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SEROQUEL
SEROQUEL25 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene:
Principio attivo: quetiapina fumarato 28,78 mg
equivalente a quetiapina base libera 25 mg
Eccipiente: 18 mg di lattosio (anidro)
SEROQUEL100 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene:
Principio attivo: quetiapina fumarato 115,13 mg
equivalente a quetiapina base libera 100 mg
Eccipiente: 20 mg di lattosio (anidro)
SEROQUEL150 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene:
Principio attivo: quetiapina fumarato 172,69 mg
equivalente a quetiapina base libera 150 mg
Eccipiente: 29 mg di lattosio (anidro)
SEROQUEL200 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene:
Principio attivo: quetiapina fumarato 230,26 mg
equivalente a quetiapina base libera 200 mg
Eccipiente: 39 mg di lattosio (anidro)
SEROQUEL300 mg compresse rivestite con film
Ogni compressa rivestita con film contiene:
Principio attivo: quetiapina fumarato 345,39 mg
equivalente a quetiapina base libera 300 mg
Eccipiente: 59 mg di lattosio (anidro)
Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.
Compresse rivestite con film.
Seroquel 25 mg: compresse rivestite con film color pesca, rotonde, biconvesse
Seroquel 100 mg: compresse rivestite con film, color giallo, rotonde, biconvesse
Seroquel 150 mg: compresse rivestite con film, color giallo chiaro, rotonde, biconvesse
Seroquel 200 mg: compresse rivestite con film, color bianco, rotonde, biconvesse
Seroquel 300 mg: compresse rivestite con film, color bianco, di forma oblunga
Seroquel è indicato per il trattamento delle psicosi acute e croniche, inclusa la schizofrenia e gli episodi di mania associati a disturbo bipolare.
Seroquel è indicato per il trattamento degli episodi depressivi maggiori associati a disturbo bipolare.
Seroquel non è indicato per la prevenzione delle ricadute di episodi di mania o episodi depressivi.
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Seroquel può essere somministrato indipendentemente dai pasti.
Adulti
Per il trattamento delle psicosi acute e croniche, inclusa la schizofrenia, Seroquel deve essere somministrato due volte al giorno. La dose giornaliera per i primi quattro giorni di terapia è di 50 mg (1° giorno), 100 mg (2° giorno), 200 mg (3° giorno) e 300 mg (4° giorno).
Dal 4° giorno in poi la dose giornaliera raccomandata è di 300 mg. Tuttavia tale dose può essere variata in funzione della risposta clinica e della tollerabilità di ogni singolo paziente entro un range di 150-750 mg/die.
Per il trattamento degli episodi di mania associati a disturbo bipolare, Seroquel deve essere somministrato due volte al giorno. La dose giornaliera totale per i primi quattro giorni di terapia è di 100 mg (1° giorno), 200 mg (2° giorno), 300 mg (3° giorno) e 400 mg (4° giorno). Ulteriori adattamenti del dosaggio fino a 800 mg/die possono essere effettuati a partire dal 6° giorno con incrementi di dose non superiori a 200 mg/die.
La dose può essere variata in funzione della risposta clinica e della tollerabilità individuale entro un range di 200-800 mg/die. La dose efficace usuale varia da 400 a 800 mg/die.
Per il trattamento degli episodi depressivi associati a disturbo bipolare,Seroquel deve essere somministrato una volta al giorno, alla sera prima di coricarsi, dato che questo potrebbe ridurre la probabilità di sedazione durante le ore diurne. La dose giornaliera totale per i primi quattro giorni di terapia è di 50 mg (1° giorno), 100 mg (2° giorno), 200 mg (3° giorno) e 300 mg (4° giorno). La dose giornaliera raccomandata è di 300 mg. L’efficacia antidepressiva è stata dimostrata a 300 mg e 600 mg/die, tuttavia non è stato osservato alcun beneficio aggiuntivo nel gruppo dei 600 mg rispetto al gruppo dei 300 mg al giorno durante il trattamento a breve termine (vedere paragrafo 5.1).
In singoli pazienti, nel caso si manifestassero problemi di tollerabilità, studi clinici hanno indicato che può essere considerata una riduzione della dose a un minimo di 200 mg.
Nel trattare gli episodi depressivi associati a disturbo bipolare, il trattamento deve essere prescritto da un medico esperto nel disturbo bipolare.
Anziani
Come gli altri antipsicotici, Seroquel deve essere somministrato con cautela negli anziani, in particolare durante il periodo iniziale di somministrazione. Può essere necessario che l’incremento progressivo della dose debba avvenire più lentamente e che la dose terapeutica giornaliera debba essere più bassa rispetto al paziente giovane, in funzione della risposta clinica e della tollerabilità di ogni singolo paziente. Nell’anziano la clearance plasmatica media di quetiapina si riduce del 30% fino al 50% in confronto ai pazienti più giovani.
L’efficacia e la sicurezza non sono stati valutati nei pazienti con età superiore ai 65 anni con episodi depressivi associati a disturbo bipolare.
Bambini e Adolescenti
Seroquel non è indicato per l’utilizzo nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni.
Insufficienza renale
Non è necessario un aggiustamento del dosaggio.
Insufficienza epatica
Quetiapina è ampiamente metabolizzata a livello epatico. Pertanto Seroquel deve essere impiegato con cautela in pazienti con insufficienza epatica nota, particolarmente durante il periodo iniziale. La dose iniziale di quetiapina nei pazienti con insufficienza epatica dovrebbe essere di 25 mg/die. L’aggiustamento della dose deve essere effettuato con incrementi giornalieri di 25 - 50 mg fino a raggiungere la dose efficace, in funzione della risposta clinica e della tollerabilità di ogni singolo paziente.
Seroquel è controindicato nei pazienti con ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
La somministrazione concomitante degli inibitori del citocromo P450 3A4, come gli inibitori dell’HIV proteasi, gli antifungini azolici, eritromicina, claritromicina e nefazodone, è controindicata (vedere anche paragrafo 4.5).
Suicidio/ideazione suicidaria o peggioramento clinico
La depressione nel disturbo bipolare è associata ad un aumento del rischio di ideazione suicidaria, comportamenti autolesivi e suicidio (eventi correlati al suicidio). Il rischio persiste fintanto che avviene una remissione significativa. Il miglioramento potrebbe non avvenire durante le prime settimane di trattamento o successive, pertanto i pazienti dovrebbero essere strettamente monitorati fintanto che tale miglioramento avvenga. È esperienza clinica generale che il rischio di suicidio possa aumentare durante le fasi precoci di remissione.
In studi clinici condotti in pazienti con episodi depressivi maggiori associati a disturbo bipolare, è stato osservato un aumento del rischio degli eventi correlati al suicidio nei pazienti di età inferiore a 25 anni trattati con quetiapina rispetto a quelli trattati con placebo (3,0% vs 0%, rispettivamente).
Inoltre, il medico dovrebbe considerare il rischio potenziale di eventi correlati al suicidio a seguito dell’interruzione brusca del trattamento con quetiapina, in conseguenza ai noti fattori di rischio della patologia in trattamento.
Sonnolenza
Il trattamento con quetiapina è stato associato a sonnolenza e sintomi ad essa correlati, quali sedazione (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici per il trattamento di pazienti con depressione bipolare, l’esordio è stato generalmente entro i primi 3 giorni del trattamento ed è stato principalmente di lieve o moderata entità. I pazienti con depressione bipolare che manifestino sonnolenza di entità grave possono richiedere contatti più frequenti per un periodo minimo di 2 settimane dall’esordio della sonnolenza, o fintanto che i sintomi migliorino e possa essere considerata l’interruzione del trattamento.
Patologie cardiovascolari
Seroquel deve essere impiegato con cautela in pazienti con patologie cardiovascolari note, patologie cerebrovascolari o con altre condizioni che predispongano all’ipotensione. Quetiapina può indurre ipotensione ortostatica, in particolare durante la fase di titolazione e pertanto in questo caso occorre considerare una riduzione del dosaggio o una titolazione più graduale.
Convulsioni
Gli studi clinici controllati non hanno evidenziato differenze nell’incidenza di convulsioni in pazienti trattati con quetiapina o placebo. Come per gli altri antipsicotici, si raccomanda cautela in caso di trattamento di pazienti con storia di convulsioni (vedere paragrafo 4.8).
Sintomi extrapiramidali
In studi clinici controllati verso placebo nella depressione bipolare, l’incidenza degli EPS è stata più elevata nei pazienti trattati con Seroquel rispetto ai pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.8).
Discinesia tardiva
Qualora si manifestassero segni e sintomi di discinesia tardiva, si deve prendere in considerazione una riduzione del dosaggio o l’interruzione della terapia con Seroquel. I sintomi relativi alla discinesia tardiva possono peggiorare o perfino comparire dopo l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.8).
Sindrome neurolettica maligna
La sindrome neurolettica maligna è associata al trattamento con farmaci antipsicotici, incluso Seroquel (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati). Le manifestazioni cliniche includono ipertermia, alterazione dello stato mentale, rigidità muscolare, instabilità del sistema nervoso autonomo e aumento della creatinina fosfochinasi. In caso di comparsa di tali manifestazioni, il trattamento con Seroquel deve essere interrotto e deve essere instaurata un’adeguata terapia medica.
Neutropenia grave
In studi clinici con Seroquel è stata riportata non comunemente neutropenia grave (conta dei neutrofili <0,5 x 109/L). La maggior parte dei casi di neutropenia grave si è verificata entro un paio di mesi dall’inizio della terapia con Seroquel. Non è stata rilevata una correlazione apparente con la dose. Durante l’esperienza post-marketing vi è stata una risoluzione della leucopenia e/o neutropenia a seguito dell’interruzione del trattamento con Seroquel. Fattori di rischio possibili di neutropenia includono pre-esistenti ridotti livelli di leucociti (WBC) e storia di neutropenia indotta da farmaci. Quetiapina deve essere interrotta in pazienti con una conta dei neutrofili <1,0 x 109/L. I pazienti devono essere tenuti sotto controllo al fine di rilevare l’insorgenza di segni o sintomi di infezione e deve essere monitorata la conta dei neutrofili (fino al superamento di 1,5 x 109/L) (Vedere paragrafo 5.1).
Interazioni
Vedere anche paragrafo 4.5.
L’uso concomitante di Seroquel con potenti induttori enzimatici epatici come la carbamazepina o la fenitoina riduce sostanzialmente le concentrazioni plasmatiche di quetiapina, che possono modificare l’efficacia della terapia con Seroquel. Nei pazienti trattati con induttori enzimatici epatici, si può iniziare la terapia con Seroquel solo se il medico ritiene che i benefici del farmaco superino i rischi della sospensione degli induttori enzimatici epatici. E’ importante che ogni variazione riguardante gli induttori sia graduale e, se necessaria, sostituita da un farmaco non induttore (per es. sodio valproato).
Iperglicemia
Durante il trattamento con quetiapina, sono stati segnalati iperglicemia o esacerbazione di diabete pre-esistente. Pertanto è consigliabile un appropriato monitoraggio clinico nei pazienti diabetici e nei pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di diabete mellito (vedere anche paragrafo 4.8).
Lipidi
In studi clinici con quetiapina è stato osservato un aumento dei trigliceridi e del colesterolo totale e LDL ed una diminuzione di HDL (vedere paragrafo 4.8). Una variazione dei lipidi deve essere gestita in modo clinicamente appropriato.
Rischio metabolico
Essendo stati osservati in corso di studi clinici variazioni del peso, della glicemia (vedi iperglicemia) e dei lipidi è possibile un peggioramento del profilo metabolico in singoli pazienti. Questo deve essere gestito in modo clinicamente appropriato (vedere anche paragrafo 4.8).
Prolungamento QT
Negli studi clinici e quando utilizzata in accordo con il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, quetiapina non ha causato incrementi persistenti dell’intervallo QT assoluto. Durante l’esperienza post-marketing sono stati riportati casi di prolungamento del QT con quetiapina utilizzata alle dosi terapeutiche (vedere paragrafo 4.8) e da sovradosaggio (vedere paragrafo 4.9). Come con altri antipsicotici occorre prestare cautela quando quetiapina è prescritta nei pazienti con malattie cardiovascolari o con una storia famigliare di prolungamento QT. Occorre prestare cautela anche quando quetiapina è prescritta o con farmaci noti per allungare l’intervallo QT, oppure in terapia concomitante con altri neurolettici, soprattutto nei soggetti anziani, in pazienti con sindrome del QT lungo congenita, insufficienza cardiaca congestizia, ipertrofia cardiaca, ipokaliemia o ipomagnesemia (vedere paragrafo 4.5).
Interruzione del trattamento
Sono stati osservati, a seguito di interruzione brusca del trattamento con quetiapina, sintomi da sospensione acuta quali insonnia, nausea, mal di testa, diarrea, vomito, vertigini ed irritabilità. Pertanto è consigliabile un’ interruzione graduale, della durata di almeno 1-2 settimane, del trattamento (vedere paragrafo 4.8).
Pazienti anziani con psicosi correlate alla demenza
Seroquel non è autorizzato per il trattamento dei pazienti con psicosi correlate alla demenza.
In studi clinici randomizzati versus placebo condotti in una popolazione di pazienti con demenza trattati con alcuni antipsicotici atipici è stato osservato un aumento di circa tre volte del rischio di eventi cerebrovascolari. Il meccanismo di tale aumento del rischio non è noto. Non può essere escluso un aumento del rischio per altri antipsicotici o in altre popolazioni di pazienti. Seroquel deve essere usato con cautela in pazienti con fattori di rischio per stroke.
Da una metanalisi eseguita su tutti i farmaci antipsicotici atipici è stato riportato un incremento del rischio di morte rispetto a placebo nei pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza. Tuttavia, in due studi clinici controllati verso placebo, della durata di dieci settimane con Seroquel nella stessa popolazione di pazienti (n=710; età media 83 anni; range: 56-99 anni), l’incidenza di mortalità nei pazienti trattati con Seroquel è stata del 5,5% rispetto al 3,2% nel gruppo trattato con placebo. I pazienti in questi studi sono morti per varie cause in linea con quanto atteso per questa popolazione. Questi dati non hanno stabilito una relazione causale tra il trattamento con Seroquel e la morte in pazienti anziani con demenza.
Disfagia
Disfagia (vedere sezione 4.8 Effetti indesiderati) è stata riportata con Seroquel. Seroquel deve essere utilizzato con cautela nei pazienti a rischio di polmonite ab ingestis.
Tromboembolismo venoso
Casi di tromboembolismo venoso (VTE) sono stati riportati con farmaci antipsicotici. Dato che i pazienti trattati con antipsicotici spesso presentano fattori di rischio precedenti per VTE, tutti i possibili fattori di rischio per VTE devono essere identificati prima e durante il trattamento con quetiapina e devono essere intraprese misure preventive.
Lattosio
Il medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Informazioni addizionali
I dati relativi alla somministrazione di quetiapina in combinazione con valproato di sodio o litio nel trattamento degli episodi maniacali acuti moderati/gravi sono limitati; comunque la terapia combinata è stata ben tollerata (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). I dati hanno mostrato un effetto addizionale alla terza settimana.
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Dato che quetiapina esplica la sua attività principale sul sistema nervoso centrale, Seroquel deve essere somministrato con cautela in associazione con altri farmaci ad attività centrale e alcol.
CYP 3A4 è il principale enzima del sistema del citocromo P450 coinvolto nel metabolismo della quetiapina. In uno studio di interazione in volontari sani, la somministrazione concomitante di quetiapina (dosaggio di 25 mg) con ketoconazolo, un inibitore del CYP3A4, ha causato un aumento dell’AUC di quetiapina di 5-8 volte. Per tal motivo, l’uso concomitante di quetiapina con inibitori CYP3A4 risulta controindicato. Si raccomanda inoltre di non assumere quetiapina con succo di pompelmo.
Durante uno studio in pazienti trattati con dosi multiple per la valutazione della farmacocinetica di quetiapina, somministrata prima e durante il trattamento con carbamazepina (noto induttore degli enzimi epatici), la co-somministrazione di carbamazepina ha prodotto un incremento significativo della clearance di quetiapina. Questo incremento della clearance ha ridotto i livelli sistemici di quetiapina (AUC) di un 13% in media rispetto alla somministrazione di sola quetiapina con un effetto più marcato osservato in alcuni pazienti. Come conseguenza di tale interazione, possono essere osservate concentrazioni plasmatiche ridotte che possono interferire con l’efficacia del trattamento con Seroquel. La contemporanea somministrazione di quetiapina con altri induttori del sistema enzimatico microsomiale, quali la fenitoina, provoca anch’essa un incremento della clearance di quetiapina approssimativamente del 450%. In pazienti in trattamento con induttori degli enzimi epatici, l’inizio del trattamento con Seroquel può verificarsi solo se il medico ritiene che i benefici del prodotto superino i rischi della sospensione degli induttori degli enzimi epatici. E’ importante che ogni variazione di tali induttori avvenga gradualmente e, se necessario, sostituita da un farmaco non induttore (es. sodio valproato) (vedere paragrafo 4.4).
La co-somministrazione di antidepressivi a base di imipramina (un noto inibitore del CYP 2D6) o fluoxetina (un noto inibitore del CYP 3A4 e del CYP 2D6) non altera in modo significativo il profilo farmacocinetico della quetiapina.
La contemporanea somministrazione degli antipsicotici risperidone o aloperidolo non altera in modo significativo il profilo farmacocinetico di quetiapina. La contemporanea somministrazione di tioridazina provoca un incremento della clearance di quetiapina approssimativamente del 70%.
La contemporanea somministrazione di cimetidina non altera il profilo farmacocinetico di quetiapina.
La farmacocinetica del litio non viene alterata dalla contemporanea somministrazione di quetiapina.
La somministrazione contemporanea di valproato di sodio e quetiapina non influenza in modo clinicamente rilevante le farmacocinetiche dei due prodotti.
Non sono stati eseguiti studi formali di interazione con i farmaci cardiovascolari più comunemente utilizzati.
Occorre usare cautela quando quetiapina viene somministrata in concomitanza con farmaci noti per determinare squilibri elettrolitici o allungamenti dell’intervallo QT.
La sicurezza e l’efficacia di quetiapina non sono state valutate durante il periodo di gravidanza.
Finora non vi sono dati negativi derivanti da test sugli animali; tuttavia non sono stati esaminati i possibili effetti sull’occhio del feto.
Pertanto in caso di gravidanza Seroquel deve essere somministrato solamente se il beneficio giustifica i potenziali rischi.
Successivamente all’uso di Seroquel in gravidanza sono stati osservati sintomi di astinenza nei neonati.
Non vi sono dati relativi alla quantità di quetiapina secreta nel latte materno. Pertanto le donne che allattano al seno dovrebbero evitare l’allattamento durante l’assunzione di Seroquel.
Quetiapina, data la sua principale attività sul sistema nervoso centrale, può interferire con le attività che richiedono vigilanza mentale. Pertanto i pazienti devono essere avvertiti di non guidare o utilizzare macchine fino a che non è nota la sensibilità individuale.
Le più comuni reazioni avverse osservate con quetiapina sono sonnolenza, vertigini, secchezza delle fauci, astenia lieve, stipsi, tachicardia, ipotensione ortostatica e dispepsia.
Come gli altri antipsicotici quetiapina può essere associata ad incremento ponderale, sincope, sindrome neurolettica maligna, leucopenia, neutropenia ed edema periferico.
L’incidenza delle reazioni avverse associate alla terapia con quetiapina, è di seguito tabulata in accordo al formato raccomandato dal Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS III Working Group; 1995).
| La frequenza degli eventi avversi è ordinata come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1000) e molto raro (<1/10.000) |
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
| Comune: Leucopenia¹ |
| Non comune: Eosinofilia, trombocitopenia |
| Sconosciuta: Neutropenia¹ |
| Disturbi del sistema immunitario |
| Non comune: Ipersensibilità |
| Molto raro: Reazione anafilattica6 |
| Disturbi del sistema endocrino |
| Comune: Iperprolattinemia17 |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
| Comune: Aumento dell’appetito |
| Molto raro: Diabete mellito1,5,6, |
| Disturbi psichiatrici |
| Comune: Sogni anomali e incubi |
| Patologie del sistema nervoso |
| Molto comune: Vertigini4, sonnolenza², cefalea |
| Comune: Sincope4, sintomi extrapiramidali1, 13, disartria |
| Non comune: Convulsioni¹, sindrome delle gambe irrequiete, discinesia tardiva6 |
| Patologie cardiache |
| Comune: Tachicardia4 |
| Patologie dell’occhio |
| Comune: Vista offuscata |
| Patologie vascolari |
| Comune: Ipotensione ortostatica4 |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
| Comune: Rinite |
| Patologie gastrointestinali |
| Molto comune: Secchezza delle fauci |
| Comune: Stipsi, dispepsia |
| Non comune: Disfagia8 |
| Patologie epatobiliari |
| Raro: Ittero6 |
| Molto raro: Epatite6 |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
| Molto raro: Angioedema6, sindrome di Stevens-Johnson6 |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
| Raro: Priapismo, galattorea |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
| Molto comune: Sintomi da sospensione (interruzione)1, 10 |
| Comune: Astenia lieve, edema periferico, irritabilità |
| Raro: Sindrome neurolettica maligna¹ |
| Esami diagnostici |
| Molto comune: aumento dei livelli sierici dei trigliceridi11, aumento del colesterolo totale (principalmente colesterolo LDL)12, diminuzione nel colesterolo HDL16, incremento ponderale9 |
| Comune: Aumento delle transaminasi ALT e AST³, riduzione della conta dei neutrofili, aumento della glicemia fino a livelli iperglicemici7, |
| Non comune: Aumento γGT³, riduzione della conta piastrinica14, prolungamento del QT 1,13,18 |
| Raro: Aumento della creatina-fosfochinasi15, tromboembolismo venoso¹ |
(¹) Vedere paragrafo 4.4.
(²) Nelle prime due settimane di trattamento può manifestarsi sonnolenza che di solito si risolve con la prosecuzione della terapia.
(³) In alcuni pazienti trattati con quetiapina è stato osservato un incremento asintomatico dei livelli sierici delle transaminasi (ALT, AST) o delle g-GT. Tale aumento si è di solito risolto con la prosecuzione della terapia con Seroquel.
(4) Come gli altri antipsicotici con attività di blocco dei recettori a1 adrenergici Seroquel può indurre ipotensione ortostatica con vertigini, tachicardia e, in alcuni casi, sincope, soprattutto durante il periodo di titolazione (vedere paragrafo 4.4)
(5) È stata riportata, in casi molto rari, esacerbazione di diabete pre-esistente.
(6) La frequenza di queste reazioni avverse è stata calcolata unicamente in base ai dati post-marketing.
(7) Glicemia a digiuno ≥126mg/dL (≥7,0 mmol/L) o glicemia non a digiuno ≥200mg/dL (≥11,1 mmol/L) in almeno un’occasione.
(8) Un aumento del tasso di disfagia con Seroquel rispetto al placebo è stato osservato solo negli studi clinici nella depressione bipolare.
(9) Basato su un incremento ponderale > del 7% rispetto al basale Si verifica prevalentemente durante le prime settimane di trattamento.
(10) I seguenti sintomi da interruzione sono stati osservati più frequentemente in studi clinici in acuto in monoterapia controllati verso placebo, che hanno valutato i sintomi da sospensione: insonnia, nausea, mal di testa, diarrea, vomito, vertigini e irritabilità. L’incidenza di queste reazioni è significativamente diminuita dopo 1 settimana dall’interruzione.
(11) Trigliceridi ≥200mg/dL (≥2,258 mmol/L) in almeno un’occasione.
(12) Colesterolo ≥240mg/dL (≥6,2064 mmol/L) in almeno un’occasione. Un aumento del colesterolo LDL ≥ 30 mg/dL (≥0.769 mmol/L) è stato osservato molto comunemente. La variazione media tra i pazienti che hanno avuto questo aumento è stata di 41.7 mg/dL (≥1.07 mmol/L) con quetiapina e 42.1 mg/dL (≥1.08 mmol/L) con placebo.
(13) Vedere testo sottostante
(14) Piastrine ≤100 x 109/L in almeno un’occasione.
(15) Basati su segnalazioni da studi clinici di eventi avversi relativi ad aumento della creatinfosfochinasi non associato a sindrome neurolettica maligna.
(16) Colesterolo HDL: < 40 mg/dL (1.025 mmol/L) maschi; < 50 mg/dL (1.282 mmol/L) femmine in qualsiasi momento.
(17) Livelli di prolattina (pazienti > 18 anni di età): > 20 mcg/L (> 869.56 pmol/L) maschi; > 30 mcg/L (>1304.34 pmol/L) femmine, in ogni momento.
(18) Incidenza di pazienti che hanno avuto una variazione del QTc da < 450 msec a ≥ 450 msec con un incremento ≥ 30 msec. Negli studi clinici con quetiapina controllati verso placebo la variazione media e l’incidenza di pazienti che hanno avuto una variazione a un livello clinicamente significativo è stata simile tra quetiapina e placebo.
In seguito all’uso di neurolettici sono stati riportati casi di prolungamento del QT, aritmia ventricolare, morte improvvisa inspiegabile, arresto cardiaco e torsioni di punta, che vengono considerati effetti di questa classe di farmaci.
In studi clinici a breve termine, controllati con placebo nella schizofrenia e nella mania bipolare, l’incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è stata simile al placebo (schizofrenia: 7,8% per quetiapina e 8,0% per il placebo; mania bipolare: 11,2% per quetiapina ed 11,4% per il placebo). In studi clinici a breve termine, controllati con placebo nella depressione bipolare, l’incidenza aggregata di sintomi extrapiramidali è stata dell’8,9% per quetiapina rispetto al 3,8% per il placebo, sebbene l’incidenza degli eventi avversi individuali (per es. acatisia, disturbi extrapiramidali, tremore, discinesia, distonia, agitazione, contrazioni muscolari involontarie, iperreattività psicomotoria e rigidità muscolare) sia stata generalmente bassa e non abbia mai superato il 4% in nessun gruppo di trattamento.
Il trattamento con quetiapina è risultato associato ad una lieve riduzione dose-dipendente dei livelli degli ormoni tiroidei, in particolare del T4 totale e del T4 libero. La riduzione del T4 totale e del T4libero è massima durante le prime 2-4 settimane di trattamento con Seroquel e le concentrazioni di ormoni tiroidei non si riducono ulteriormente nel corso della terapia a lungo termine. In quasi tutti i casi, gli effetti sul T4 totale e T4 libero si sono risolti con la sospensione del trattamento con Seroquel indipendentemente dalla durata del trattamento.
Solamente alle dosi più elevate sono stati riscontrati decrementi più contenuti dei livelli di T3 totale e di T3 inversa. Non sono state rilevate variazioni dei livelli di TBG ed in genere aumenti associati dei livelli di TSH, ciò ad indicare che quetiapina non provoca un ipotiroidismo clinicamente rilevante.
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È stato descritto un solo caso letale in uno studio clinico a seguito di un sovradosaggio di 13,6 grammi della sola quetiapina, e nell’esperienza post-marketing con dosi di 6 grammi di solo Seroquel. Tuttavia, è stata descritta la sopravvivenza dei pazienti in casi di sovradosaggio fino a 30 g di quetiapina. Nell’esperienza post-marketing ci sono stati casi molto rari di morte o coma da sovradosaggio della sola quetiapina.
Durante l’esperienza post-marketing sono stati riportati casi di prolungamento del QT da sovradosaggio.
I pazienti con pre-esistenti malattie cardiovascolari gravi possono presentare un rischio accresciuto degli effetti del sovradosaggio. (vedere paragrafo 4.4: patologie cardiovascolari).
In generale, i segni e i sintomi riferiti erano imputabili ad un aumentato effetto delle proprietà farmacologiche note del farmaco, quali sonnolenza e sedazione, tachicardia e ipotensione.
Non esiste un antidoto specifico per quetiapina. In caso di intossicazione grave deve essere presa in esame la possibilità di un coinvolgimento di più farmaci e si raccomanda una terapia intensiva, con instaurazione e mantenimento della pervietà delle vie aeree a supporto di un’adeguata ossigenazione e ventilazione, e monitoraggio della funzionalità cardiovascolare. Sebbene non sia stata valutata la prevenzione dell’assorbimento nei casi di sovradosaggio, si raccomanda di tenere in considerazione una lavanda gastrica (dopo intubazione, se il paziente è incosciente) e somministrazione di carbone attivo unitamente ad un lassativo.
Lo stretto controllo medico ed il monitoraggio devono continuare fino alla guarigione del paziente.
Categoria farmacoterapeutica: antipsicotici.
Codice ATC: N05AH04.
Meccanismo d’azione
Quetiapina è un farmaco antipsicotico atipico. Quetiapina e il metabolita attivo norquetiapina presente nel plasma umano, interagiscono con un ampio spettro di recettori neurotrasmettitoriali. Quetiapina e norquetiapina presentano affinità per i recettori cerebrali serotoninergici (5HT2) e dopaminergici D1 e D2. Si ritiene che la combinazione di un antagonismo recettoriale con maggiore selettività per i recettori 5HT2 rispetto ai recettori D2 contribuiscano alle proprietà antipsicotiche cliniche e alla ridotta predisposizione ad indurre reazioni extrapiramidali (EPS) di Seroquel rispetto agli antipsicotici tipici.
In aggiunta norquetiapina ha un’elevata affinità per il trasportatore della norepinefrina (NET) . Quetiapina e norquetiapina possiedono inoltre elevata affinità per i recettori istaminergici e a1 adrenergici e un’affinità ridotta per i recettori a2 adrenergici e serotoninergici 5HT1. Quetiapina non presenta un’apprezzabile affinità per i recettori colinergici muscarinici o per i recettori benzodiazepinici.
Effetti farmacodinamici
Quetiapina è risultata attiva nei test di valutazione dell’attività antipsicotica, quale il test di evitamento attivo. Inoltre antagonizza l’azione degli agonisti dopaminergici, come valutato sia da un punto di vista comportamentale che elettrofisiologico, e aumenta la concentrazione dei metaboliti della dopamina considerati indicatori neurochimici dell’attività di blocco dei recettori D2.
Nei test preclinici di predittività delle reazioni extrapiramidali, quetiapina si è dimostrata diversa dagli antipsicotici tipici dimostrando un profilo atipico. La somministrazione cronica di quetiapina non provoca una supersensibilità dei recettori dopaminergici D2. Quetiapina provoca solo una debole catalessia alle dosi efficaci per bloccare i recettori dopaminergici D2. Dopo somministrazione cronica quetiapina dimostra selettività per il sistema limbico attraverso un blocco della depolarizzazione dell’Area10 mesolimbica senza effetto sull’Area9 nigrostriatale in cui sono presenti i neuroni dopaminergici. Quetiapina, dopo somministrazione acuta e cronica, presenta una disposizione minima a indurre manifestazioni distoniche nelle scimmie Cebus sensibili ad aloperidolo o libere da trattamento farmacologico. (vedere sezione 4.8).
Efficacia clinica
In tre studi clinici controllati verso placebo in pazienti con schizofrenia in cui quetiapina è stata somministrata in dosi variabili non vi è stata nessuna differenza nell’incidenza di reazioni extrapiramidali o nell’uso concomitante di farmaci anticolinergici tra il gruppo trattato con Seroquel e il gruppo placebo. In uno studio controllato verso placebo condotto per valutare dosi fisse di Seroquel comprese tra 75 e 750 mg/die non è stato rilevato aumento delle reazioni extrapiramidali o dell’uso concomitante di farmaci anticolinergici. In quattro studi controllati verso placebo, sono state valutate dosi di Seroquel fino a 800 mg/die per il trattamento degli episodi da moderati a gravi di mania bipolare. Due dei quattro studi sono stati condotti in monoterapia e due con l’aggiunta di litio o valproato. Non sono state osservate differenze, nei gruppi di trattamento, tra Seroquel e placebo nell’incidenza degli effetti extrapiramidali o dell’uso concomitante di farmaci anticolinergici.
In studi clinici controllati verso placebo, nei pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza, l’incidenza di eventi cerebrovascolari per 100 pazienti/anno non è stata più alta nei pazienti trattati con quetiapina rispetto a quelli trattati con placebo.
Negli studi clinici Seroquel si è dimostrato attivo nel trattamento dei sintomi positivi e negativi della schizofrenia. Negli studi clinici di confronto, Seroquel ha dimostrato un profilo di efficacia sovrapponibile ai farmaci antipsicotici di riferimento quali clorpromazina e aloperidolo.
Negli studi clinici Seroquel si è dimostrato efficace sia in monoterapia, sia come adiuvante nel ridurre i sintomi della mania nei pazienti con mania bipolare.
Nel trattamento degli episodi maniacali da moderati a gravi, Seroquel ha dimostrato efficacia superiore a placebo nella riduzione dei sintomi maniacali a 3 e 12 settimane in due studi in monoterapia. Non ci sono dati derivati da studi a lungo termine che dimostrino l’efficacia di Seroquel nel prevenire episodi maniacali o depressivi successivi. I dati relativi alla somministrazione di Seroquel in combinazione con valproato o litio nel trattamento degli episodi maniacali acuti da moderati a gravi, a 3 e 6 settimane, sono limitati; comunque la terapia combinata è stata ben tollerata. I dati hanno mostrato un effetto addizionale alla terza settimana. Un secondo studio non ha dimostrato effetti addizionali alla sesta settimana.
La dose media di Seroquel nell’ultima settimana nei pazienti responder è stata di circa 600 mg/die e circa l’85% dei pazienti responder hanno assunto una dose variabile da 400 a 800 mg/die.
In quattro studi clinici della durata di 8 settimane in pazienti con episodi depressivi da moderati a gravi affetti da disturbo bipolare I e II, Seroquel compresse rivestite con film 300 mg e 600 mg è stato significativamente superiore al placebo nei pazienti trattati, in termini di misure di esito rilevanti quali: miglioramento medio della MADRS e risposta clinica definita come almeno un miglioramento del 50 % del punteggio totale MADRS rispetto al basale. Non vi è stata differenza di magnitudine di effetto tra i pazienti che hanno ricevuto 300 mg di Seroquel compresse rivestite con film e quelli che hanno ricevuto una dose di 600 mg.
Nella fase di prosecuzione di questi due studi, è stato dimostrato che il trattamento a lungo termine dei pazienti che avevano risposto a Seroquel compresse rivestite con film da 300 mg o 600 mg, era efficace nei sintomi depressivi rispetto al trattamento con placebo, ma non in quelli maniacali.
In pazienti con episodi maniacali, depressivi o misti, in due studi di prevenzione delle ricadute, che hanno valutato Seroquel in associazione a stabilizzatori dell’umore, l’associazione con quetiapina è risultata superiore agli stabilizzatori in monoterapia nell’aumentare il tempo di recidiva di qualunque episodio di alterazione dell’umore (maniacale, misto o depressivo). Seroquel è stato somministrato due volte al giorno, per un totale di 400 mg-800 mg/die come terapia combinata con litio o valproato.
Gli studi clinici hanno dimostrato che Seroquel è efficace nella schizofrenia e nella mania in duplice somministrazione giornaliera, nonostante quetiapina abbia un’emivita farmacocinetica di circa 7 ore. Ciò è supportato dagli studi condotti con la tomografia ad emissione di positroni (PET) i cui dati dimostrano che il legame di quetiapina con i recettori 5HT2 e D2 si mantiene per 12 ore. Non sono state studiate efficacia e sicurezza di dosi superiori a 800 mg/die.
L’efficacia a lungo termine di Seroquel compresse rivestite con film nella prevenzione delle ricadute schizofreniche non è stata verificata in studi clinici in cieco. Negli studi clinici in aperto, in pazienti con schizofrenia, quetiapina si è dimostrata efficace nel mantenere il miglioramento clinico durante la prosecuzione della terapia nei pazienti che avevano dimostrato un iniziale risposta al trattamento, suggerendo un’efficacia nel lungo termine.
In studi clinici in monoterapia controllati verso placebo, in pazienti con conta basale dei neutrofili ≥1,5 x 109/L, l’incidenza di almeno un episodio di neutrofili <1,5 x 109/L è stata dell’1,72% in pazienti trattati con quetiapina e dello 0,73% in pazienti trattati con placebo. In tutti gli studi clinici (controllati verso placebo, in aperto, verso un confronto attivo; pazienti con una conta basale dei neutrofili ≥1,5 x 109/L), l’incidenza di almeno un episodio di neutrofili <0,5 x 109/L è stata dello 0,21% in pazienti trattati con quetiapina e dello 0% in pazienti trattati con placebo e l’incidenza ≥0,5 - <1,0 x 109/L è stata dello 0,75% in pazienti trattati con quetiapina e dello 0,11% in pazienti trattati con placebo.
Suicidio/ideazione suicidaria o peggioramento clinico
Negli studi clinici a breve termine controllati verso placebo in tutte le indicazioni terapeutiche e in tutte le età, l’incidenza degli eventi correlati al suicidio è stata del 0,9% sia per quetiapina (61/6270) che per il placebo (27/3047).
Nei pazienti affetti da schizofrenia coinvolti in questi studi, l’incidenza di eventi correlati al suicidio è stata per i pazienti di età tra 18 e 24 anni, del 1,4% per quetiapina (3/212) e del 1,6 % per il placebo (1/62), per i pazienti di età ≥ di 25 anni del 0,8 % per quetiapina (13/1663) e del 1,1 % per il placebo (5/463) e per i pazienti di età < di 18 anni del 1,4% per quetiapina (2/147) e del 1,3 % per il placebo (1/75).
Nei pazienti affetti da mania bipolare coinvolti in questi studi, l’incidenza di eventi correlati al suicidio è stata per i pazienti di età tra 18 e 24 anni, dello 0% sia per quetiapina (0/60) che per il placebo (0/58), per i pazienti di età ≥ di 25 anni del 1,2 % sia per quetiapina (6/496) che per il placebo (6/503) e per i pazienti di età < 18 anni del 1% per quetiapina (2/193) e dello 0 % per il placebo (0/90) (vedere sezione 4.4 “Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego”).
Nei pazienti affetti da depressione bipolare coinvolti in questi studi, l’incidenza di eventi correlati al suicidio è stata per i pazienti di età tra 18 e 24 anni, del 3% per quetiapina (7/233) e dello 0 % per il placebo (0/120), per i pazienti di età ≥ di 25 anni del 1,8 % sia per quetiapina (19/1616) che per il placebo (11/622). Non ci sono stati studi condotti nei pazienti di età < di 18 anni con depressione bipolare.
Bambini e adolescenti (da 10 a 17 anni di età)
L’efficacia e la sicurezza di Seroquel sono state valutate in uno studio controllato verso placebo di 3 settimane per il trattamento della mania (n=284 pazienti, età 10-17) e in uno studio controllato verso placebo di 6 settimane per il trattamento della schizofrenia (n=222 pazienti, età 13-17). Il trattamento con Seroquel iniziava con 50 mg/die e al giorno 2° veniva incrementato a 100 mg/die, successivamente la dose era titolata alla dose ottimale (mania 400-600 mg/die; schizofrenia 400-800 mg/die) tramite incrementi di 100 mg/die dati due o tre volte al giorno. Una fase in aperto di 26 settimane del trial in acuto (n=380 pazienti), con dosi flessibili di Seroquel da 400 mg a 800 mg al giorno, ha fornito dati addizionali di tollerabilità. Aumento della pressione sanguigna è stato riportato in bambini e adolescenti e aumento dell’appetito, incremento ponderale, sintomi extrapiramidali, e aumento della prolattina sierica sono stati riportati con frequenza più alta nei bambini e negli adolescenti rispetto che nei pazienti adulti (vedi sezioni 4.4. e 4.8).
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Assorbimento
Dopo somministrazione orale quetiapina è ben assorbita ed ampiamente metabolizzata. La somministrazione con il cibo non modifica in maniera significativa la biodisponibilità di quetiapina. Le concentrazioni molari di picco allo steady-state del metabolita attivo norquetiapina sono pari al 35% di quelle osservate con quetiapina.
Metabolismo
Dopo somministrazione di quetiapina radiomarcata, il prodotto viene ampiamente metabolizzato a livello epatico e si ritrova immodificato nelle urine e nelle feci in quantità inferiore al 5% del prodotto originale. Circa il 73% della radioattività si ritrova nelle urine e il 21% nelle feci. Il valore medio di clearance plasmatica di quetiapina si riduce di circa il 25% in soggetti con insufficienza epatica (cirrosi alcolica stabile). Poichè quetiapina è ampiamente metabolizzata a livello epatico i pazienti con insufficienza epatica possono presentare livelli plasmatici del farmaco più elevati e necessitare di un aggiustamento della dose (vedere sezione 4.2).
Studi condotti in vitro hanno dimostrato che CYP3A4 è l’enzima principale responsabile del metabolismo di quetiapina mediato dal citocromo P450. Norquetiapina è principalmente prodotto ed eliminato dal CYP3A4.
E’ stato dimostrato che quetiapina ed alcuni dei suoi metaboliti (incluso norquetiapina) sono deboli inibitori in vitro delle attività 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 del citocromo P450 dell’uomo. In vitro l’inibizione dei CYP è stata osservata solo a concentrazioni circa 5-50 volte più elevate di quelle riscontrabili nell’uomo a dosi comprese tra 300 e 800 mg/die. Sulla base di queste osservazioni in vitro è improbabile che l’associazione di quetiapina con altri farmaci provochi una inibizione clinicamente rilevabile del metabolismo degli altri farmaci mediato dal citocromo P450.
Distribuzione
Il legame di quetiapina con le proteine plasmatiche è pari a circa l’83%.
Eliminazione
L’emivita di eliminazione di quetiapina e norquetiapina sono circa di 7 e 12 ore rispettivamente.
Il profilo farmacocinetico di quetiapina e norquetiapina sono lineari entro il range di dosaggi autorizzati. Il profilo farmacocinetico di quetiapina non differisce tra i due sessi.
Nell’anziano il valore medio di clearance di quetiapina è pari all’incirca al 30-50% del valore riscontrato in soggetti adulti di 18-65 anni.
Il valore medio di clearance plasmatica di quetiapina si riduce di circa il 25% in soggetti con grave insufficienza renale (valore di clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min/1.73m²) ma i valori individuali di clearance si mantengono nel range di normalità dei soggetti sani. La frazione di dose molare media di quetiapina libera e del metabolita attivo norquetiapina presente nel plasma umano è escreta nelle urine in misura < 5%.
Bambini e adolescenti (da 10 a 17 anni di età)
Allo stato stazionario la farmacocinetica del composto parentale nei bambini e negli adolescenti (10-17 anni di età) è risultata simile all’adulto, mentre l’AUC e il Cmax, del metabolita attivo norquetiapina sono risultati più elevati nei bambini e negli adolescenti rispetto che nell’adulto, 45% e 31% rispettivamente. Tuttavia, quando corretti secondo il peso, l’AUC e il Cmax del composto parentale nei bambini e negli adolescenti, sono risultati più bassi che negli adulti 41% e 39%, rispettivamente, mentre la farmacocinetica del metabolita, norquetiapina è risultata simile.
Studi di tossicità acuta
Quetiapina ha una bassa tossicità acuta. I risultati delle prove condotte nei topi e nei ratti dopo somministrazione orale (500 mg/kg) o intraperitoneale (100 mg/kg) sono in linea con il profilo di un farmaco neurolettico efficace e comprendono riduzione dell’attività motoria, ptosi, perdita dei riflessi di raddrizzamento, presenza di bava e convulsioni.
Studi di tossicità per dose ripetuta
Una serie di studi di genotossicità in vitro e in vivo non hanno mostrato evidenza di genotossicità. Sono state riscontrate le seguenti deviazioni negli animali da laboratorio esposti a livelli clinicamente rilevanti, non ancora confermate dalla ricerca clinica a lungo termine: nei ratti è stata osservata una deposizione di pigmento nella ghiandola tiroidea; nella scimmia cynomolgus si sono osservate ipertrofia delle cellule follicolari tiroidee, un abbassamento dei livelli plasmatici del T3, un decremento della concentrazione di emoglobina e un decremento della conta dei globuli rossi e dei globuli bianchi; nel cane si sono osservate opacità del cristallino e cataratta.
Pertanto, il beneficio del trattamento con quetiapina deve essere valutato tenendo in considerazione i rischi della sicurezza del paziente sulla base di quanto sopra elencato.
Nucleo della compressa:
Povidone, calcio fosfato dibasico diidrato, cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, carbossimetilamido sodico A, magnesio stearato.
Rivestimento della compressa:
Ipromellosa, macrogol, titanio diossido, ossido ferro giallo (solo nelle compresse da 25 mg, da 100 mg e da 150 mg), ossido ferro rosso (solo nelle compresse da 25 mg).
Non pertinente.
3 anni a confezionamento integro.
Conservare a temperatura non superiore ai 30°C.
Le compresse sono confezionate in blister di PVC/alluminio.
Seroquel 25 mg compresse rivestite con film: 6 e 30 compresse.
Seroquel 100 mg compresse rivestite con film: 30 e 60 compresse.
Seroquel 150 mg compresse rivestite con film: 30 e 60 compresse.
Seroquel 200 mg compresse rivestite con film: 30 e 60 compresse.
Seroquel 300 mg compresse rivestite con film: 30 e 60 compresse.
Seroquel compresse rivestite con film Confezione Starter: 10 compresse così suddivise: 6 compresse da 25 mg, 3 compresse da 100 mg e 1 compressa da 200 mg.
Nessuna
AstraZeneca S.p.A.
Palazzo Volta
Via F. Sforza
Basiglio (MI)
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Seroquel 100 mg compresse rivestite con film: 60 compresse A.I.C. 032944035
Seroquel 150 mg compresse rivestite con film: 30 compresse: A.I.C. 032944074 - non in commercio
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Seroquel 200 mg compresse rivestite con film: 30 compresse: A.I.C. 032944047 - non in commercio
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Seroquel compresse rivestite con film Confezione Starter (10 compresse così suddivise: 6 compresse da 25 mg, 3 compresse da 100 mg e 1 compressa da 200 mg): AIC 032944062 - non in commercio
Data della prima autorizzazione: 28 gennaio 2000
Data dell’ultimo rinnovo: 31 marzo 2005
Determinazione AIFA del 1 marzo 2010