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SAMSCA 15 MG COMPRESSE
Ogni compressa contiene 15 mg di tolvaptan.
Eccipienti:
Ogni compressa contiene circa 37 mg di lattosio monoidrato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa
Blu, triangolare, leggermente convessa, con impresso "OTSUKA" e "15" su un lato.
Trattamento di pazienti adulti con iponatremia secondaria a sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH).
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In base all’esigenza di una fase iniziale di aggiustamento della dose, con attento monitoraggio dei livelli di sodio plasmatico e della volemia, il trattamento con Samsca deve essere iniziato in ambito ospedaliero.
Posologia
Il trattamento con tolvaptan deve essere iniziato a una dose di 15 mg una volta al giorno. La dose può essere aumentata fino a un massimo di 60 mg una volta al giorno, in base alla tollerabilità, per raggiungere il livello desiderato di sodio. Durante l’aggiustamento della dose, monitorare lo stato dei pazienti relativamente al livello di sodio e alla volemia (vedere paragrafo 4.4). In caso di insufficiente miglioramento dei livelli di sodio, si devono considerare altre opzioni terapeutiche, a sostituzione di tolvaptan o in aggiunta a tolvaptan. Per i pazienti con appropriato aumento dei livelli di sodio, la patologia di base e il sodio plasmatico devono essere monitorati con frequenza regolare, per valutare l’ulteriore esigenza di trattamento con tolvaptan. Nel contesto dell’iponatremia, la durata del trattamento è determinata dalla patologia di base e dalla sua terapia. Si prevede di proseguire la terapia con tolvaptan fino a trattare in misura adeguata la patologia di base, oppure fino a quando l’iponatremia cessa di essere un problema clinico.
Pazienti con insufficienza renale
Tolvaptan è controindicato nei pazienti anurici (vedere paragrafo 4.3).
Tolvaptan non è stato studiato in pazienti con grave insufficienza renale. L’efficacia e la sicurezza in questa popolazione non sono state ben determinate.
Sulla base dei dati disponibili, non è necessario aggiustare la dose nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata.
Pazienti con insufficienza epatica
Non è necessario aggiustare la dose in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (Classi A e B di Child-Pugh). Non sono disponibili informazioni su pazienti con grave insufficienza epatica (classe C di Child-Pugh). In tali pazienti si deve gestire con cautela la posologia e monitorare lo stato dei pazienti relativamente a elettroliti e volemia (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione anziana
Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti anziani.
Popolazione pediatrica
Non c’è esperienza nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni. Samsca non è raccomandato nei pazienti pediatrici.
Modo di somministrazione
Per uso orale.
Da somministrare preferibilmente al mattino, indipendentemente dai pasti. Le compresse devono essere ingerite con un bicchiere d’acqua, senza masticare. Non prendere Samsca con succo di pompelmo (vedere paragrafo 4.5).
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Anuria
• Deplezione volemica
• Iponatremia ipovolemica
• Ipernatremia
• Pazienti non in grado di avvertire sete
• Gravidanza (vedere paragrafo 4.6)
• Allattamento (vedere paragrafo 4.6)
Urgente esigenza di elevare i livelli di sodio plasmatico in acuto
Tolvaptan non è stato studiato in situazioni in cui è necessario con urgenza elevare i livelli di sodio plasmatico in acuto. Per tali pazienti, si deve considerare un trattamento di tipo alternativo.
Accesso all’acqua
Tolvaptan può causare effetti indesiderati correlati a perdita idrica, come sete, secchezza delle fauci e disidratazione (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, i pazienti devono avere accesso all’acqua ed essere in grado di bere quantità sufficienti di acqua. Se pazienti soggetti a limitata assunzione di acqua vengono trattati con tolvaptan, si deve usare particolare cautela per evitare il rischio di iperdisidratazione.
Ostruzione dell’efflusso urinario
Si deve assicurare l’efflusso urinario. I pazienti con parziale ostruzione dell’efflusso urinario, ad esempio pazienti con ipertrofia prostatica o insufficienza della minzione, sono a maggior rischio di sviluppo di ritenzione acuta.
Equilibrio idroelettrolitico
Tolvaptan può causare rapidi innalzamenti del sodio plasmatico. Pertanto, dopo l’inizio del trattamento si deve attentamente monitorare lo stato dei pazienti relativamente a livelli di sodio e a volemia. Si deve gestire con cautela la velocità di correzione del sodio nei pazienti ad alto rischio da sindromi demielinizzanti (ad es. ipossia, alcolismo, denutrizione). Lo stato idroelettrolitico deve essere monitorato in tutti i pazienti, e specialmente nei pazienti con insufficienza renale ed epatica. Nei pazienti che ricevono tolvaptan e sviluppano un aumento troppo rapido dei livelli plasmatici di sodio (> 12 mmol/l ogni 24 ore), il trattamento con tolvaptan deve essere interrotto e si deve considerare la somministrazione di liquido ipotonico.
Diabete mellito
I pazienti diabetici con elevata concentrazione di glucosio (ad es. oltre 300 mg/dl) possono presentare pseudoiponatremia. Questa condizione deve essere esclusa prima e durante il trattamento con tolvaptan.
Tolvaptan può causare iperglicemia (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, si devono gestire con cautela i pazienti diabetici trattati con tolvaptan. Questo vale in particolare per i pazienti con diabete di tipo II non adeguatamente controllato.
Lattosio e intolleranza al galattosio
Samsca contiene lattosio come eccipiente. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
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Inibitori del CYP3A4
Le concentrazioni plasmatiche di tolvaptan sono state aumentate fino a 5,4 volte l’area sotto la curva concentrazione/tempo (AUC) in seguito alla somministrazione di forti inibitori del CYP3A4. Si deve usare cautela nel cosomministrare inibitori del CYP3A4 (ad es. chetoconazolo, antibiotici macrolidi, diltiazem) e tolvaptan (vedere paragrafo 4.4).
La somministrazione concomitante di succo di pompelmo e tolvaptan ha portato a un aumento di 1,8 volte nell'esposizione a tolvaptan. I pazienti che assumono tolvaptan devono evitare l’ingestione di succo di pompelmo.
Induttori del CYP3A4
Le concentrazioni plasmatiche di tolvaptan sono state ridotte fino a 87% (AUC) in seguito alla somministrazione di induttori del CYP3A4. Esercitare cautela nella somministrazione concomitante di induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, barbiturici) e tolvaptan.
Substrati del CYP3A4
In soggetti sani tolvaptan, un substrato del CYP3A4, non ha avuto effetti sulle concentrazioni plasmatiche di alcuni altri substrati del CYP3A4 (ad es. warfarin o amiodarone). Tolvaptan ha aumentato di 1,3 – 1,5 volte i livelli plasmatici di lovastatina. Sebbene tale aumento non abbia rilevanza clinica, è indicativo del potenziale di tolvaptan nell’aumentare l’esposizione ai substrati del CYP3A4.
Diuretici
Non vi è evidenza di interazioni clinicamente significative con diuretici dell’ansa e tiazidici.
Digossina
Le concentrazioni di digossina allo steady-state sono state aumentate (aumento di 1,3 volte della concentrazione plasmatica massima osservata [Cmax] e di 1,2 volte dell’area sotto la curva di concentrazione plasmatica-tempo nell’arco dell’intervallo di dosaggio [AUCτ]) quando somministrato con dosi multiple giornaliere di dosi da 60 mg di tolvaptan. Pertanto, i pazienti che ricevono digossina devono essere valutati per eccessivi effetti della digossina durante il trattamento con tolvaptan.
Warfarin
Non vi è evidenza di interazioni clinicamente significative con warfarin.
Somministrazione concomitante con soluzione salina ipertonica
Non vi è esperienza sull’uso concomitante di Samsca e soluzione salina ipertonica. L’uso concomitante con soluzione salina ipertonica non è raccomandato.
Gravidanza
Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di tolvaptan in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
Le donne in età fertile devono fare uso di adeguate misure contraccettive durante l'uso di tolvaptan.
Samsca non deve essere usato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Allattamento
Non è noto se tolvaptan sia escreto nel latte materno umano. Studi condotti su ratti hanno mostrato l’escrezione di tolvaptan nel latte delle femmine.
Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Samsca è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).
Al momento di guidare veicoli o di usare macchinari, si deve considerare la possibilità del verificarsi di occasionali capogiri, astenia o sincope.
Il profilo di reazioni avverse di tolvaptan si basa su un database di studi clinici comprendente 3294 pazienti trattati con tolvaptan ed è coerente con la farmacologia del principio attivo. Le frequenze corrispondono a molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10) e non comune (≥1/1.000, <1/100).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Reazioni avverse riportate in studi clinici su pazienti con iponatremia
Le reazioni avverse prevedibili dal punto di vista della farmacodinamica e riportate più comunemente sono sete, secchezza della bocca e pollachiuria, rispettivamente in circa il 18%, il 9% e il 6% dei pazienti.
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Comune: polidipsia, disidratazione, iperkaliemia, iperglicemia, ridotto appetito |
| Patologie del sistema nervoso | Non comune: disgeusia |
| Patologie vascolari | Comune: ipotensione ortostatica |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune: nausea |
| Comune: stipsi, secchezza delle fauci |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune: ecchimosi, prurito |
| Patologie renali e urinarie | Comune: pollachiuria, poliuria |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune: sete |
| Comune: astenia, piressia |
| Esami diagnostici | Comune: aumentata creatininemia |
In studi clinici su altre indicazioni sono stati osservati gli effetti indesiderati seguenti:
Comune: ipernatremia, ipoglicemia, iperuricemia, sincope, capogiri.
Non comune: rash pruriginoso.
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Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. Singole dosi fino a 480 mg e dosi multiple fino a 300 mg al giorno, per 5 giorni, sono state ben tollerate in studi clinici su volontari sani.
La dose letale mediana orale (LD50) di tolvaptan nei ratti e nei cani è > 2000 mg/kg. Non è stata osservata mortalità in ratti o cani dopo singole dosi orali di 2000 mg/kg (massima dose attuabile). Una dose orale singola di 2000 mg/kg è risultata letale nei topi, e i sintomi di tossicità nei topi colpiti comprendevano ridotta attività locomotoria, instabilità dell’andatura, tremori e ipotermia.
È prevista una profusa e prolungata acquaresi (escrezione di acqua senza soluto). Si deve mantenere un’adeguata assunzione di liquidi.
Categoria farmacoterapeutica: Antagonisti della vasopressina, codice ATC: C03XA01
Tolvaptan è un antagonista selettivo del recettore V2 della vasopressina, con affinità per il recettore V2 superiore rispetto a quella dell’arginina vasopressina nativa. Se assunto per via orale, dosi da 15 a 60 mg di tolvaptan causano un aumento dell’escrezione urinaria portando ad aumentata acquaresi, ridotta osmolalità urinaria e a maggiori concentrazioni di sodio plasmatico. L’escrezione di sodio e potassio nelle urine non è interessata in modo significativo. I metaboliti di tolvaptan non sembrano avere una rilevante attività farmacologica a concentrazioni cliniche nell’uomo.
La somministrazione orale di dosi di tolvaptan da 15 a 120 mg ha prodotto un aumento significativo della velocità di escrezione urinaria entro 2 ore dall'assunzione. L’aumento del volume urinario nelle 24 ore era dose-dipendente. In seguito a singole dosi orali di 15-60 mg, le velocità di escrezione urinaria si sono ripristinate ai livelli basali dopo 24 ore. Durante le ore da 0 a 12, in media sono stati escreti circa 7 litri, indipendentemente dalla dose. Dosi nettamente superiori di tolvaptan producono risposte più sostenute senza influire sui volumi escreti, poiché concentrazioni attive di tolvaptan sono presenti per periodi più lunghi.
Iponatremia
In 2 studi clinici pivotal, in doppio cieco e controllati verso placebo, un totale di 424 pazienti con iponatremia euvolemica o ipervolemica (sodio plasmatico < 135 mEq/l) di diversa eziologia (insufficienza cardiaca, cirrosi epatica, SIADH e altro) hanno ricevuto per 30 giorni tolvaptan (n=216) o placebo (n=208), a una dose iniziale di 15 mg/die. Tale dose poteva essere aumentata a 30 e 60 mg/die, a seconda della risposta, utilizzando uno schema di aggiustamento della posologia di 3 giorni. La concentrazione media di sodio plasmatico all'ingresso nello studio era 129 mEq/l (range 114-136).
L’endpoint primario per questi studi era la AUC giornaliera media per il cambiamento dei livelli di sodio, dal basale al Giorno 4, e dal basale al Giorno 30. Tolvaptan si è dimostrato superiore al placebo (p < 0,0001) per entrambi i periodi in entrambi gli studi. L’effetto è stato riscontrato nella totalità dei pazienti, nel sottogruppo severo (sodio: < 130 mEq/l) e lieve (sodio: 130 - < 135 mEq/l) e per tutti i sottogruppi delle eziologie della patologia (ad es. insufficienza cardiaca, cirrosi, SIADH/altro). 7 giorni dopo la sospensione del trattamento, i valori di sodio erano scesi ai livelli dei pazienti trattati con il placebo.
Dopo 3 giorni di trattamento, dall’analisi congiunta dei due studi è emerso che i pazienti trattati con tolvaptan hanno raggiunto la normonatremia in misura 5 volte maggiore rispetto ai pazienti del gruppo placebo (49% contro 11%). Questo effetto perdurava fino al Giorno 30, quando più pazienti di tolvaptan rispetto al placebo presentavano ancora concentrazioni normali (60% contro 27%). Tali risposte sono state riscontrate nei pazienti indipendentemente dalla patologia di base. I risultati dell’autovalutazione dello stato di salute, con l’ausilio del Questionario sulla Salute SF-12 (SF-12 Health Survey) per i punteggi mentali, ha mostrato miglioramenti statisticamente significativi e clinicamente rilevanti per la terapia con tolvaptan rispetto al placebo.
I dati sulla sicurezza e l’efficacia a lungo termine di tolvaptan sono stati valutati per un massimo di 106 settimane all’interno di uno studio clinico su pazienti (di qualunque eziologia) che precedentemente avevano completato uno degli studi pivotal sull'iponatremia. Un totale di 111 pazienti ha iniziato il trattamento con tolvaptan in uno studio di estensione in aperto, indipendentemente dalla loro pregressa randomizzazione. Sono stati osservati miglioramenti del livello di sodio già dal primo giorno dopo la somministrazione, continuati per le valutazioni in fase di trattamento fino alla Settimana 106. Dopo sospensione della terapia, le concentrazioni di sodio plasmatico si sono ridotte approssimativamente ai valori basali, nonostante il ripristino della terapia standard.
Dati clinici da studi in altre popolazioni di pazienti
EVEREST [Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan, ossia Studio dei Risultati per l’Efficacia dell’Antagonismo della Vasopressina nell’Insufficienza Cardiaca con Tolvaptan] era uno studio clinico sull’esito a lungo termine, controllato e in doppio cieco su pazienti ricoverati per aggravamento dell’insufficienza cardiaca e segni e sintomi di sovraccarico volemico. Nello studio sull’esito a lungo termine, un totale di 2072 pazienti ha ricevuto 30 mg di tolvaptan con le terapie standard (standard care, SC), mentre 2061 hanno ricevuto placebo con le SC.
L’obiettivo primario dello studio era confrontare gli effetti di tolvaptan + SC rispetto a placebo + SC sul tempo alla mortalità per tutte le cause, e sul tempo al primo caso di mortalità cardiovascolare (CV) o ricovero per insufficienza cardiaca. Il trattamento con tolvaptan non ha avuto effetti favorevoli o sfavorevoli statisticamente significativi sulla sopravvivenza totale o sull'endpoint combinato di mortalità CV o ricovero per insufficienza cardiaca; inoltre, non ha addotto evidenze convincenti di un beneficio rilevante dal punto di vista clinico.
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Assorbimento e distribuzione
Dopo somministrazione orale tolvaptan viene assorbito in modo rapido, con concentrazioni plasmatiche di picco circa 2 ore dopo la dose. La biodisponibilità assoluta di tolvaptan è circa 56%. La somministrazione con i pasti non ha effetto sulle concentrazioni plasmatiche. In seguito a singole dosi orali di > 300 mg, le concentrazioni plasmatiche massime sembrano raggiungere un plateau, forse per via della saturazione dell'assorbimento. L’emivita di eliminazione terminale è di 8 ore circa e vengono ottenute concentrazioni di tolvaptan allo steady-state dopo la prima dose. Tolvaptan si lega in modo reversibile (98%) alle proteine plasmatiche.
Biotrasformazione ed eliminazione
Tolvaptan è metabolizzato ampiamente dal fegato. Meno dell’1% del principio attivo intatto viene escreto immodificato nelle urine. Gli esperimenti con tolvaptan radiomarcato hanno dimostrato che il 40% della radioattività è stata recuperata nelle urine e il 59% nelle feci, dove il tolvaptan immodificato rappresentava il 32% della radioattività. Tolvaptan è un componente solo secondario nel plasma (3%).
Linearità
Tolvaptan ha una farmacocinetica lineare per dosi da 15 a 60 mg.
Farmacocinetica in popolazioni particolari
La clearance di tolvaptan non è influenzata in modo significativo dall’età.
L’effetto di una funzionalità epatica lievemente o moderatamente compromessa (classi A e B di Child-Pugh) sulla farmacocinetica di tolvaptan è stato studiato in 87 pazienti con malattia epatica di diversa eziologia. Non sono state riscontrate variazioni clinicamente significative nella clearance per dosi da 5 a 60 mg. Sono disponibili informazioni molto limitate su pazienti con grave insufficienza epatica (classe C di Child-Pugh).
In un’analisi sulla farmacocinetica di popolazione per pazienti con insufficienza cardiaca, le concentrazioni di tolvaptan nei pazienti con funzionalità renale leggermente (clearance della creatinina [Ccr] 50-80 ml/min) o moderatamente (Ccr 20-50 ml/min) compromessa non variavano in modo significativo rispetto alle concentrazioni di tolvaptan in pazienti con normale funzionalità renale (Ccr 80-150 ml/min). L’efficacia e la sicurezza di tolvaptan nei pazienti con clearance della creatinina < 10 ml/min non sono state valutate e, pertanto, non sono note.
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale carcinogeno.
È stata rilevata teratogenicità nei conigli che hanno ricevuto 1000 mg/kg/die, 15 volte l’esposizione dalla dose raccomandata nell’uomo, sulla base della AUC). Non sono stati osservati effetti teratogeni nei conigli a dosi di 300 mg/kg/die (approssimativamente da 2,5 a 5,3 volte l’esposizione dalla dose raccomandata nell’uomo, sulla base della AUC).
In uno studio peri- e post-natale nei ratti, alla dose elevata di 1000 mg/kg/die sono state riscontrate ossificazione tardiva e ridotto peso corporeo alla nascita.
Amido di mais
Idrossipropilcellulosa
Lattosio monoidrato
Magnesio stearato
Cellulosa microcristallina
Indigotina (E 132) lacca di alluminio
Non pertinente.
4 anni
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidità.
10 x 1 compresse in blister divisibile per dose unitaria in PVC/alluminio.
30 x 1 compresse in blister divisibile per dose unitaria in PVC/alluminio.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd
Hunton House
Highbridge Business Park
Oxford Road
Uxbridge
Middlesex, UB8 1HU
Regno Unito
EU/1/09/539/001
039551015
Data della prima autorizzazione: 03/08/2009