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SALAGEN
Ciascuna compressa film-rivestita di Salagen contiene 5 mg di pilocarpina cloridrato.
Compresse film-rivestite. Le compresse di Salagen per uso orale sono bianche, rotonde e biconvesse, con impresso "SAL" da un lato e "5 mg" sull'altro lato.
Riduzione della sintomatologia da ipofunzione della ghiandola salivare in pazienti con xerostomia grave dopo irradiazione per neoplasie cervico cefaliche.
Trattamento della sintomatologia da secchezza della bocca e da secchezza della congiuntiva nei pazienti affetti dalla sindrome di Sjögren.
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Per pazienti affetti da neoplasie cervico cefaliche:
La dose orale iniziale raccomandata nell'adulto è di 5 mg tre volte al giorno. Le compresse devono essere assunte con un bicchiere di acqua durante o subito dopo i pasti e l’ultima di queste deve essere presa sempre in corrispondenza del pasto serale. L’effetto terapeutico massimale si ottiene usualmente dopo 4-8 settimane di terapia. Per pazienti che non hanno risposto in modo sufficiente dopo 4 settimane di trattamento e che tollerano la dose di 5 mg tre volte al giorno, si possono prendere in considerazione dosi fino ad un massimo di 30 mg al giorno. Tuttavia, dosi giornaliere maggiori sono probabilmente accompagnate da un aumento degli effetti indesiderati legati al farmaco. La terapia deve essere interrotta se non viene notato alcun miglioramento nella xerostomia dopo 2-3 mesi di terapia.
Per pazienti affetti dalla sindrome di Sjögren:
La dose iniziale raccomandata nell'adulto è di 5 mg quattro volte al giorno. Le compresse devono essere assunte con un bicchiere di acqua con i pasti e l'ultima di queste deve essere presa prima di coricarsi. Per pazienti che non hanno risposto in modo sufficiente e che tollerano la dose di 5 mg quattro volte al giorno, si possono prendere in considerazione dosi fino ad un massimo di 30 mg al giorno. La terapia deve essere interrotta se non viene notato alcun miglioramento dopo 2-3 mesi di terapia.
Uso negli anziani:
Non si hanno evidenze che suggeriscano che il dosaggio debba essere differente negli anziani.
Uso nei bambini:
La sicurezza e l'efficacia di questo farmaco nei bambini non sono state stabilite.
Uso in pazienti con alterata funzione epatica:
I pazienti concirrosi di entità da moderata a grave devono iniziare il trattamento secondo uno schema a dose ridotta. A seconda della sicurezza e della tollerabilità, la dose può essere gradualmente aumentata fino allo schema di dosaggio giornaliero normale di 5 mg tre volte al giorno.
Salagen è controindicato nei pazienti con malattia cardiorenale clinicamente significativa, non controllata, asma non controllata ed altre malattie croniche, per le quali la somministrazione di agonisti colinergici comporti un rischio. Inoltre, Salagen è controindicato nei pazienti con nota ipersensibilità alla pilocarpina, quando una miosi sia indesiderata, come in caso di iriti acute o quando una diminuzione di profondità della camera anteriore sia indesiderata, come in caso di glaucoma ad angolo chiuso.
Occhio:
È stato riferito che le formulazioni della pilocarpina per uso oftalmico provocano alterazione della percezione della profondità e visione offuscata. Quest’ultima può determinare una minore acuità visiva, specialmente di notte ed in pazienti con alterazioni del cristallino.
Malattia polmonare:
È stato riportato che la pilocarpina aumenta la resistenza delle vie aeree in pazienti asmatici. Se si ritiene che i benefici siano superiori ai rischi nei pazienti con asma controllata, Salagen deve comunque essere somministrato con cautela e sotto stretto controllo clinico.
Pazienti con bronchite cronica e/o malattia polmonare ostruttiva cronica presentano iperreattività delle vie aeree e possono avere anche delle conseguenze indesiderate per l'aumentato tono della muscolatura liscia bronchiale e per le aumentate secrezioni bronchiali.
Quindi Salagen deve essere usato con cautela in pazienti con malattia ostruttiva cronica delle vie aeree clinicamente significativa.
Malattie cardiovascolari:
Pazienti con malattie cardiovascolari significative possono non essere in grado di compensare le modifiche transitorie nell'emodinamica o nel ritmo cardiaco indotte dalla pilocarpina. Se si ritiene che i benefici siano superiori ai rischi in pazienti con malattie cardiovascolari significative, Salagen va comunque essere somministrato con cautela e sotto stretto controllo clinico.
Tratto biliare:
Salagen deve essere somministrato con cautela a pazienti con nota o sospetta colelitiasi o malattie del tratto biliare. Le contrazioni della cistifellea o della muscolatura liscia biliare potrebbero causare complicazioni come colecistiti, colangiti ed ostruzione biliare.
Tratto gastrointestinale:
Tenendo conto dei rischi di aumentata secrezione acida, Salagen deve essere somministrato con cautela a pazienti con ulcera peptica.
Sistema nervoso centrale:
Gli agonisti colinergici, come la pilocarpina cloridrato, possono avere effetti dose-correlati sul sistema nervoso centrale. Ciò va tenuto in considerazione quando vengono trattati pazienti con disturbi cognitivi e psichiatrici.
Insufficienza renale:
Non sono disponibili informazioni sufficienti per stabilire l'importanza dell'escrezione renale della pilocarpina e dei suoi metaboliti in relazione all'inattivazione metabolica, tali da raccomandare una modifica della dose in pazienti con insufficienza renale.
La pilocarpina può aumentare il tono della muscolatura liscia ureterale e potrebbe in teoria precipitare una colica renale (o "reflusso ureterale"), in particolare in pazienti con nefrolitiasi.
Salagen dovrebbe essere somministrato con cautela a pazienti con insufficienza renale.
Generali:
Bisogna usare cautela in pazienti che notoriamente abbiano o che si preveda possano avere un’eccessiva sudorazione e che non possono bere quantità sufficienti di liquidi, perchè potrebbe svilupparsi disidratazione.
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Salagen deve essere somministrato con cautela a pazienti che assumono antagonisti beta-adrenergici per la possibilità di disturbi nella conduzione.
La contemporanea somministrazione di Salagen e di farmaci con effetti parasimpaticomimetici può prevedibilmente risultare in effetti farmacologici additivi.
La pilocarpina può antagonizzare gli effetti anticolinergici di altri farmaci usati contemporaneamente. Tali effetti devono essere presi in considerazione quando le proprietà anticolinergiche possono contribuire all'effetto terapeutico di farmaci concomitanti (per es. atropina, ipratropio per via inalatoria).
Sebbene non si siano eseguiti studi ufficiali circa le interazioni con altri farmaci, in almeno il 10% dei pazienti inclusi in uni o in entrambi gli studi sull'efficacia nella sindrome di Sjögren, i seguenti farmaci sono stati somministrati contemporaneamente, senza alcun caso riferito di farmacotossicità nel corso di entrambi gli studi: acido acetilsalicilico, lacrime artificiali, calcio, estrogeni coniugati, idrossiclorochina solfato, ibuprofene, levotiroxina sodica, medrossiprogesterone acetato, metotrexate, multivitamine, naproxene, omeprazolo, paracetamolo e prednisone.
La sicurezza di questo farmaco per l'uso durante la gravidanza non è stata stabilita.
Non si conoscono dati ottenuti nell’uomo relativi agli effetti della pilocarpina sulla sopravvivenza e sullo sviluppo del feto. Tuttavia studi pre- e post-natali effettuati nei ratti hanno dimostrato una certa tossicità (vedere la sezione 5.3 per i particolari).
Salagen non deve essere somministrato a donne gravide, a meno che i rischi ed i benefici del trattamento non siano stati attentamente valutati da parte del medico.
Donne che allattano
Non è noto se la pilocarpina od i suoi metaboliti vengano secreti nel latte umano.
Salagen non deve essere prescritto a donne che allattano a meno che i rischi per il bambino, connessi alla prosecuzione dell’allattamento al seno, non siano stati attentamente valutati da parte del medico.
Fertilità
Non si conoscono gli effetti della pilocarpina sulla fertilità maschile e femminile. Studi effettuati nel ratto hanno dimostrato effetti avversi sulla spermatogenesi ed una possibile alterazione della fertilità femminile (vedere la sezione 5.3 per i particolari).
È necessario fare attenzione durante la guida notturna o in caso di attività pericolose in condizioni di illuminazione ridotta.
Molti degli effetti indesiderati osservati durante il trattamento con Salagen sono conseguenza di una stimolazione parasimpaticomimetica eccessiva.
Questi effetti indesiderati sono dose-dipendenti e di solito moderati ed auto-limitanti. Si possono tuttavia manifestare occasionalmente effetti indesiderati gravi, pertanto è consigliato un attento monitoraggio del paziente.
Per pazienti affetti da neoplasie cervico cefaliche:
In studi clinici eseguiti su 513 pazienti trattati con Salagen, la sudorazione di media o moderata intensità è stata l’effetto indesiderato prevalente, riscontrato in circa la metà dei soggetti trattati. Altri effetti indesiderati osservati sono stati: rinite (12%), cefalea (12%), aumentata frequenza della minzione (11%), nausea (9%), vertigini (9%), vasodilatazione (arrossamento) (9%), brividi (8%), dispepsia (8%), astenia (7%), diarrea (6%), lacrimazione (6%) e dolori addominali (5%). Effetti indesiderati che si sono verificati con frequenza inferiore al 5% sono stati: vomito, visione offuscata, ipertensione, costipazione e visione anormale.
In generale, eccettuata la sudorazione, gli effetti indesiderati si sono verificati con frequenza maggiore nelle donne.
Pazienti affetti dalla sindrome di Sjögren:
In studi clinici eseguiti su 255 pazienti (il 94% dei quali era costituito da donne) trattati con Salagen nell'ambito di due studi clinici placebo-controllati che prevedevano la somministrazione di 5 mg q.i.d., la sudorazione di media o moderata intensità è stata l'effetto indesiderato prevalente (riscontrato nel 43% dei pazienti).
Altri effetti indesiderati, a detta dello sperimentatore possibilmente o probabilmente riconducibili all'assunzione farmacologica, sono stati: nausea (10%), aumentata frequenza della minzione (9%), cefalea (7%), vasodilatazione (arrossamento) (8%), rinite (7%), dispepsia (6%) e brividi (6%). Effetti indesiderati che si sono verificati con frequenza da 1 a 5% sono stati: aumentata salivazione, diarrea, vertigini, palpitazioni, visione offuscata, astenia, dolori addominali, sindrome influenzale, vomito, costipazione, urgenza nella minzione e flatulenza.
Tali effetti indesiderati non sono stati considerati effetti di seria entità.
Per quanto riguarda effetti indesiderati non vi sono indicazioni di differenze fra pazienti giovani e di età più avanzata ai quali è stato somministrato Salagen, fatta eccezione per le vertigini, che hanno avuto incidenza di gran lunga maggiore fra pazienti di oltre 65 anni di età.
Sulla base della farmacovigilanza della pilocarpina altri possibili effetti indesiderati sono: stress respiratorio, spasmo gastrointestinale, blocco atrio-ventricolare, tachicardia, bradicardia, aritmie cardiache, ipotensione, shock, confusione mentale e tremori.
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Il sovradosaggio deve essere trattato con somministrazione di atropina (da 0.5 a 1 mg per via sottocutanea o endovenosa) e terapie di supporto per sostenere la respirazione e la circolazione. L'adrenalina (da 0.3 a 1 mg, sottocute o intramuscolo) può anche essere utile in presenza di depressione cardiovascolare grave o broncocostrizione grave.
Non è noto se la pilocarpina sia dializzabile. Non si hanno informazioni sulla sicurezza per dosi maggiori di 10 mg tre volte al giorno.
La pilocarpina è un agente colinergico parasimpaticomimetico che esercita un vasto spettro di effetti farmacologici con predominante azione muscarinica. La pilocarpina, a dosaggio appropriato, può aumentare la secrezione da parte delle ghiandole esocrine, come quelle sudoripare, salivari, lacrimali, gastriche, pancreatiche ed intestinali e delle cellule mucose del tratto respiratorio.
La stimolazione dose-correlata della muscolatura liscia del tratto gastrointestinale può avere delle conseguenze per l’aumentato tono e l’aumentata motilità ed indurre spasmi e tenesmo. Sono possibili un aumento del tono della muscolatura liscia bronchiale, del tono e della motilità della muscolatura liscia dell’apparato urinario, della cistifellea e del dotto biliare.
La pilocarpina può esercitare effetti paradossali sul sistema cardiovascolare. L’effetto tipico di un agonista muscarinico è la vasodepressione, tuttavia la somministrazione di pilocarpina può indurre ipertensione a seguito di un breve episodio di ipotensione. Sono state riferite bradicardia e tachicardia associate all’uso di pilocarpina.
In uno studio condotto su volontari sani di sesso maschile ai quali venivano dati 5 e 10 mg di Salagen a dose singola è stato osservato, 20 minuti dopo la somministrazione, un aumento del flusso salivare della durata di 3 - 5 ore con secrezione massima dopo 1 ora.
Per pazienti affetti da neoplasie cervico cefaliche:
In due studi clinici randomizzati della durata di 12 settimane, in doppio cieco controllato con placebo condotti su pazienti con xerostomia causata da irradiazione della testa e del collo per neoplasia, Salagen ha ridotto la secchezza della bocca; in uno dei due studi tale effetto terapeutico si è verificato soltanto dopo 12 settimane di trattamento. Salagen ha inoltre aumentato il flusso salivare. Il miglioramento più significativo per quanto concerne la secchezza della bocca è stato osservato nei pazienti in cui non era stato rilevato alcun flusso salivare basale.
In entrambi gli studi, viene inoltre riferito un miglioramento delle condizioni generali della xerostomia, la possibilità di parlare senza dover bere liquidi, un comfort della bocca ed un ridotto uso di terapia concomitante (per es. saliva artificiale) per la xerostomia.
Per pazienti affetti dalla sindrome di Sjögren:
Si sono eseguiti due studi clinici separati della durata di 12 settimane, randomizzati, controllati con placebo e in doppio cieco, su pazienti diagnosticati come affetti dalla sindrome di Sjögren primaria o secondaria. In entrambi gli studi, la maggior parte dei pazienti ha corrisposto più da vicino ai criteri europei che definiscono la presenza di sindrome primaria di Sjögren. Gli studi hanno valutato l'efficacia di Salagen nello stimolare la secrezione salivare. Rispetto al placebo, si è osservato un aumento della secrezione salivare a seguito della somministrazione della prima dose. Tale aumento si è manutenuto per l'intera durata degli studi ed ha seguito nel complesso un andamento dose-correlato.
Sempre rispetto al placebo si è riscontrato un miglioramento globale significativo dal punto di vista statistico, sia per la sintomatologia da secchezza della bocca che per quella da secchezza della congiuntiva.
L’efficacia di Salagen non è stata stabilita nei pazienti affetti dalla sindrome di Sjögren nel trattamento a lungo termine (> 12 settimane).
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In uno studio di farmacocinetica a dose multipla condotto in volontari ai quali venivano dati 5 o 10 mg di pilocarpina cloridrato tre volte al giorno per due giorni, il Tmaxdopo la dose finale era circa di 1 ora, il T½di eliminazione era approssimativamente di 1 ora e le Cmax erano di 15 ng/ml e di 41 ng/ml per le dosi di 5 e 10 mg, rispettivamente.
Le farmacocinetiche in volontari anziani di sesso maschile è paragonabili a quelle dei soggetti più giovani. In un piccolo gruppo di volontarie anziane sane di sesso femminile la Cmaxmedia e l' AUC erano approssimativamente doppie rispetto ai volontari anziani e giovani di sesso maschile a causa dei piccoli volumi di distribuzione. Tuttavia, le differenze farmacocinetiche rilevate non trovano ripercussioni nell’incidenza degli effetti indesiderati tra le volontarie di sesso femminile giovani ed anziane.
Quando le compresse di Salagen vengono assunte da volontari sani di sesso maschile in coincidenza con un pasto ad alto contenuto di grassi, vi è una diminuzione nella velocità di assorbimento della pilocarpina. I Tmax medi erano di 1.47 e di 0.87 ore e le Cmaxmedie erano di 51.8 e di 59.2 ng/ml per volontari sazi e a digiuno, rispettivamente.
Uno studio condotto su ratti albini maschi cui sono state somministrate, mediante iniezioni sottocutanee singole, dosi rientranti nel campo della dose letale media (200 - 1000 mg/kg nel ratto) ha dimostrato che la pilocarpina cloridrato attraversa la barriera ematoencefalica.
Vi sono scarse informazioni disponibili riguardo il metabolismo e l'eliminazione della pilocarpina nell'uomo. Si ritiene che l'inattivazione della pilocarpina avvenga nelle sinapsi neuronali e probabilmente nel plasma.
Uno studio di farmacocinetica a dose singola nell’uomo ha dimostrato che una media del 30% della dose somministrata per via orale di 10 mg di pilocarpina poteva essere ritrovata nelle urine dopo 12 ore, di cui il 14% veniva recuperato come acido pilocarpico. Nessun altro metabolita è stato identificato nelle urine. Si prevede che il rimanente 70% sia escreto per altre vie e/o metabolizzato in metaboliti sconosciuti.
Uno studio in-vitro ha dimostrato che la pilocarpina non si lega alle proteine plasmatiche.
Genotossicità e carcinogenesi:
I dati preclinici basati su studi convenzionali di genotossicità e potenziale carcinogenesi non hanno rivelato particolari rischi per l'uomo.
Tossicità riproduttiva:
Sono stati effettuati due studi nel ratto i cui maschi e femmine erano esposti alla pilocarpina prima e dopo l’accoppiamento e la somministrazione nelle femmine continuava fino a 21 giorni dopo il parto. Si sono avute evidenze per cui le dosi di 18 mg/kg/die e più per 28 giorni a ratti maschi influenzavano negativamente la fertilità, riducevano la motilità degli spermatozoi ed aumentavano l’incidenza di spermatozoi anormali. Nelle femmine a queste dosi vi erano le prove di un minore indice di fertilità e di un prolungamento dell’estro. La sopravvivenza dei figli era diminuita.
Per queste modificazioni delle performance riproduttive, 3 mg/kg/die erano una “No-Effect Dose” (= Dose senza effetto).
Lo sviluppo post-natale della generazione F1sopravvissuta non era influenzata da una dose fino a 72 mg/kg/die nelle madri e la generazione F2era normale.
Non vi erano evidenze di un effetto teratogeno a qualsiasi dose in questi studi.
Legante/diluente: cellulosa microcristallina
Acidificante/lubrificante: acido stearico1)
Rivestimento di pellicola: Opadry White, YS-1-7003 contenente HPMC (Idrossipropilmetil-cellulosa), Macrogol 400, Polisorbato 80 e diossido di titanio (E 171)
Lucidante: cera carnauba
Inchiostro del marchio: Opacode Black, S-1-8085 contenente ossido ferroso sintetico (E 172) e gommalacca, propilenglicole
1) : Soddisfa le specifiche della BP, se esaminato
Sconosciute.
La validità delle compresse a confezione integra è di 36 mesi. Non usare oltre la data di scadenza impressa sulla confezione.
Conservare fino a 25°C nella confezione originale. Tenere al riparo dalla luce e dall’umidità.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Salagen è distribuito per la vendita in Al/PVC/PVDC blister perforati.
Ciascun blister contiene 14 compresse o 21 compresse.
Una confezione contiene:
“5 mg compresse” 21 (4X21) compresse in blister AI/PVC/PVDC
“5 mg compresse” 14 (1X14) compresse in blister AI/PVC/PVDC
“5 mg compresse” 28 (2X14) compresse in blister AI/PVC/PVDC
“5 mg compresse” 84 (6X14) compresse in blister AI/PVC/PVDC
ed un foglio illustrativo per il paziente.
Nessuna particolare istruzione.
Novartis Farma SpA
L.go Umberto Boccioni, 1
Origgio (VA)
AIC n. 029526011/M
AIC n. 029526023/M
AIC n. 029526035/M
AIC n. 029526047/M
24 luglio 1997
Giugno 2006