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SAVENE 20 MG/ML POLVERE PER CONCENTRATO E DILUENTE PER SOLUZIONE PER INFUSIONE
Ogni ml del prodotto contiene 20 mg di dexrazoxano, previa ricostituzione con 25 ml di acqua per preparazioni iniettabili.
Ogni flaconcino contiene 500 mg di dexrazoxano (cloridrato).
Eccipienti del diluente:
Potassio 98 mg/500 ml
Sodio 1,61 g/500 ml
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Polvere per concentrato e diluente per soluzione per infusione.
Polvere Savene:
Polvere di colore tra bianco e biancastro.
Diluente Savene:
Diluente isotonico trasparente (295 mOsml/l, pH circa 7,4).
Savene è indicato per il trattamento dell’extravasazione dell’antraciclina.
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Savene deve essere somministrato sotto il controllo di un medico esperto nell’impiego degli agenti chemioterapici contro il cancro.
Savene deve essere somministrato una volta al giorno per 3 giorni consecutivi.
La dose raccomandata è:
Giorno 1: 1.000 mg/m²
Giorno 2: 1.000 mg/m²
Giorno 3: 500 mg/m²
Non c’è esperienza su riduzione/aumento della dose né su variazioni della posologia nel trattamento dell’extravasazione. Per i pazienti con una superficie corporea superiore a 2 m², la singola dose non deve superare i 2.000 mg.
La dose indicata deve essere somministrata sotto forma di infusione endovenosa nel corso di 1 o 2 ore in una grande vena di un arto/superficie diverso(a) da quello(a) interessato(a) dall’extravasazione. La prima infusione deve iniziare il prima possibile e, in ogni caso, entro le prime sei ore dall’evento. Eventuali misure di raffreddamento, come ad es. impacchi di ghiaccio, devono essere rimosse dalla zona d’interesse almeno 15 minuti prima della somministrazione di Savene per consentire una circolazione sanguigna sufficiente. I giorni di trattamento 2 e 3 devono iniziare alla stessa ora (± 3 ore) del giorno 1.
Prima dell’infusione, la polvere Savene deve essere ricostituita con 25 ml di acqua per preparazioni iniettabili per produrre una concentrazione di 20 mg di dexrazoxano per ml di acqua sterile.
Dopo la ricostituzione, la soluzione deve essere ulteriormente diluita nella sacca contenente il diluente Savene. Vedere paragrafo 6.6.
Gruppi di pazienti particolari:
Pazienti pediatrici
L’uso di Savene non è raccomandato nei bambini a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e efficacia.
Pazienti con insufficienza renale
Non c’è esperienza sull’uso di Savene nei pazienti con una ridotta funzione renale e il suo impiego in questi pazienti non è pertanto raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Una ridotta funzione renale può comportare un’inferiore velocità di eliminazione e un’esposizione sistemica prolungata.
Pazienti con insufficienza epatica
Non c’è esperienza sull’uso di Savene nei pazienti con una ridotta funzione epatica e il suo impiego in questi pazienti non è pertanto raccomandato (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti anziani
Il profilo di sicurezza e di efficacia del farmaco non è stato studiato negli anziani.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Donne in età fertile che non usano misure contraccettive (vedere paragrafo 4.4 e 4.6).
Allattamento (vedere paragrafo 4.6).
Vaccinazione concomitante con vaccino contro la febbre gialla (vedere paragrafo 4.5).
La sede d’interesse va esaminata regolarmente dopo il trattamento fino a risoluzione dell’evento.
In caso di sospetta extravasazione di composti vescicanti diversi dalle antracicline attraverso lo stesso accesso endovenoso, ad es. vincristina, mitomicina e vinorelbina, Savene non avrebbe alcuna efficacia sulla reazione scatenata da questi composti.
Savene deve essere somministrato a pazienti sottoposti a terapia citotossica con chemioterapie a base di antracicline e il suo potenziale citotossico (che provoca in particolare una tossicità ematologica reversibile con il punto più basso ai giorni 11-12) viene quindi aggiunto a quello dell’altra chemioterapia somministrata.
È necessario, quindi, sottoporre il paziente a regolare monitoraggio ematologico.
Negli studi clinici condotti, non sono stati reclutati pazienti con neutropenia e trombocitopenia > Common Toxicity Criteria (CTC) di grado 1.
Dal momento che si può verificare una disfunzione epatica (aumento delle transaminasi e della bilirubina) (specialmente dopo dosi di dexrazoxano superiori a 1.000 mg/m²), si raccomanda di effettuare analisi di routine della funzione epatica prima di ogni somministrazione di dexrazoxano nei pazienti con disturbi accertati della funzione epatica.
Dal momento che la disfunzione renale può ridurre la velocità di eliminazione del dexrazoxano, i pazienti con una funzione renale già compromessa devono essere tenuti sotto controllo per monitorare eventuali segni di tossicità ematologica.
Dal momento che il dexrazoxano possiede una certa attività mutagena, si consiglia agli uomini sottoposti al trattamento di astenersi dal concepimento durante e fino a tre mesi dopo il trattamento. Le donne in età fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento.
L’uso di questo prodotto è in genere sconsigliato in combinazione con vaccini vivi attenuati o con fenitoina (vedere paragrafo 4.5).
Il dimetilsolfossido (DMSO) non deve essere usato nei pazienti cui viene somministrato dexrazoxano per il trattamento dell’extravasazione indotta dalle antracicline.
Dal momento che il diluente Savene contiene potassio (98 mg/500 ml), la concentrazione plasmatica di potassio deve essere strettamente monitorata nei pazienti a rischio di iperpotassiemia. Contiene anche sodio (1,61 g/500 ml) che può essere dannoso per i pazienti che seguono una dieta iposodica.
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Interazioni comuni a tutti gli agenti citotossici:
Visto l’aumento del rischio di trombosi nei pazienti con malattie maligne, l’impiego di trattamenti anticoagulanti è piuttosto frequente. Gli agenti citotossici possono sviluppare interazioni con gli anticoagulanti orali. I pazienti trattati con anticoagulanti devono essere monitorati più spesso.
Impiego concomitante controindicato:
Vaccino contro la febbre gialla: rischio di malattia vaccinica generalizzata ad esito fatale (vedere paragrafo 4.3).
Impiego concomitante sconsigliato:
Vaccini vivi attenuati: rischio di malattia sistemica, potenzialmente fatale. Il rischio è più alto nei pazienti già immunocompromessi a causa della malattia di base.
Fenitoina: l’impiego concomitante di medicinali citotossici può ridurre l’assorbimento della fenitoina con conseguente esacerbazione delle convulsioni.
Usare un vaccino inattivato ove disponibile (poliomielite).
Impiego concomitante da valutare:
ciclosporina, tacrolimus: eccessiva immunosoppressione con rischio di malattia linfoproliferativa.
Interazione specifica del dexrazoxano:
Durante le analisi condotte su cinque isoenzimi principali del citocromo P450: CYP1A, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4, nessuno di questi è stato inibito dal dexrazoxano.
Savene può potenziare la tossicità indotta dal ciclo di chemioterapia durante il quale si è manifestato l’evento e richiedere un attento monitoraggio dei parametri ematologici.
Non vi sono dati riguardanti l’uso del dexrazoxano in donne in gravidanza. Savene può avere effetti dannosi sul feto se somministrato a donne in gravidanza. Sono disponibili pochi dati preclinici relativi alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Savene non deve essere somministrato a donne in gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. Le donne in età fertile devono fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento e informare subito il medico in caso di gravidanza (vedere paragrafo 4.3)
Dal momento che il dexrazoxano possiede una certa attività mutagena, gli uomini devono fare uso di un contraccettivo efficace durante il trattamento e per 3 mesi dopo l’interruzione del trattamento con dexrazoxano (vedere paragrafo 4.4).
Non è noto se il dexrazoxano venga escreto nel latte umano. A causa del potenziale di reazioni avverse gravi nei bambini allattati al seno esposti al dexrazoxano, le madri devono interrompere l’allattamento durante la terapia con Savene (vedere paragrafo 4.3).
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari ma è improbabile che Savene possa avere effetti su questa funzione perché è stato solo raramente associato a disturbi del sistema nervoso centrale come, ad es., stati confusionali.
Una serie di studi pubblicati condotti su oltre 1.000 pazienti ha mostrato un profilo uniforme di reazioni avverse dipendenti dal dosaggio quali nausea/vomito, diarrea, stomatite, soppressione midollare (neutropenia, trombocitopenia) e alterazioni della funzione epatica (aumento di ALT/AST). Tutte le reazioni avverse osservate erano rapidamente reversibili.
Le informazioni che seguono si basano su due studi clinici, TT01 e TT02, condotti su Savene somministrato ai pazienti con extravasazione già sottoposti a cicli di agenti chemioterapici.
Le reazioni avverse sono quelle generalmente osservate con la chemioterapia standard e anche con il dexrazoxano: nausea/vomito in circa un terzo dei pazienti, neutropenia e trombocitopenia in circa la metà dei pazienti, più raramente aumento della concentrazione degli enzimi epatici (ALT/AST).
Gli effetti indesiderati associati al trattamento osservati nell’ambito degli studi clinici sono elencati di seguito.
Incidenza delle reazioni avverse (MedDRA) negli studi TT01 e TT02 associate o possibilmente associate al trattamento. (Nota: i valori relativi alle Alterazioni del sangue e del sistema linfatico sono descritti in una tabella a parte relativa agli esami ematologici)
Le reazioni avverse descritte come molto comuni si sono manifestate in più di 1 paziente su 10 (≥ 1/10).
Le reazioni avverse descritte come comuni si sono manifestate al massimo in 1 paziente su 10 (tra > 1/100 e < 1/10).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
(Numero di pazienti = 80)
| Classe sistemica organica | Frequenza | Termine preferito secondo MedDRA | Tutti i gradi | Grado 3+4 |
| Alterazioni dell’apparato gastrointestinale | Molto comune | Nausea | 15 (18,8%) | 0 (0%) |
| Comune | Vomito | 6 (7,5%) | 0 (0%) |
| Diarrea | 3 (3,8%) | 1 (1,3%) |
| Stomatite | 2 (2,5%) | 2 (2,5%) |
| Secchezza delle fauci | 1 (1,3%) | 0 (0%) |
| Comune | Appetito ridotto | 1 (1,3%) | 0 (0%) |
| Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione | Molto comune | Dolore in sede di iniezione | 13 (16,3%) | 1 (1,3%) |
| Comune | Febbre | 6 (7,5%) | 2 (2,5%) |
| Flebite in sede di iniezione | 5 (6,3%) | 0 (0%) |
| Eritema in sede di iniezione | 3 (3,8%) | 0 (0%) |
| Spossatezza | 2 (2,5%) | 0 (0%) |
| Indurimento in sede di iniezione | 2 (2,5%) | 0 (0%) |
| Gonfiore in sede di iniezione | 2 (2,5%) | 0 (0%) |
| Edema periferico | 1 (1,3%) | 0 (0%) |
| Sonnolenza | 1 (1,3%) | 0 (0%) |
| Infezioni e infestazioni | Molto comune | Infezione postoperatoria | 8 (10,0%) | 3 (3,8%) |
| Comune | Infezione | 1 (1,3%) | 0 (0%) |
| Infezione neutropenica | 1 (1,3%) | 1 (1,3%) |
| Lesioni, avvelenamento e complicazioni di procedure terapeutiche | Comune | Complicazioni della ferita | 3 (3,8%) | 0 (0%) |
| Indagini diagnostiche | Comune | Calo ponderale | 1 (1,3%) | 0 (0%) |
| Alterazioni del metabolismo e della nutrizione | Comune | Appetito ridotto | 1 (1,3%) | 0 (0%) |
| Alterazione dell’apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Comune | Mialgia | 1 (1,3%) | 0 (0%) |
| Alterazioni del sistema nervoso | Comune | Capogiro | 2 (2,5%) | 1 (1,3%) |
| Deficit sensoriale | 1 (1,3%) | 0 (0%) |
| Sincope | 1 (1,3%) | 1 (1,3%) |
| Tremore | 1 (1,3%) | 0 (0%) |
| Disordini del sistema riproduttivo e della mammella | Comune | Emorragia vaginale | 1 (1,3%) | 0 (0%) |
| Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino | Comune | Dispnea | 1 (1,3%) | 0 (0%) |
| Polmonite | 1 (1,3%) | 0 (0%) |
| Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune | Alopecia | 5 (6,3%) | 0 (0%) |
| Prurito | 1 (1,3%) | 0 (0%) |
| Alterazioni del sistema vascolare | Comune | Flebite | 2 (2,5%) | 0 (0%) |
| Tromboflebite superficiale | 1 (1,3%) | 0 (0%) |
| Trombosi venosa degli arti | 1 (1,3%) | 0 (0%) |
Incidenza di anomalie dei valori ematologici (tutti i pazienti) negli studi TT01 e TT02
| Analisi di laboratorio | N° di paz. con valori al di sopra di quelli basali | Grado CTC 3-4 |
| N | % |
| Emoglobina | 80 | 2 | 2,5% |
| Conta leucocitaria | 80 | 36 | 45,0% |
| Neutrofili | 78 | 36 | 46,2% |
| Piastrine | 80 | 17 | 21,3% |
| Sodio (Ipo) | 79 | 5 | 6,3% |
| Potassio (Ipo) | 79 | 2 | 2,5% |
| Potassio (Iper) | 79 | 0 | 0,0% |
| Fosfatasi alcalina | 77 | 0 | 0,0% |
| Bilirubina | 77 | 1 | 1,3% |
| AST | 57 | 2 | 3,5% |
| ALT | 71 | 3 | 3,9% |
| Creatinina | 76 | 2 | 2,6% |
| LDH | 78 | 0 | 0,0% |
| Calcio totale (Ipo) | 28 | 2 | 7,1% |
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I segni e i sintomi di un eventuale sovradosaggio comprendono in genere leucopenia, trombocitopenia, nausea, vomito, diarrea, reazioni cutanee e alopecia. Il trattamento deve essere sintomatico.
Categoria farmacoterapeutica: sostanze disintossicanti per trattamenti citostatici, codice ATC: V03AF02
Due proprietà farmacodinamiche del dexrazoxano, il suo effetto antineoplastico e il suo impiego nella prevenzione della cardiotossicità da antracicline, sono descritte in letteratura.
Meccanismo d’azione
Il dexrazoxano ha due meccanismi d’azione principali:
1. Prevenzione della cardiotossicità da antracicline: la chelazione del ferro, specialmente attraverso il suo metabolita ad anello aperto, riduce lo stress ossidativo dei radicali liberi ferro-dipendente associato alla cardiotossicità indotta dalle antracicline.
2. Effetto antineoplastico: inibizione della topoisomerasi II.
Non è noto in che misura ciascuno di questi meccanismi contribuisca all’effetto protettivo nei confronti della distruzione tissutale conseguente all’extravasazione dell’antraciclina.
La proprietà chelante è probabilmente anche responsabile di un aumento dell’escrezione urinaria di ferro e zinco e di una riduzione della concentrazione sierica di calcio come descritto da alcuni studi.
I seguenti dati di efficacia si riferiscono a Savene impiegato nel trattamento dell’extravasazione dell’antraciclina.
Il programma clinico di Savene (dexrazoxano) comprendeva due studi multicentrici in aperto a braccio singolo.
L’obiettivo generale di ciascuno studio era quello di sperimentare il profilo di efficacia di Savene endovenoso nella prevenzione del danno tissutale dovuto all’extravasazione accidentale di antraciclina evitando, di conseguenza, di sottoporre i pazienti alla consueta procedura di escissione chirurgica del tessuto interessato.
Vista la rarità dell’evento, è possibile usare per il confronto solo dati storici (che dimostrano incidenze chirurgiche del 35-50%, in un solo paese 100% nei casi dimostrati da biopsia)
Nei due studi, il regime posologico era lo stesso. Il trattamento con Savene doveva iniziare entro 6 ore dall’evento e veniva ripetuto dopo 24 e 48 ore. La prima e la seconda dose erano di 1.000 mg/m² e la terza era di 500 mg/m².
Un requisito per l’inclusione nella fase di valutazione dell’efficacia dello studio era che l’extravasazione dell’antraciclina venisse documentata mediante microscopia in fluorescenza di una o più biopsie.
I pazienti con neutropenia e trombocitopenia > CTC grado 1 non sono stati reclutati negli studi clinici condotti.
Nello studio TT01 sono stati reclutati e sottoposti a trattamento con Savene 23 pazienti. Diciotto (18) sono stati studiati per il profilo di efficacia e sicurezza e gli altri cinque (5) pazienti sono stati studiati solo per il profilo di tossicità. In nessuno dei pazienti è stato necessario ricorrere all’intervento chirurgico.
Nello studio TT02, sono stati reclutati nello studio e sottoposti alla prima dose di Savene 57 pazienti. 36 pazienti sono stati studiati per il profilo di efficacia. Solo uno dei 36 pazienti ha necessitato dell’intervento chirurgico.
In entrambi gli studi, tutti i pazienti hanno ricevuto un trattamento a base di antracicline. In generale, l’antraciclina più usata dai pazienti era l’epirubicina (56% dei pazienti).
Nella valutazione di efficacia i pazienti con extravasazione correlata all’impiego di dispositivi di accesso venoso centrale non sono stati reclutati.
In entrambi gli studi, il trattamento con dexrazoxano è riuscito a prevenire lo sviluppo della necrosi, ha consentito di proseguire il trattamento antitumorale così come era stato programmato nella maggior parte dei pazienti e ha ridotto l’incidenza dei postumi (sono stati osservati solo pochi postumi a lungo termine di lieve entità).
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Savene è indicato esclusivamente per l’uso endovenoso.
Dati biografici dimostrano che le caratteristiche cinetiche nel siero del dexrazoxano dopo l’uso endovenoso seguono un modello bicompartimentale aperto che non dipende dalla posologia e dalle dosi. I volumi di distribuzione apparente sono di 0,13-1,3 l/kg (media 0,49 l/kg). Il volume di distribuzione è indipendente dalla dose. Le aree sotto la curva di concentrazione erano proporzionali al dosaggio. La distribuzione nei tessuti è rapida. I livelli più alti del composto progenitore inalterato e del prodotto idrolizzato si osservano nel fegato e nei reni. Circa il 2% del dexrazoxano si lega alle proteine.
Biotrasformazione: il dexrazoxano subisce un processo di idrolisi intracellulare prima nei suoi due prodotti intermedi ad un anello aperto (B e C) e poi nella forma a due anelli aperti (ADR-925) che ha una struttura simile all’EDTA ed è un forte chelante del ferro e dei cationi bivalenti come gli ioni calcio.
Eliminazione: il dexrazoxano mostra una cinetica di eliminazione bifasica. L’emivita di eliminazione iniziale (alfa) è di 0,18-1 ora (media 0,34 ore) mentre quella di eliminazione terminale 1,9-9,1 ore (media 2,8 ore). Il recupero urinario totale del dexrazoxano invariato è del 34%-60%. La clearance sistemica non dipende dal dosaggio. La farmacocinetica dei metaboliti è stata studiata in un solo studio condotto su cinque (5) pazienti. L’emivita di eliminazione media del metabolita B e del metabolita C ad un anello aperto è rispettivamente di 0,9-3,9 ore (n=5) e 0,5-0,8 ore (n=3). L’emivita di eliminazione del metabolita a due anelli aperti ADR-925 non è documentata in letteratura. L’ADR-925 ha dimostrato di aumentare di tre volte entro 15 minuti dall’infusione di 1.500 mg/m² e di restare relativamente costante per 4 ore per poi diminuire a circa la metà a 24 ore di distanza. La clearance potrebbe essere ridotta nei pazienti con una bassa clearance della creatinina.
Studi in vitro condotti sul dexrazoxano nei microsomi umani hanno mostrato un’elevata stabilità del principio attivo, il che indica che l’eventualità di un metabolismo principale attraverso il citocromo P450 è piuttosto improbabile.
Non sono disponibili dati sufficienti per poter trarre conclusioni certe in merito ai fattori farmacocinetici intrinseci quali età, sesso, etnia e peso. Le differenze farmacocinetiche inter- e intraindividuali non sono state studiate in modo sistematico. Sulla base di un numero limitato di pazienti, la variabilità interindividuale calcolata sotto forma di coefficiente di variazione (CV%) è stata stimata a circa il 30% per i parametri farmacocinetici principali.
Il dexrazoxano ha dimostrato di possedere un’attività mutagena. Anche se il potenziale carcinogeno del dexrazoxano non è stato studiato, il razoxano (la miscela racemica di dexrazoxano e levrazoxano) ha dimostrato un’associazione con lo sviluppo di neoplasia maligna secondaria nei topi (tumori linfoidi) e nei ratti (carcinomi uterini) dopo la somministrazione per periodi di tempo prolungati. Entrambi gli effetti sono previsti per questa categoria di composti.
Gli studi condotti sulla tossicità a dosi ripetute hanno mostrato che i principali organi coinvolti erano i tessuti che subiscono una rapida divisione cellulare: midollo osseo, tessuto linfoide, testicoli e tratto digerente. La mielosoppressione è pertanto comune. Gli effetti erano più intensi durante la somministrazione cronica rispetto a quella acuta. La tossicità combinata con la doxorubicina era di tipo additivo e non sinergico.
Il prodotto correlato razoxano ha dimostrato effetti embriotossici nei topi, nei ratti e nei conigli e un’azione teratogena nei ratti e nei topi.
Durante il trattamento dei topi con extravasazione della daunorubicina sperimentale con dexrazoxano associato sistemicamente al trattamento topico con DMSO sulla superficie cutanea interessata dagli effetti della daunorubicina, il 67% dei topi sviluppava piccole ferite cutanee, mentre il trattamento con dexrazoxano da solo preveniva completamente la necrosi cutanea indotta dalla daunorubicina in un altro gruppo di topi. Pertanto, il DMSO non deve essere impiegato nei pazienti sottoposti a trattamento con dexrazoxano per prevenire l’extravasazione dell’antraciclina.
Polvere Savene
Acido cloridrico
Diluente Savene
Cloruro di sodio
Cloruro di potassio
Magnesio cloruro esaidrato
Sodio acetato triidrato
Sodio gluconato
Sodio idrossido
Acqua per preparazioni iniettabili
In assenza di studi di incompatibilità, il medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.
Flaconcini e sacche:
3 anni.
Dopo la ricostituzione e la diluizione:
La stabilità chimica e fisica durante l’impiego è stata dimostrata per 4 ore se la preparazione viene conservata a una temperatura compresa tra 2 e 8°C.
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente.
Se non usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell’impiego sono di responsabilità di chi utilizza il prodotto e di norma non devono superare le 4 ore a 2-8°C.
Conservare a temperatura inferiore a 25°C.
Tenere i flaconcini e le sacche nell’imballaggio esterno per tenerli al riparo dalla luce.
Polvere Savene: flaconcino di vetro tipo I color ambra con tappo di gomma in clorobutile e capsula di chiusura "flip-off" o a strappo.
Diluente Savene: sacche di plastica coestrusa di poliolefina/poliammide inserite in un’altra sacca di plastica protettiva fatta di poliammide/polipropilene.
Dimensioni delle confezioni:
Savene viene fornito in una scatola contenente 10 flaconcini di polvere Savene contenenti 500 mg di dexrazoxano e 3 sacche da 500 ml di diluente Savene.
Prima dell’infusione, la polvere Savene deve essere ricostituita con 25 ml di acqua per preparazioni iniettabili per produrre una concentrazione di 20 mg di dexrazoxano per ml di acqua sterile.
La soluzione ricostituita è leggermente giallastra.
La soluzione ricostituita deve essere poi diluita in 500 ml di diluente Savene.
Prestare attenzione durante la manipolazione e la preparazione della soluzione ricostituita e adottare le consuete procedure per la corretta manipolazione dei medicinali citotossici.
Se la polvere o la soluzione viene a contatto con la pelle o con le mucose, lavare immediatamente e accuratamente con acqua.
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.
SpePharm Holding B.V. - Kingsfordweg 151, NL - 1043 GR Amsterdam, Olanda
EU/1/06/350/001, AIC: 037752019
28/07/2006