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RITMODAN RETARD
Una compressa contiene:
Principio attivo: disopiramide fosfato 322,5 mg pari a disopiramide base 250 mg
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
Compresse a rilascio prolungato.
Trattamento preventivo:
delle ricadute di aritmia completa con fibrillazione atriale e del flutter dopo regolarizzazione del ritmo;
delle ricadute di tachicardia parossistica e ventricolare;
delle alterazioni del ritmo nell’infarto miocardico.
Trattamento curativo;
delle extrasistolie atriali o ventricolari.
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Abitualmente 1 o 2 compresse al giorno, in 2 somministrazioni; eventualmente 3 compresse al giorno, sempre in 2 somministrazioni (una barra di rottura nelle compresse facilita l’adattamento alla esatta posologia giornaliera).
La posologia utile sarà stabilita all’inizio del trattamento con Ritmodan capsule.
L’equivalenza di attività è realizzata con la somministrazione di una compressa al mattino e di una alla sera di Ritmodan Retard, invece di 2 capsule 3 volte al giorno di Ritmodan. Una dose superiore a 3 compresse al giorno potrà essere somministrata solo sotto stretta sorveglianza cardiologica e/o tenendo controllata la concentrazione plasmatica di disopiramide.
Pazienti con insufficienza epatica e renale:
Non vi è esperienza circa l’utilizzo delle compresse a rilascio modificato nei pazienti con insufficienza epatica o renale.
Bambini:
Non vi è esperienza circa l’utilizzo delle compresse a rilascio modificato nei bambini.
Ritmodan è controindicato nei seguenti casi:
ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti;
blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado non regolato;
blocco di branca associato a blocco atrioventricolare di primo grado;
doppio blocco (semiblocco sinistro posteriore o anteriore e blocco di branca destro);
pre-esistente allungamento del tratto QT;
grave disfunzione del nodo seno-atriale;
grave scompenso cardiaco non secondario ad aritmie cardiache (vedere sez. 4.4);
somministrazione concomitante di altri farmaci antiaritmici o farmaci che possono provocare aritmie ventricolari e particolarmente torsione di punta (vedere sez. 4.5);
le compresse a rilascio prolungato sono controindicate nei bambini e nei pazienti con insufficienza renale o epatica.
Patologie cardiache:
I farmaci antiaritmici della classe Ic (classificazione Vaughan Williams) sono stati inclusi nello studio CAST (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial), uno studio a lungo termine, multicentrico, randomizzato e in doppio-cieco, nel paziente con precedente infarto miocardico (da almeno sei giorni e da meno di due anni) e aritmie ventricolari asintomatiche non severe.
Non esiste dimostrazione che la prolungata soppressione delle aritmie ventricolari, ottenuta con terapia antiaritmica, possa prevenire la morte improvvisa. I farmaci antiaritmici non hanno dimostrato capacità di prolungare la sopravvivenza nei pazienti con aritmie ventricolari. Per tali ragioni, i farmaci antiaritmici non devono essere prescritti per il trattamento di pazienti con aritmie ventricolari asintomatiche che non alterano significativamente l’emodinamica cardiaca.
Tutti i farmaci antiaritmici possono causare effetti indesiderati quando utilizzati per trattare aritmie sintomatiche che non mettono il paziente in pericolo di vita; il beneficio atteso deve essere valutato contro i rischi.
Nei pazienti con patologie cardiache conclamate, la proaritmia e lo scompenso cardiaco costituiscono un particolare rischio associato ai farmaci antiaritmici. Pertanto è necessaria un’attenzione particolare nella prescrizione di questi farmaci per il trattamento delle patologie su citate.
Disopiramide non deve essere utilizzata nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia scompensata, a meno che l’insufficienza non sia secondaria ad un’aritmia. Se la disopiramide deve essere utilizzata in tali casi si richiedono attenzione e monitoraggio particolari.
L’aritmia emodinamicante rilevante, o che mette il paziente in pericolo di vita, è difficile da trattare ed i pazienti che ne sono affetti sono particolarmente a rischio. Il trattamento di tali aritmie, indipendentemente dalle modalità, deve essere effettuato in ospedale.
Nel gruppo di pazienti in trattamento con farmaci antiaritmici, appartenenti alla classe Ic, fu osservato, rispetto al gruppo placebo, una maggior incidenza di mortalità e di arresto cardiaco non fatale. L’estensione dei risultati dello studio CAST agli altri farmaci antiaritmici e ad altre popolazioni (es. pazienti senza recente infarto miocardico) è discutibile ma attualmente, per sicurezza, si considera che il rischio osservato nello studio CAST, possa essere previsto anche con altri farmaci antiaritmici e per altri pazienti con malattia cardiaca conclamata.
Monitoraggio clinico ed elettrocardiografico:
I pazienti con patologia cardiaca conclamata possono essere particolarmente sensibili all’effetto depressivo (proprietà inotrope negative) di disopiramide. Il trattamento deve perciò essere effettuato sotto attento controllo medico, monitorando la funzionalità cardiaca.
Analogamente, in caso di comparsa di un blocco atrioventricolare o blocco bifascicolare, la terapia con disopiramide deve essere rivalutata
Si devono monitorare l’intervallo QT (JT) e la durata del tratto QRS, sospendendo disopiramide in caso di allargamento superiore al 25%.
Il peggioramento di un’aritmia esistente o la comparsa di un nuovo tipo di aritmia, richiedono un’immediata rivalutazione della terapia con disopiramide.
Squilibrio nel bilancio del potassio:
Alterazioni del potassio possono da sole indurre aritmia e pertanto deve essere monitorata la kaliemia. É necessario correggere qualsiasi diskaliemia, particolarmente in concomitanza con la somministrazione di diuretici.
I farmaci antiaritmici possono rivelarsi pericolosi nei pazienti con ipokaliemia.
Durante il trattamento con disopiramide è necessario controllare il bilancio del potassio che, se necessario, deve essere corretto. In caso di trattamento concomitante con diuretici o lassativi stimolanti i pazienti sono particolarmente a rischio di comparsa di ipokaliemia.
Insufficienza renale:
Nei pazienti con insufficienza renale il dosaggio di disopiramide deve essere ridotto adeguando l’intervallo tra una somministrazione e l’altra.
Insufficienza epatica:
Il dosaggio di disopiramide deve essere ridotto nei pazienti con insufficienza epatica.
Effetti atropino-simili:
Esiste il rischio di comparsa di:
ipertensione oculare nei pazienti con glaucoma ad angolo stretto;
ritenzione urinaria acuta in pazienti con ipertrofia prostatica;
peggioramento della miastenia grave.
Ipoglicemia:
Nei pazienti anziani o malnutriti, nei diabetici sotto terapia e nei pazienti con insufficienza renale si deve monitorare la glicemia per il rischio di ipoglicemia.
Non adatto per i soggetti con deficit di lattasi, galattosemia o sindrome da malassorbimento di glucosio/galattosio.
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Associazioni controindicate:
Associazione con farmaci antiaritmici:
le associazioni con farmaci antiaritmici non sono state studiate ed il loro effetto può essere imprevedibile. Pertanto l’associazione con antiaritmici deve essere evitata tranne in particolari circostanze, ad es. beta-bloccanti per l’angina pectoris; digossina con beta-bloccanti e verapamil per il controllo della fibrillazione se ciò viene considerato efficace per il soggetto attraverso procedure specializzate.
Antiaritmici (classificazione Vaughan-Williams):
Classe I: la maggior parte dei farmaci, compresa fenitoina.
Classe II: farmaci beta-bloccanti.
Classe III: amiodarone, bretilio, d-sotalolo. ibutilide.
Classe IV: verapamil, diltiazem, lidoflazina, bepridil.
Farmaci associati a rischio di torsioni di punta quali:
antidepressivi triciclici e tetraciclici;
eritromicina per via endovenosa;
vincamina;
sultopride.
Associazioni sconsigliate:
Altri farmaci associati a rischio di torsioni di punta quali:
astemizolo;
cisapride;
pentamidina;
pimozide;
sparfloxacina;
terfenadina.
Inibitori della fosfodiesterasi Tipo 5:
Vi sono dati che suggeriscono che gli inibitori della fosfodiesterasi Tipo 5 possono essere potenzialmente associati a rischio di prolungamento dell’intervallo QT. La somministrazione concomitante di disopiramide con tali farmaci può potenzialmente aumentare tale prolungamento del QT e non è raccomandata.
Vi sono alcuni dati che suggeriscono che disopiramide venga metabolizzata dal CYP3A epatico. Anche in assenza di studi nell’uomo, la somministrazione concomitante di inibitori di tale enzima (ad es. alcuni macrolidi o antibiotici antimicotici azolici, quinuprisitn/dalfopristin) può aumentare i livelli sierici di disopiramide. Al contrario gli induttori del CYP3A (ad es. rifampicina, alcuni anticonvulsivanti) possono ridurre i livelli sierici di disopiramide ed aumentare quelli di MN-disopiramide. Poichè l’entità di tali effetti potenziali non è prevedibile, queste associazioni di farmaci devono essere evitate.
Lassativi stimolanti (si consiglia di utilizzare altri tipi di lassativi) – vedere sez. 4.4.
Precauzioni:
Associazione con farmaci induttori di ipokaliemia (vedere sez. 4.4) quali: diuretici, amfotericina B, tetracosactide (analogo della corticotrofina), gluco/mineralcorticoidi.
Da considerare:
Gli effetti atropino-simili di disopiramide possono essere potenziati dall’atropina e da altri farmaci anticolinergici, comprese le fenotiazine.
Uno studio in vitro ha dimostrato che roxitromicina può spostare la disopiramide dal legame con le sieroproteine: tale effetto può causare in vivo un aumento dei livelli sierici di disopiramide libera.
Quando si prescrive un farmaco metabolizzato dal CYP3A quali teofillina, inibitori delle proteasi H.I.V. (ad es. ritonavir, indinavir, saquinavir), ciclosporina A, warfarin, è necessario tenere presente che la stessa disopiramide probabilmente è un substrato di questo isozima e pertanto si può verificare inibizione competitiva del metabolismo, con potenziale aumento dei livelli sierici di questi farmaci.
Gravidanza:
Disopiramide può indurre contrazioni uterine durante la gravidanza. Disopiramide passa nella circolazione fetale. Il farmaco deve essere prescritto solo nei casi in cui l’atteso beneficio per la madre superi il rischio per il feto.
Allattamento:
Poiché disopiramide viene escreta nel latte materno, è necessario interrompere l’allattamento al seno oppure la terapia con disopiramide per evitare rischi al neonato.
Alcuni effetti indesiderati del farmaco possono alterare la capacità di reazione e di concentrazione del paziente e, pertanto, anche la capacità di guidare e di usare macchinari (vedere sez. 4.8).
Effetti Cardiaci (vedere sez. 4.4)
Il potenziale aritmogeno di disopiramide è basso. Tuttavia, come tutti i farmaci antiaritmici, disopiramide può causare o peggiorare aritmie ventricolari (tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsioni di punta). Tale effetto pro-aritmico è più probabile in presenza di ipokaliemia, di utilizzo del farmaco in associazione con altri farmaci antiaritmici, di grave patologia cardiaca conclamata, di allungamento dell’intervallo QT.
Si possono verificare alterazioni della conduzione intracardiaca: allungamento del tratto QT, allargamento del complesso QRS, blocco atrioventricolare e di branca.
Sono stati riportati altri tipi di aritmie: bradicardia, blocco sinusale.
Sono inoltre stati descritti episodi di grave insufficienza cardiaca, collasso o anche shock cardiogeno, particolarmente nei pazienti con grave patologia cardiaca conclamata. La bassa gittata cardiaca risultante può causare ipotensione, insufficienza renale e/o ischemia epatica acuta che può assomigliare ad epatite epatocellulare acuta.
Altri effetti indesiderati:
Atropino-simili:
Urinari:
disuria;
ritenzione urinaria acuta, particolarmente nel prostatismo.
Oftalmici:
disturbi dell’accomodazione;
diplopia.
Gastrointestinali:
secchezza delle fauci;
stipsi.
Impotenza.
Disturbi psichiatrici:
Epigastralgie, nausea, vomito, anoressia, diarrea.
Reazioni cutanee: molto raramente rash; casi isolati di reazioni di tipo anafilattico (ad es. orticaria, angioedema) che possono esitare in shock (in genere associati alla formulazione iniettabile)
Raramente: ipoglicemia; eccezionalmente ittero colestatico, cefalea, capogiri, neutropenia.
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Segni e sintomi:
Concentrazioni plasmatiche tossiche di disopiramide determinano alterazioni elettrocardiografiche quali:
marcato allungamento dell’intervallo QT come segno premonitore di altre aritmie, in particolare torsioni di punta che possono causare sincopi ripetute;
allargamento del complesso QRS;
vari gradi di blocco atrioventricolare.,
I segni clinici di un sovradosaggio possono comprendere:
midriasi bilaterale (che suggerisce un sovradosaggio);
sincope, ipotensione o shock;
arresto cardiaco dovuto a blocco intraventricolare o asistolia;
sintomi respiratori;
coma (con midriasi bilaterale) in caso di intossicazione massiccia.
Trattamento:
Ad eccezione dei derivati della prostigmina che possono essere utilizzati per la terapia degli effetti anticolinergici, non vi è un antidoto specifico alla disopiramide.
Il trattamento di un sovradosaggio acuto dovrebbe essere effettuato in unità di terapia intensiva con monitoraggio cardiaco continuo. Le misure terapeutiche sintomatiche comprendono:
tempestiva lavanda gastrica;
somministrazione di un catartico seguito da carbone attivo per via orale o tramite sondino naso-gastrico;
somministrazione endovenosa di isoproterenolo, vasopressori, farmaci inotropi positivi;
se necessario: infusione di lattato, magnesio, assistenza elettro-sistolica, cardioversione, inserimento di un “balloon” endo-aortico per la contropulsazione e ventilazione assistita;
per ridurre la concentrazione sierica del farmaco sono state utilizzate emodialisi, emofiltrazione o emoperfusione con carbone attivo.
Categoria farmacoterapeutica: Antiaritmici, classe IA - Codice A.T.C.: C01BA03.
La disopiramide è una sostanza ad azione antiaritmica, inserita nel gruppo Ia della classificazione Vaughan-Williams. Disopiramide blocca i canali di sodio con un effetto stabilizzante di membrana.
Le proprietà elettrofisiche ed antiaritmiche di disopiramide comprendono:
Disopiramide è attiva in vari modelli di aritmia atriale e ventricolare.;
riduzione della velocità di depolarizzazione e dell’ampiezza del potenziale d’azione (fase 0);
riduzione del tasso della depolarizzazione diastolica (fase 4) con ridotta automaticità portando a prolungamento del potenziale d’azione;
prolungamento del periodo refrattario effettivo sia nell’atrio sia nel ventricolo;
Dal punto di vista dell’elettrofisiologia clinica:;
l’effetto aritmogeno della disopiramide è tra i più bassi di tutta la classe I degli antiaritmici;
il tempo di recupero del nodo sinusale risulta accorciato (tranne quando al paziente vengono somministrate sostanze atropino-simili o nella sindrome del “sick sinus”);
l’effetto sulla conduzione nel nodo atrioventricolare è funzione del tono vagale;
la conduzione è rallentata nel fascio di His e nelle fibre di Purkinje; il tempo di conduzione atrioventricolare è rallentato ma in misura minore rispetto a chinidina;
nella sindrome di Wolff-Parkinson-White la conduzione nelle vie nervose accessorie è rallentata (se vengono rallentate sia la conduzione anterograda sia quella retrograda, la conduzione anterograda viene alterata in misura maggiore rispetto a quella retrograda).
I suoi effetti elettrofisiologici cellulari comprendono:
Le proprietà emodinamiche di disopiramide al dosaggio raccomandato comprendono:
leggero aumento della resistenza periferica;
effetto minimo sulla frequenza cardiaca e sulla pressione arteriosa
lieve effetto inotropo negativo sul cuore normale. Tale effetto risulta aumentato ad alte dosi e nei pazienti con insufficienza cardiaca pre-esistente.
Disopiramide inoltre possiede altre attività farmacologiche che comprendono un effetto anestetico locale ed effetto anticolinergico, ma nessun effetto sui recettori alfa- o beta- adrenergici.
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La biodisponibilità orale assoluta di disopiramide è di 80-90% e tali valori sono simili a quella della formulazione standard in capsule.
Dopo somministrazione di una compressa a rilascio prolungato da 250 mg, in condizioni di steady state, la prima comparsa del farmaco nel sangue e l’emivita di assorbimento risultano ritardate rispetto alla formulazione standard.
La massima concentrazione plasmatica nel soggetto sano si raggiunge dopo 7,9 ore dalla somministrazione orale ed è di 4,7 mcg/ml, mentre la concentrazione minima durante un periodo di 24 ore è di 3,3 mcg/ml. Le fluttuazioni giornaliere dei livelli plasmatici del farmaco sono meno pronunciate rispetto a quanto si verifica con la formulazione standard.
L’emivita di eliminazione apparente è di 9,6 ore ed il tempo medio di transizione (tempo di permanenza) è di 17,7 ore. Ambedue i parametri risultano aumentati rispetto alla formulazione standard ed il tempo di transizione risulta aumentato di un fattore di 1,75.
Nel plasma la disopiramide è principalmente legata in modo saturabile all’alfa-1 glicoproteina acida. La frazione libera (in media il 30-50%) varia con la concentrazione totale sia di disopiramide sia della proteina legante.
L’escrezione avviene principalmente per via urinaria (80-90%) ed i due terzi del farmaco escreto sono in forma immodificata ed un terzo come metabolita farmacologicamente attivo (mono N-dealchil disopiramide).
Le DL50 della disopiramide fosfato nel ratto sono di 558 mg/Kg p.o. e di 217 mg/Kg i.p.
Nel topo le DL50 sono rispettivamente di 707 mg/Kg p.o. e di 200 mg/Kg i.p.
La disopiramide fosfato somministrata per p.o. per 180 gg nel ratto a dosi giornaliere di 50 e 150 mg/Kg e per 90 gg nel cane a dosi giornaliere di 25 e 70 mg/Kg non ha indotto in entrambe le specie, alcuna modificazione del peso corporeo, delle costanti ematologiche, ematochimiche, urinarie e dell’aspetto macro e microscopico dei principali organi.
La disopiramide fosfato si è dimostrata, negli animali studiati (topo, ratto e coniglio), priva di effetti teratogeni. Negli stessi animali la disopiramide fosfato ha dimostrato di non alterare la fertilità né di possedere una tossicità peri-post natale.
Glicerilmonostearato, povidone, saccarosio, magnesio stearato, glucosio anidro, ipromellosa, glicole propilenico.
Nessuna nota.
2 anni.
Nessuna particolare precauzione.
Blister termosaldato in materiale plastico/alluminio.
Scatola da 20 compresse.
Nessuna.
Laboratoire Aventis
42-50 Quai de la Rapée
PARIGI (Francia)
Rappresentante per l’Italia:
sanofi-aventis S.p.A.
Viale L. Bodio, 37/B - Milano
RITMODAN 250 mg compresse a rilascio prolungato, 20 compresse: AIC n. 027218015
Luglio 1987 / Maggio 2005
01/02/2007