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SEROFENE
Una compressa contiene:
Principio attivo: clomifene citrato 50 mg.
Per gli eccipienti, vedere 6.1.
Compresse.
Trattamento degli stati di anovularietà o di brevità della fase luteinica di pazienti che desiderano una gravidanza. Rientrano nelle indicazioni del farmaco le forme classificate come emorragie uterine funzionali, l’amenorrea secondaria o la grave oligomenorrea; la sindrome da ovaio policistico tipo Stein-Leventhal.
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Si instaura un primo ciclo di prova con 50 mg al giorno per 5 giorni in una unica dose lontano dai pasti. Nelle pazienti che non abbiano avuto emorragie uterine recenti il trattamento può essere iniziato in qualsiasi momento.
Se l’ovulazione compare con questa dose, non c’é vantaggio ad aumentare la dose nei successivi cicli di terapia.
Se dopo il primo ciclo di prova non compare l’ovulazione, si può iniziare, dopo 30 giorni da quello precedente, un secondo ciclo terapeutico della durata di 5 giorni con 100 mg al giorno ripartiti in due dosi lontano dai pasti.
Non deve essere mai intrapreso un trattamento con dosi o durata superiore a 100 mg/giorno per 5 giorni.
Un eventuale terzo ciclo di terapia può essere istituito con le stesse modalità.
La maggior parte delle pazienti opportunamente selezionate otterrà l’ovulazione in risposta al primo ciclo.
Un’amenorrea prolungatasi per un periodo di qualche anno potrebbe però rendere l’endometrio meno sensibile, e due o tre cicli possono rendersi necessari prima che si noti una effettiva mestruazione. Tre cicli di terapia possono costituire una adeguata prova terapeutica: raramente si sono ottenute ovulazioni dopo 3 cicli di trattamento infruttuosi. Se non si ottengono mestruazioni ovulatorie dopo tre cicli di terapia è consigliabile procedere ad un riesame della diagnosi.
Numero dei cicli di trattamento: una volta stabilita l’ovulazione ai fini della regolarità della risposta ciclica ovulatoria, è importante che ciascun ciclo di trattamento venga iniziato verso il 5° giorno del ciclo mestruale. Il numero dei cicli di trattamento deve essere determinato a giudizio del medico. Se la gravidanza non si verifica dopo 6 cicli di terapia, è improbabile che un ulteriore trattamento possa avere successo ed è sconsigliabile una terapia supplementare.
• Ipersensibilità verso i componenti o verso altre sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico
• Gravidanza: poiché il clomifene provoca interruzioni della gravidanza e malformazioni fetali in ratti o conigli, il prodotto non deve essere somministrato durante la gravidanza; per evitare ciò è necessario valutare esattamente l’avvenuta ovulazione, misurando la temperatura basale durante tutti i cicli di trattamento
• Allattamento.
• Epatopatie: poiché il clomifene citrato viene metabolizzato nel fegato, SEROFENE non deve essere somministrato a pazienti con alterazioni epatiche preesistenti. Nei casi dubbi occorre eseguire esami clinici e di laboratorio della funzionalità epatica.
• Menometrorragie.
• Disturbi visivi in atto o pregressi: nei casi dubbi è raccomandabile un esame oculistico. Le pazienti dovrebbero essere avvertite della possibile insorgenza di disturbi visivi e di offuscamento della visione nel corso della terapia. Questi disturbi possono rendere più difficoltose alcune attività che richiedono particolare acutezza visiva specie in condizione di luce variabile (guida di autoveicoli, operazioni di macchinari, ecc.). Se essi compaiono il trattamento con SEROFENE deve essere definitivamente sospeso.
• Il farmaco non dovrebbe essere somministrato in presenza di cisti ovarica per il pericolo di un ulteriore ingrossamento delle ovaie.
• Disfunzioni tiroidee o surrenali.
Avvertenza importante: SEROFENE è un farmaco di elevata potenza e deve essere somministato soltanto sotto il diretto e costante controllo del medico. Non superare la dose e la durata del trattamento prescritti dal medico curante.
La somministrazione di SEROFENE è indicata soltanto nei casi in cui sia dimostrata la funzionalità ovarica.
Una secrezione estrogena normale o di poco inferiore alla norma (rilevabile da strisci vaginali, da biopsia dell’endometrio, dal dosaggio degli estrogeni urinari o da emorragia di risposta al progesterone) costituisce elemento favorevole per il trattamento con SEROFENE; un livello ridotto di estrogeni non esclude il buon esito del trattamento.
La terapia con SEROFENE è di solito scarsamente efficace nelle pazienti in cui una primaria insufficienza ipofisaria od ovarica (amenorrea primaria) precluda la possibilità di stimolarne la normale funzione.
La terapia con SEROFENE non può ovviamente essere considerata come sostitutiva della terapia specifica delle alterazioni di altri organi che possono provocare anovularietà (tiroide, surrenali, ecc.).
È d’obbligo eseguire un accurato esame della pelvi prima del trattamento e ripeterlo prima di ogni successivo ciclo terapeutico.
SEROFENE non dovrebbe essere somministrato in presenza di cisti ovarica per il pericolo di un ulteriore ingrossamento delle ovaie.
Particolare attenzione va posta alle pazienti in fase avanzata della vita riproduttiva per la maggiore incidenza di disturbi anovulatori o l’accresciuta tendenza di carcinomi dell’endometrio.
Analoga attenzione va posta alle pazienti con emorragie abnormi prima del trattamento: in particolare è necessario assicurarsi che non sia sfuggita all’osservazione la presenza di lesioni neoplastiche.
In entrambe le categorie di pazienti è necessario eseguire una biopsia dell’endometrio.
La terapia con SEROFENE deve essere sempre preceduta dall’accertamento clinico della funzionalità epatica.
Allo scopo di ridurre al minimo il rischio di un abnorme ingrossamento ovarico, occorre impiegare la minima dose di SEROFENE atta a dare un risultato positivo; talune pazienti con sindrome da ovaio policistico possono presentare una risposta esagerata a dosi normali. In tal caso sono consigliate dosi e durata del ciclo ridotte. Bisogna infine tener presente che il massimo ingrossamento dell’ovaio, sia esso fisiologico o abnorme, non si verifica se non dopo parecchi giorni dalla sospensione delle dosi raccomandate di SEROFENE.
Alle pazienti che desiderano la gravidanza occorre sottolineare la grande importanza di una appropriata scelta di tempo per il coito.
• Sconsigliabile una terapia ciclica prolungata: poiché l’innocuità di una terapia ciclica protratta non è stata ancora dimostrata, SEROFENE non deve essere somministrato come terapia di mantenimento mensile in quelle pazienti in cui ricorra la mancanza dell’ovulazione con la sospensione del trattamento.
• Valutazione dell’efficacia del trattamento: nelle pazienti con amenorrea od oligomenorrea il trattamento con SEROFENE, se efficace, ripristina i flussi mestruali regolari con ovulazione. Un metodo semplice e abbastanza sicuro per rilevare l’avvenuta ovulazione anche nelle pazienti in cura per emorragia anovulatoria è la misura della elevazione termica che ha luogo nella fase luteinica (temperatura basale).
Si può ritenere che sia avvenuta l’ovulazione se la paziente ha riscontrato un aumento della temperatura basale che si mantiene per 10-12 giorni ed è seguito da mestruazione.
La presenza di mestruazioni non precedute dal normale aumento della temperatura basale od una elevazione termica prolungata non seguita da mestruazione, devono essere considerate come risposte negative. Ad evitare la somministrazione di SEROFENE durante il primo periodo di gravidanza, se la temperatura basale risulta bifasica e non è seguita da mestruazione, si rende necessario un attento esame della paziente per accertare la presenza di una cisti ovarica e una prova di gravidanza. Il successivo ciclo di terapia non dovrà essere intrapreso fino a quando non sia stata fatta una esatta diagnosi. Il test della temperatura basale può essere completato fra l’altro con l’esame del muco cervicale, la citologia vaginale e la biopsia dell’endometrio.
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Non sono state finora segnalate interazioni con altri farmaci.
L’uso del farmaco é controindicato sia in gravidanza che durante l’allattamento.
Durante la terapia con SEROFENE possono comparire turbe della visione (scotomi ed annebbiamenti) tali da compromettere la conduzione di autoveicoli o l’uso di strumenti di lavoro.
L’insorgenza di alcuni effetti indesiderati è direttamente proporzionale alle dosi e alla durata del trattamento.
I più comuni effetti collaterali comprendono:
Sintomi vasomotori: consistono in vampe di calore, talvolta accompagnate da sudorazioni. Il loro determinismo, legato verosimilmente a modificazioni neurovegetative, può essere ricollegato in parte alla secrezione ipofisaria ed in parte agli effetti antiestrogeni del farmaco. Questi disturbi vengono accusati abbastanza frequentemente, ma non sono abitualmente fastidiosi e spariscono prontamente dopo interruzione del trattamento.
Sintomi addominali: sono dati da tensione addominale, senso di gonfiore, dolore e dolenza gonadica. Si verificano abbastanza frequentemente e possono essere anche accentuati. Il dolore gonadico è spesso in rapporto con l’ovulazione ("mittelschmerz" secondo la nomenclatura tedesca: il fenomeno rappresenta infatti il segno fondamentale della sindrome premestruale) o con l’ingrossamento ovarico. Le pazienti che accusano dolore pelvico devono però essere sottoposte ad attento esame per accertare un eventuale ingrossamento ovarico.
Ingrossamento delle ovaie e cisti ovariche: questa complicazione, indubbiamente indesiderata, è segnalata pressochè da tutti gli autori; tuttavia alle dosi consigliate un ingrossamento ovarico abnorme si verifica in un numero limitato di casi e non determina in genere alcun disturbo alla paziente. Esso può essere rilevato dalla elevazione termica abnormemente elevata o con le normali esplorazioni ginecologiche e in genere regredisce spontaneamente con la sospensione della terapia: in letteratura sono citati solo due casi che hanno richiesto l’intervento chirurgico. Se si verifica un ingrossamento ovarico è necessario sospendere il trattamento fino a che le ovaie siano ritornate alle dimensioni normali e devono essere ridotti il dosaggio e/o la durata del trattamento successivo.
La terapia di ogni ingrossamento cistico dovrebbe essere sempre conservativa, a meno che non sussistano indicazioni chirurgiche.
Disturbi visivi: questi disturbi, consistenti in annebbiamenti o macchie o lampeggiamenti, compaiono dapprima o sono accentuati con l’esposizione a luce ambientale intensa. Sono probabilmente correlati ad un effetto midriatico del medicamento e scompaiono con la sospensione del trattamento. È stato descritto un solo caso di grave diminuzione dell’acutezza visiva, peraltro reversibile con la sospensione della terapia. Nel caso d’insorgenza di disturbi alla vista, il trattamento deve essere sospeso; può essere consigliabile inoltre sottoporre la paziente ad esame oculistico.
Altri disturbi: altri disturbi segnalati meno frequentemente ed insorgenti in genere per cicli prolungati comprendono: nausea, vomito, nervosismo, stanchezza, vertigini o senso di vuoto alla testa, insonnia, cefalea, dolenzia al seno, mestruazioni abbondanti, orticaria o dermatiti allergiche, aumento di peso, poliuria, pollachiuria, lieve perdita di capelli reversibile. In un alto numero di pazienti trattate con clomifene è stata osservata ritenzione della BSF da colestasi intraepatica in genere asintomatica. In un solo caso è stata segnalata la comparsa di ittero.
Sono stati riferiti rari casi di convulsioni; pazienti con anamnesi positiva per episodi di epilessia potrebbero avere un rischio maggiore.
Effetti sulla gravidanza e gravidanze multiple: tra le 2269 gravidanze a termine già riportate in precedenza in madri trattate con clomifene è stata riportata la nascita di 58 bambini con malformazioni congenite.
Le malformazioni riferite sono state: vizi congeniti del cuore (8), sindrome di Down (5), piede equino (4), difetti congeniti dell’intestino (4), ipospadie (3), microcefalia (2), labbro leporino e palatoschisi (2), lussazione congenita dell’anca (2), emangioma (2), ritenzione dei testicoli (2), polidattilia (2), gemelli siamesi con malformazioni teratomatose (pervietà del dotto arterioso, amaurosi (cecità), fistola arterovenosa, ernia inguinale, ernia ombelicale, sindattilia, pectus excavatum, miopatia, cisti dermoide del cuoio capelluto, omofalocele, spina bifida occulta, ittiosi, persistenza del frenulo linguale), malformazioni somatiche multiple (7). Otto neonati dell’intero gruppo di 58 erano nati dalle 7 delle 158 madri che erano state sottoposte ad un ciclo di clomifene citrato durante le prime 6 settimane dopo il concepimento. Inoltre sono state riportate le seguenti condizioni per le quali però non c’é una dimostrazione causa-effetto: 4 casi di cataratta capsulare (in studi sperimentali), un caso di distacco del vitreo posteriore, un caso di spasmo di arteriole retiniche, un caso di trombosi alle arterie temporali della retina, 8 casi di mola idatiforme.
È provato che il clomifene aumenta in modo rilevante l’incidenza di gravidanze multiple. Pertanto la paziente ed il marito devono essere avvetiti di questa possibilità così come dei potenziali rischi insiti nei concepimenti multipli.
A seguito di trattamenti per l’infertilità è stata segnalata in rari casi l’insorgenza di neoplasie ovariche; l’infertilità stessa rappresenta un importante fattore di rischio. Dati epidemiologici suggeriscono che trattamenti prolungati con il farmaco potrebbero aumentare questo rischio. E, pertanto, consigliabile non prolungare il trattamento oltre i tempi consigliati.
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Mancano riferimenti della letteratura su casi d’intossicazione acuta dopo sovradosaggio di clomifene citrato.
La specialità SEROFENE contiene clomifene citrato, derivato del trifeniletilene, che possiede una attività antiestrogenica in quanto compete con gli estrogeni a livello dei siti recettoriali.
La sua principale azione, debolmente estrogenica, é quella di stimolare la secrezione delle gonadotropine ipofisarie, probabilmente bloccando gli effetti degli estrogeni a livello dei siti recettoriali ipotalamici ed ipofisarici. Ne consegue la soppressione del feedback negativo ipofisario indotto degli estrogeni e conseguentemente, la liberazione dell’ormone rilasciante le gonadotropine (GnRh). Il GnRh, inducendo la secrezione di FSH e di LH favorisce la maturazione follicolare e l’ovulazione, e quindi, in un’elevata percentuale di casi, il concepimento e la gravidanza.
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Il clomifene citrato viene ben assorbito per via gastro- intestinale, ha una emivita di circa 5 giorni, é escreto con le feci e può essere presente nell’organismo, (fegato e colecisti) ancora dopo 6 settimane.
Studi di tossicità acuta condotti su ratti e topi hanno evidenziato dopo somministrazione orale una DL50 di 5750 mg/kg, e di 530 mg/kg dopo somministrazione endoperitoneale.
Nelle prove di tossicità subacuta eseguite nel ratto e nel cane con dosi di 5, 15 e 40 mg/kg per 5 giorni/settimana per 53 settimane non si sono verificati decessi o danni gravi; solo nel ratto si é registrata una marcata riduzione della curva di accrescimento ponderale e la comparsa di alopecia dose-dipendenti.
In entrambe le specie di animali, i pesi dell’ipofisi e delle gonadi sono apparsi ridotti: per quanto riguarda l’ipofisi in proporzione alla dose somministrata, per le gonadi ed gli organi accessori alla dose intermedia di 15 mg/kg.
Studi di embriotossicità e teratogenesi compiuti nel ratto, nel coniglio e nel topo hanno evidenziato alterazioni tossico-lesive a carico del prodotto del concepimento.
- Lattosio 57,75 mg.
- Cellulosa microcristallina 25,25 mg.
- Amido 17,25 mg.
- Sodio amido glicolato 8,50 mg.
- Biossido di silicio colloidale 3,25 mg.
- Magnesio stearato 3,00 mg.
In letteratura non risulta incompatibilità con altri farmaci.
SEROFENE é stabile per 5 anni.
Conservare a temperatura non superiore ai 25°C.
Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dalla luce e dall’umidità.
Blister in PVC trasparente e alluminio.
SEROFENE va preso lontano dai pasti.
Il prodotto non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità ai requisiti di legge locali.
Merck Serono S.p.A. - Via Casilina 125, Roma
A.I.C. n. 026972012
Febbraio 2002
Marzo 2008