia (emolitica, sideroblastica) |
| | Molto raro: | Agranulocitosi |
| Alterazioni del sistema endocrino | Raro: | L’isoniazide può interferire con il metabolismo epatico di diversi ormoni, cosa che può portare a disturbi mestruali, ginecomastia, sindrome di Cushing, pubertà precoce, iperglicemia e diabete difficilmente controllabile (vedere 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego) e acidosi metabolica |
| Disturbi psichiatrici | Raro: | Psicosi, iperattività, euforia, insonnia |
| Alterazioni del sistema nervoso | Comune: | Neuropatia periferica (dipendente dalla dose e più comune in pazienti denutriti, alcolisti, acetilatori lenti e diabetici), di solito preceduta da parestesia ai piedi e alle mani (vedere 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego) |
| | Raro: | Danno al nervo ottico (vedere 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego), convulsioni, capogiri, stordimento, mal di testa, encefalopatia tossica. Dosaggi elevati possono aumentare la frequenza delle crisi nei soggetti epilettici (vedere 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego). |
| Alterazioni dell’apparato gastrointestinale | Comune: | Nausea, vomito, sofferenza epigastrica |
| Alterazioni del sistema epatobiliare | Comune: | Disturbi della funzionalità epatica (di solito aumento lieve e transitorio delle transaminasi sieriche). I sintomi prodromici più comuni sono anoressia, nausea, vomito, affaticamento, malessere e debolezza (vedere 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego). |
| | Raro: | Epatite, epatite grave |
| Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione | Comune: | Reazioni allergiche e altre reazioni, quali esantema da farmaco e febbre |
| | Raro: | Reazioni allergiche e altre reazioni, quali secchezza delle fauci, pirosi gastrica, disturbi della minzione, sindrome reumatica, segni e sintomi simili a lupus eritematoso, pellagra, vascolite, linfoadenopatia, acne. |
Effetti indesiderati della pirazinamide
| Alterazioni del sangue e sistema linfatico | Raro: | Trombocitopenia, anemia sideroblastica, effetti indesiderati sul meccanismo di coagulazione del sangue, splenomagalia |
| Alterazioni dell’apparato gastrointestinale | Comune: | Nausea, vomito, anoressia, dolori addominali |
| Alterazioni del sitema epatobiliare | Comune: | Aumenti moderati e transitori del livello di transaminasi sierica durante la prima fase di trattamento (vedere 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego). Porfiria (vedere 4.3 Controindicazioni): |
| | Raro: | Epatotossicità grave sembra essere legata alla dose; epatomegalia, ittero |
| Alterazioni renali e delle vie urinarie | Comune: | Iperuricemia (spesso asintomatica), gotta che richiede trattamento (vedere 4.3 Controindicazioni e 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego). |
| | Raro: | Nefrite interstiziale, disuria |
| Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione | Comune: | Reazioni allergiche e altre reazioni, quali lieve artralgia e mialgia |
| | Raro: | Reazioni allergiche e altre reazioni, quali rash cutaneo, fotosensibilità, orticaria, prurito, febbre, acne. |
Effetti indesiderati dell’etambutolo:
| Alterazioni del sangue e sistema linfatico | Raro: | Trombocitopenia, leucopenia |
| Disturbi psichiatrici | Non comune: | Allucinazioni |
| Alterazioni del sistema nervoso | Non comune: | Capogiri, disorientamento, confusione, mal di testa, malessere |
| | Raro: | Nevrite periferica (torpore, formicolio, dolore urente o debolezza alle mani o ai piedi) (vedere 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego). |
| Disturbi oculari | Raro: | Nevrite ottica retrobulbare dose-dipendente (offuscamento della visione, dolore oculare, daltonismo, perdita della visione) (vedere 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego). |
| Alterazioni dell’apparato gastrointestinale | Non comune: | Dolori addominali, perdita di appetito, nausea e vomito, anoressia |
| Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo | Non comune: | Prurito, orticaria, rash |
| Alterazioni renali e delle vie urinarie | Non comune: | Iperuricemia che può evolvere in artrite gottosa acuta (brividi; dolore e gonfiore alle articolazioni, soprattutto dell’alluce, della caviglia o del ginocchio; pelle tirata e calda a livello delle articolazioni interessate) (vedere 4.3 Controindicazioni e 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego). |
| Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione | Raro: | Ipersensibilità (rash cutaneo, febbre, dolore articolare), reazioni anafilattiche. |
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Rifampicina
Tossicità: come mostrato dalla pratica clinica, i sintomi da sovradosaggio e le conseguenze sono variabili: dosi di 15 gr. e 60 gr. somministrati a pazienti adulti hanno portato ad esiti letali, mentre 9 gr. negli adulti provocano una grave intossicazione e 12 gr. somministrati a pazienti adolescenti hanno causato un’intossicazione moderata.
Sintomi: disturbi gastrointestinali, vomito, sudorazione, dispnea, convulsioni, insufficienza renale, interessamento epatico, riduzioni dello stato di coscienza, prurito diffuso. Colorazione arancio–rossastra di pelle e urine, edema facciale. Possibile edema polmonare.
Trattamento: se autorizzato, svuotamento gastrico e somministrazione di dosi ripetute di carbone. Trattamento sintomatico. In caso di insufficienza renale può rendersi necessaria la dialisi.
Isoniazide
Tossicità: la tossicità è potenziata dall’alcool. La dose letale è compresa nell’intervallo 80–150 mg/kg di peso corporeo. 5 gr. somministrati a pazienti di 15 anni hanno provocato una intossicazione letale. 900 mg a bambini di 8 anni hanno determinato una moderata intossicazione. 2–3 gr a bambini di 3 anni hanno avuto come esito una intossicazione grave. 3 gr. a pazienti di 15 anni e 5-7,5 gr. a pazienti adulti hanno causato intossicazioni estremamente gravi.
Sintomi: i sintomi tipici sono convulsioni e acidosi metabolica, chetonuria, iperglicemia. Inoltre: mioclono periorbitale, capogiri, tinnito, tremore, iperreflessia, parestesia, allucinazioni, riduzione dello stato di coscienza. Depressione respiratoria, apnea. Tachicardia, aritmie, ipotensione. Nausea, vomito. Febbre, rabdomiolisi, CID, iperglicemia, iperkaliemia. Interessamento epatico.
Dosaggi di isoniazide superiori a 10mg/kg possono produrre degli effetti avversi sul sistema nervoso, ad es. in forma di neuropatia periferica, e quindi compromettere la capacità del paziente di guidare o di utilizzare macchinari.
Trattamento: se autorizzato, svuotamento gastrico (una volta accertato che il paziente non presenta convulsioni), carbone. Immediata raccolta di campioni di sangue per la immediata determinazione di gas ematici, elettroliti, BUN (azoto ureico nel siero), glucosio, ecc. In caso di presenza di convulsioni e acidosi metabolica, somministrare 1 gr. di piridossina per gr. di isoniazide. In caso di convulsioni e dosaggio sconosciuto, somministrare 5 gr di piridossina per via endovenosa. In assenza di convulsioni, somministrare 2-3 gr di piridossina per via endovenosa come trattamento profilattico. Si raccomanda di diluire la piridossina per ridurre l’irritazione vascolare, e di somministrarla per 30 minuti utilizzando una pompa per infusione o una pompa a siringa. Ripetere la dose, se necessario. Il diazepam potenzia l’effetto della piridossina. Qualora la piridossina non fosse disponibile, al fine di contrastare le crisi convulsive, è possibile provare a somministrare un’alta dose di diazepam. Nei casi più gravi, provvedere a una terapia respiratoria. Effettuare una correzione dell’acidosi metabolica e degli squilibri elettrolitici. Assicurare una buona diuresi. In caso di intossicazione estremamente grave, procedere a emodialisi o emoperfusione. Trattamento sintomatico.
Pirazinamide:
Valori anormali nei test di funzionalità epatica, iperuricemia.
Etambutolo:
Perdita di appetito, disturbi gastrointestinali, febbre, mal di testa, capogiri, confusione, allucinazioni.
Categoria farmacoterapeutica: Agenti antitubercolari.
Codice ATC: J04A M02.
La rifampicina è un antibiotico del gruppo delle rifamicine. Isoniazide, pirazinamide ed etambutolo sono agenti antitubercolari battericidi.
Meccanismo d’azione:
La rifampicina esercita, sia in vitro che in vivo, effetti battericidi sul Mycobacterium tuberculosis. Esibisce inoltre attività variabile verso altre specie atipiche di Mycobacterium.
In vivo, la rifampicina esercita il suo effetto battericida non solo sui microrganismi che si trovano negli spazi extracellulari, ma anche su quelli localizzati intracellularmente.
La rifampicina inibisce la RNA polimerasi DNA-dipendente dei ceppi batterici sensibili, senza tuttavia influire sui sistemi enzimatici dell’ospite.
L’isoniazide esercita un effetto battericida soprattutto sulle popolazioni in rapida crescita di Mycobacterium tuberculosis. Il suo meccanismo d’azione si basa probabilmente soprattutto sull’inibizione della sintesi dell’acido micolico, che è un costituente importante della parete cellulare micobatterica
Pirazinamide: L’esatto meccanismo d’azione non è noto. Gli studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che la pirazinamide è attiva solo a pH leggermente acido (pH 5.5).
Etambutolo: Il suo meccanismo d’azione non è completamente noto. Esso diffonde nei micobatteri e sembra sopprimerne la moltiplicazione interferendo con la sintesi dell’RNA. È efficace solo contro i micobatteri che sono in fase di moltiplicazione attiva.
Sensibilità microbiologica:
La rifampicina, a concentrazioni da 0,005 a 0,2 mcg /ml inibisce la crescita di M. tuberculosis in vitro. La rifampicina aumenta l’attività in vitro della streptomicina e dell’isoniazide contro M. tuberculosis, ma non quella dell’etambutolo.
L’isoniazide è batteriostatica per i batteri metabolicamente inattivi, ma è battericida per i microrganismi in rapida divisione. La concentrazione tubercolostatica minima va da 0,025 a 0,05 mcg /ml.
È stato riportato che la Minima Concentrazione Inibente (MIC) per la pirazinamide per M. tuberculosis è compresa nell’intervallo 12,5-20 mcg /ml.
La Minima Concentrazione Inibente dell’etambutolo per M. tuberculosis, determinata in vari tipi di mezzi liquidi e solidi, è stato riferito variare nell’intervallo 0,5-2 mcg /ml. L’effetto antimicrobico dell’etambutolo è ritardato di almeno 24 ore e il grado di inibizione può essere imputato più al tempo di esposizione che all’aumento delle concentrazioni nel mezzo.
Una volta completata la fase iniziale intensiva del trattamento è possibile proseguire il trattamento con l’associazione rifampicina-isoniazide somministrata quotidianamente.
Questo regime (fase iniziale intensiva seguita dalla fase di mantenimento) è appropriato nel caso di nuovi pazienti tubercolotici, in caso di recidiva, in caso di trattamento dopo l’interruzione o fallimento terapeutico.
Sono stati osservati i seguenti tassi di resistenza nei nuovi casi (pazienti mai trattati) nell’area dell’Europa occidentale e centrale (come previsto dal progetto EuroTB, marzo 2002):
| Agente | Resistenza |
| Isoniazide | 4,1% (intervallo: 0 - 9.3%) |
| Rifampicina | 0,7% (intervallo: 0 – 2.1%) |
| Isoniazide e Rifampicina (resistenza alla politerapia) | 0,5% (intervallo: 0 – 2.1%) |
| Etambutolo | 0,5% (intervallo: 0 – 2.1%) |
| Pirazinamide | Nessun dato disponibile |
Tubercolosi extrapolmonare:
Il trattamento di tubercolosi extrapolmonare con chemioterapia breve è raccomandato dall’OMS, dall’IUATLD e da diversi comitati nazionali, quali l’American Thoracic Society, sebbene per la tubercolosi extrapolmonare non siano stati condotti studi clinici altrettanto approfonditi come per la tubercolosi polmonare.
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Rifampicina
La rifampicina è ben assorbita quando assunta a stomaco vuoto. Il tasso e la portata dell’assorbimento diminuiscono in caso di assunzione ai pasti. Le concentrazioni plasmatiche massime sono raggiunte circa due ore dopo la somministrazione. La rifampicina viene rapidamente distribuita in tutto l’organismo. La concentrazione nel fluido cerebrospinale è comunque generalmente bassa, eccezion fatta per i casi di meningite. Il volume di distribuzione è di circa 55 L. Il legame con le proteine è alto (80%). La rifampicina è deacetilata nel suo metabolita attivo, diacetilrifampicina. Rifampicina e deacetilrifampicina sono escrete nella bile e la rifampicina è sottoposta a ricircolo enteroepatico. Il 10% circa della dose è escreta immodificata nelle urine.
L’emivita di eliminazione inizialmente compresa tra le 3 e le 5 ore, ma diminuisce a 2–3 ore in caso di somministrazione ripetuta. Il tasso di eliminazione aumenta nei primi 6–10 giorni di terapia, a causa dell’auto–induzione degli enzimi ossidativi microsomiali epatici. Dopo la somministrazione di alte dosi, l’escrezione può essere più lenta a causa della saturazione dell’escrezione biliare.
Isoniazide:
L’isoniazide è assorbita rapidamente dopo la somministrazione orale. Il tasso e la portata dell’assorbimento diminuisce in caso di assunzione ai pasti. Le massime concentrazioni plasmatiche sono raggiunte 1–2 ore dopo la somministrazione. L’isoniazide si distribuisce nella maggior parte dei tessuti e dei liquidi corporei. Il volume di distribuzione è di circa 43 L. Il legame con le proteine è molto basso, compreso tra lo 0 e il 10% circa. L’isoniazide è acetilata dalla N-acetiltransferasi a N-acetilisoniazide. Questa viene quindi biotrasformata in acido isonicotinico e monoacetilidrazina. La monoacetilidrazina è associata a epatotossicità a causa della formazione di un metabolita intermedio reattivo. Il tasso di acetilazione è determinato geneticamente; gli acetilatori lenti sono caratterizzati da una relativa mancanza di N-acetiltransferasi epatica. Il 50% circa dei caucasici e degli afroamericani sono acetilatori lenti. La maggior parte degli eschimesi e degli asiatici di etnia mongola, quali i giapponesi, i cinesi e i vietnamiti sono invece acetilatori rapidi.
L’emivita è in genere compresa tra 1 e 4 ore, ma può variare tra 0,5 e 6 ore, in base al tasso di acetilazione. Il 75-95% circa della dose è escreto attraverso i reni entro 24 ore, principalmente come metaboliti inattivi N-acetilisoniazide e acido isonicotinico.
Pirazinamide:
La pirazinamide è ben assorbita dal tratto gastrointestinale. L’assorbimento non è influenzato dalla contemporanea assunzione di cibo. Le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte dopo 1-2 ore negli adulti e circa 3 ore nei bambini. La pirazinamide si distribuisce rapidamente in tutto l’organismo. La pirazinamide è idrolizzata da una deaminasi microsomiale in acido pirazinoico, un metabolita attivo, e qundi idrossilato dalla xantina ossidasi ad acido 5-idrossipirazinoico. La pirazinamide è escreta a livello renale, principalmente sotto forma di metaboliti. Solo il 3% della dose è escreta immodificata nell’urina. L’emivita è di circa 10 ore.
Etambutolo:
L’etambutolo è ben assorbito dopo somministrazione orale. La biodisponibilità è di circa l’80%. L’assorbimento non è influenzato dalla contemporanea assunzione di cibo. Le massime concentrazioni plasmatiche sono raggiunte dopo 2-4 ore dalla somministrazione. L’etambutolo è ampiamente distribuito nella maggior parte dei tessuti, ma non nel fluido cerebrospinale. Tuttavia, nei pazienti affetti da meningite tubercolare, la concentrazione nel fluido cerebrospinale può raggiungere i livelli terapeutici. Le concentrazioni negli eritrociti sono 2-3 volte superiori che nel siero. Il legame con le proteine è basso (compreso tra il 20 e il 30%). Il volume di distribuzione è di circa 20 L. L’etambutolo è metabolizzato nel fegato, in metaboliti inattivi, sino al 15%. L’emivita dell’etambutolo varia tra le 3 e le 4 ore, ma può salire sino a 8 ore nei pazienti con insufficienza epatica. Viene escreto per via renale fino all’80% entro 24 ore (di cui almeno il 50% non modificato e il 15% sotto forma di metaboliti inattivi). Circa il 20% è escreto immodificato con le feci.
Caratteristiche in particolari gruppi di rischio:
Rifampicina:
In caso di insufficienza renale, l’emivita di eliminazione si prolunga con dosi quotidiane superiori a 600 mg. (10 mg/kg). La rifampicina non può essere rimossa dal sangue mediante emodialisi.
Nei pazienti con insufficienza epatica, le concentrazioni plasmatiche vengono aumentate e l’emivita di eliminazione prolungata. Per il trattamento dei pazienti con insufficienza epatica, si veda il paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego.
Isoniazide:
Negli acetilatori lenti con grave insufficienza renale può verificarsi un accumulo di isoniazide. In tali casi la concentrazione sierica di isoniazide deve essere attentamente monitorata e, se necessario, il dosaggio deve essere ridotto.
Nei pazienti con insufficienza epatica, l’emivita di eliminazione dell’isoniazide è prolungata. Per il trattamento di tali pazienti, si veda il paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego.
Pirazinamide:
I pazienti affetti da insufficienza epatica cirrotica mostrano una marcata riduzione della clearance della pirazinamide ed un incremento dell’emivita. L’area sotto la curva di acido pirazinoico (il principale metabolita) risulta aumentata di tre volte (vedere anche 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni per d’impiego).
Non esistono dati riguardanti la farmacocinetica della pirazinamide in caso di insufficienza renale. La pirazinamide è rimossa dal sangue mediante emodialisi.
Etambutolo:
L’emivita di eliminazione dell’etambutolo è aumentata nei pazienti con insufficienza renale, il che potrebbe richiedere un aggiustamento della dose. L’etambutolo non può essere rimosso dal sangue attraverso emodialisi.
Rifampicina
Nelle femmine di topo, è stato osservato un aumento significativo di epatomi dopo 1 anno di trattamento con rifampicina in quantità equivalenti a 2-10 volte le dosi cliniche massime. Nei topi di un altro ceppo e nei ratti, gli studi sulla carcinogenicità sono stati negativi.
La rifampicina non è ritenuta mutagena nei batteri, nella Drosophilia melanogaster o nei topi in vivo. È stato osservato un aumento delle rotture di cromatidi, quando le colture cellulari da sangue intero sono state trattate con rifampicina. È stato rilevato che la rifampicina possiede un potenziale immunosoppressivo nei conigli, topi, ratti, cavie, linfociti umani in vitro e nell’uomo.
In ratti, topi e conigli gravidi, si è evidenziato un effetto embriotossico aspecifico a seguito di dosaggi superiori a 150 mg/kg/die. Nei ratti e nei topi, è stato osservato un aumento della comparsa di spina bifida e palatoschisi, nell’ambito dello stesso intervallo di dosaggio.
Isoniazide:
L’isoniazide ha un debole effetto genotossico diretto ed è una sostanza promutagena che si realizza attraverso l’attivazione metabolica e la formazione dei metaboliti tossici idrazina e acetilidrazina. Non sono state documentate modificazioni cromosomiche nei linfociti di pazienti trattati con isoniazide, mentre è stato documentato un aumento della frequenza di modificazioni cromosomiche in relazione al trattamento in associazione.
Sono stati ottenuti dati contrastanti sulla potenziale capacità dell’isoniazide di indurre effetti teratogeni in modelli animali. L’isoniazide può esercitare un effetto letale sull’embrione. Non sono stati osservati effetti sulla fertilità.
Evidenze limitate dimostrano che l’isoniazide produce tumori polmonari nei topi, a seguito di diverse modalità di somministrazione. Le evidenze disponibili sulla esposizione umana non suggeriscono che l’isoniazide sia cancerogeno nell’uomo, a dosaggi applicabili al trattamento e alla profilassi della tubercolosi.
Pirazinamide:
La pirazinamide non è risultata cancerogena nei ratti o nei topi maschi, mentre non è stato possibile giungere a conclusioni per le femmine di topo. La pirazinamide non è risultata mutagena nel test batterico di Ames, ma ha indotto aberrazioni cromosomiche nei linfociti umani.
Etambutolo:
Risultati contrastanti sono disponibili circa la genotossicità (negativa nelle colture cellulari di linfociti umani, positiva nel micronucleo del topo). Nei topi, l’etambutolo somministrato insieme al sodio nitrito ha provocato un aumento della frequenza di linfomi e tumori del polmone, mentre l’etambutolo da solo non ha provocato alcun aumento nella frequenza di tumori.
In studi sulla tossicità riproduttiva nei topi, effettuati con dosaggi elevati, sono state osservate palatoschisi, exencefalia e anomalie della colonna vertebrale. Gli studi su ratti e conigli hanno evidenziato che l’etambutolo ad alti dosaggi causa anomalie minori a livello delle vertebre cervicali e monoftalmia, malformazioni di riduzione degli arti, cheiloschisi e palatonschisi nella prole.
Nucleo della compressa:
amido di mais pregelatinizzato;
amido di mais;
sodio laurilsolfato;
xellulosa microcristallina;
povidone K 30;
crospovidone;
magnesio stearato;
talco.
Film di rivestimento:
copovidone;
ipromellosa;
talco;
titanio diossido (E 171);
opadry marrone 03B56510 [ipromellosa, titanio diossido (E171), macrogol 400, ferro ossido rosso (E172)];
opadry trasparente OY-S-29019 [ipromellosa, macrogol 6000].
Non pertinente.
2 anni.
Blister: non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Conservare nella confezione originale per tenerla al riparo dall’umidità.
Contenitori: non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Tenere il contenitore ben chiuso per tenerlo al riapro dall’umidità.
Confezione contenente 30, 60, 120, 240 o 1000 compresse in blister di PVC/PE/PVDC-alluminio
Confezione contenente 30, 60, 120, 240 o 1000 compresse in blister di alluminio-alluminio
Contenitore in polipropilene opaco, bianco, con tappo in polietilene contenente 500 compresse.
Le confezioni da 500 e 1000 compresse sono destinate all’uso ospedaliero.
Nessuna istruzione particolare.
Sandoz S.p.A.
Largo Umberto Boccioni, 1
21040 Origgio – Varese
Italia
Compresse rivestite con film 30 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL – AIC n. 036928012/M
Compresse rivestite con film 60 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL – AIC n. 036928024/M
Compresse rivestite con film 120 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL – AIC n. 036928036/M
Compresse rivestite con film 240 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL – AIC n. 036928048/M
Compresse rivestite con film 1000 compresse in blister PVC/PE/PVDC/AL – AIC n. 036928051/M
Compresse rivestite con film 30 compresse in blister AL/AL – AIC n. 036928063/M
Compresse rivestite con film 60 compresse in blister AL/AL – AIC n. 036928075/M
Compresse rivestite con film 120 compresse in blister AL/AL – AIC n. 036928087/M
Compresse rivestite con film 240 compresse in blister AL/AL – AIC n. 036928099/M
Compresse rivestite con film 1000 compresse in blister AL/AL – AIC n. 036928101/M
Compresse rivestite con film 500 compresse in contenitore per compresse in PP – AIC n. 036928113/M
01/12/2006
01/12/2006