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SIMPONI 50 mg SOLUZIONE INIETTABILE IN SIRINGA
Una siringa pre-riempita da 0,5 ml contiene 50 mg di golimumab*.
*Anticorpo monoclonale umano IgG1κ prodotto da una linea cellulare di ibridomi murini con tecnologia DNA ricombinante.
Eccipienti:
Ogni siringa pre-riempita contiene: 20,5 mg di sorbitolo per una dose da 50 mg.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Soluzione iniettabile in siringa pre-riempita (iniezione).
La soluzione è da limpida a lievemente opalescente, da incolore a giallo chiaro.
Artrite reumatoide (AR)
Simponi, in associazione con metotrexato (MTX), è indicato per:
• il trattamento dell'artrite reumatoide in fase attiva di grado da moderato a grave, in pazienti adulti, quando la risposta ai farmaci anti-reumatici che modificano la malattia (DMARD Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drug), incluso MTX, sia stata inadeguata.
• il trattamento dell'artrite reumatoide grave, attiva e progressiva negli adulti non precedentemente trattati con MTX.
Simponi, in associazione con MTX, ha dimostrato di ridurre la percentuale di progressione del danno articolare misurato tramite raggi X e di migliorare la funzionalità fisica.
Artrite psoriasica (AP)
Simponi, singolarmente o in associazione con metotrexato (MTX), è indicato per il trattamento dell'artrite psoriasica in fase attiva e progressiva, negliadulti, qualora sia stata inadeguata la risposta a precedenti trattamenti con farmaci anti-reumatici che modificano la malattia (DMARD). Simponi ha dimostrato di migliorare anche la funzionalità fisica in questa popolazione di pazienti.
Spondilite anchilosante (SA)
Simponi è indicato per il trattamento della spondilite anchilosante grave in fase attiva, negli adulti che non hanno risposto in modo adeguato alle terapie convenzionali.
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Il trattamento con Simponi deve essere iniziato e supervisionato da medici specialisti esperti nella diagnosi e nel trattamento dell’artrite reumatoide, dell’artrite psoriasica o della spondilite anchilosante. Ai pazienti trattati con Simponi deve essere consegnata la Scheda di Allerta per il Paziente.
Posologia
Artrite reumatoide
Simponi 50 mg somministrato una volta al mese, nello stesso giorno di ogni mese.
Simponi deve essere somministrato in concomitanza con MTX.
Artrite psoriasica
Simponi 50 mg somministrato una volta al mese, nello stesso giorno di ogni mese.
Spondilite anchilosante
Simponi 50 mg somministrato una volta al mese, nello stesso giorno di ogni mese.
I dati disponibili suggeriscono che la risposta clinica viene raggiunta solitamente entro 12-14 settimane dall’inizio del trattamento (dopo 3-4 dosi). È necessario valutare se continuare la terapia nei pazienti che non mostrano evidenza di beneficio terapeutico entro questo arco di tempo.
Nei pazienti con un peso superiore ai 100 kg, che non raggiungono una risposta clinica adeguata dopo 3 o 4 dosi, può essere preso in considerazione un aumento della dose di golimumab fino a 100 mg una volta al mese, considerando l'aumentato rischio di alcune reazioni avverse gravi al farmaco con la dose da 100 mg rispetto alla dose da 50 mg (vedere paragrafo 4.8). È necessario valutare se continuare la terapia nei pazienti che non mostrano evidenza di beneficio terapeutico dopo aver ricevuto 3-4 dosi supplementari da 100 mg.
Dose dimenticata
Se un paziente dimentica di iniettarsi Simponi nel giorno programmato, la dose dimenticata deve essere iniettata non appena il paziente se ne ricorda. I pazienti devono essere istruiti a non iniettarsi una dose doppia per compensare la dose dimenticata.
La dose successiva deve essere somministrata in base alla seguente guida:
• se il ritardo di somministrazione della dose è inferiore a 2 settimane, il paziente deve iniettarsi la dose dimenticata e continuare a seguire il proprio programma mensile originale.
• se il ritardo di somministrazione della dose è superiore a 2 settimane, il paziente deve iniettarsi la dose dimenticata e occorrerà definire un nuovo programma di somministrazione mensile a partire dalla data di questa iniezione.
Pazienti anziani (≥ 65 anni)
Non è richiesto nessun aggiustamento della dose negli anziani.
Compromissione renale ed epatica
Simponi non è stato studiato in queste popolazioni di pazienti. Non può essere fatta nessuna raccomandazione sulla dose.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l'efficacia di Simponi nei pazienti al di sotto dei 18 anni non sono state ancora stabilite. Non sono disponibili dati.
Metodo di somministrazione
Per uso sottocutaneo. Dopo un adeguato addestramento sulla tecnica di iniezione sottocutanea, i pazienti potranno auto-iniettarsi Simponi se il loro medico stabilisce che ne sono in grado, con un appropriato controllo, se necessario. Ai pazienti deve essere spiegato di iniettare l’intera quantità di Simponi in conformità alle istruzioni complete relative alla somministrazione, fornite nel foglio illustrativo. Per le istruzioni sulla somministrazione, vedere il paragrafo 6.6.
- Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1).
- Tubercolosi (TBC) in fase attiva o altre infezioni gravi quali sepsi e infezioni opportunistiche (vedere paragrafo 4.4).
- Pazienti con insufficienza cardiaca da moderata a grave (Classe III/IV NYHA - New York Heart Association) (vedere paragrafo 4.4).
Infezioni
Prima, durante e dopo il trattamento con Simponi, i pazienti devono essere strettamente monitorati per le infezioni tra cui la tubercolosi. Poiché l’eliminazione di golimumab può richiedere fino a 5 mesi, il monitoraggio deve continuare durante questo periodo. L’ulteriore trattamento con Simponi non deve essere somministrato, qualora un paziente sviluppi infezioni gravi o sepsi (vedere paragrafo 4.3).
Simponi non deve essere somministrato a pazienti con infezione clinicamente importante, in fase attiva. È necessaria cautela se si considera di utilizzare Simponi in pazienti con infezione cronica o anamnesi di infezioni ricorrenti. Si devono informare in modo appropriato i pazienti circa la necessità di evitare l’esposizione a potenziali fattori di rischio di infezioni.
I pazienti che assumono farmaci bloccanti il TNF sono più soggetti a infezioni gravi.
In pazienti trattati con Simponi, sono state segnalate infezioni batteriche (incluse sepsi e polmonite), micobatteriche (inclusa TBC), infezioni fungine invasive e infezioni opportunistiche, comprese quelle con esito mortale. Alcune di queste infezioni gravi si sono sviluppate in pazienti in terapia immunosoppressiva concomitante che, oltre alla loro patologia di base, può predisporli alle infezioni. I pazienti che sviluppano una nuova infezione in corso di trattamento con Simponi devono essere attentamente monitorati e sottoporsi a un’accurata valutazione diagnostica. La somministrazione di Simponi deve essere interrotta se un paziente sviluppa una nuova infezione grave o sepsi e deve essere iniziata un’appropriata terapia antimicrobica o antifungina fino a quando l’infezione non sia risolta. Per i pazienti che hanno vissuto o viaggiato in regioni dove le infezioni fungine invasive quali istoplasmosi, coccidioidomicosi o blastomicosi sono endemiche, i benefici e i rischi del trattamento con Simponi devono essere attentamente valutati prima di iniziare la terapia con Simponi.
Tubercolosi
In pazienti trattati con Simponi sono stati riportati casi di tubercolosi. Va evidenziato che nella maggioranza di questi casi, si trattava di tubercolosi extrapolmonare, sia localizzata, sia diffusa.
Prima di iniziare il trattamento con Simponi, tutti i pazienti devono essere valutati per tubercolosi sia attiva, sia inattiva (“latente”). Questa valutazione deve includere una dettagliata anamnesi che comprenda una storia personale di tubercolosi o un possibile precedente contatto con una fonte di contagio di tubercolosi e precedenti e/o concomitanti terapie immunosoppressive. In tutti i pazienti devono essere effettuati appropriati test diagnostici quali ad esempio, test cutanei o ematici della tubercolina e radiografia del torace (possono essere utilizzate linee guida locali). Si raccomanda che l’effettuazione di questi test venga riportata sulla Scheda di allerta per il paziente. Si ricorda ai medici prescrittori il rischio di falsi negativi del test della tubercolina, in particolare in pazienti gravemente ammalati o immunocompromessi.
Qualora sia diagnosticata una tubercolosi in fase attiva, la terapia con Simponi non deve essere iniziata (vedere paragrafo 4.3).
In caso di sospetta tubercolosi latente deve essere consultato un medico con esperienza nel trattamento della tubercolosi. In tutte le situazioni sotto descritte, il rapporto rischio/beneficio della terapia con Simponi deve essere valutato molto attentamente.
Qualora fosse diagnosticata una tubercolosi inattiva (“latente”), prima di iniziare la terapia con Simponi deve essere iniziata una terapia antitubercolare per una tubercolosi latente, in accordo alle linee guida locali.
In pazienti che hanno molti o significativi fattori di rischio per la tubercolosi e hanno un test negativo per la tubercolosi latente, una terapia anti-tubercolosi deve essere considerata prima dell’inizio di Simponi. L’uso di una terapia anti-tubercolosi deve anche essere considerato prima dell’inizio della terapia con Simponi, in pazienti con una storia pregressa di tubercolosi latente o attiva, per i quali non può essere confermato un adeguato corso di trattamento.
Tutti i pazienti devono essere informati di richiedere il consiglio del medico se, durante o dopo il trattamento con Simponi appaiono segni/sintomi che facciano pensare alla tubercolosi (es. tosse persistente, deperimento/perdita di peso, febbricola).
Riattivazione del virus dell’epatite B
La riattivazione dell’epatite B si è osservata in pazienti trattati con un TNF-antagonista, incluso Simponi e che erano portatori cronici di questo virus (vale a dire, positivi all’antigene di superficie). In alcuni casi si sono verificati degli esiti fatali.
I pazienti devono essere valutati per l'infezione da HBV prima di iniziare il trattamento con Simponi. Per i pazienti positivi al test per l'infezione da HBV è raccomandata una consultazione con un medico esperto nel trattamento dell'epatite B.
I portatori di virus dell’epatite B che richiedono un trattamento con Simponi devono essere strettamente monitorati sui segni e i sintomi dell’infezione attiva da virus dell’epatite B per tutta la durata della terapia e per molti mesi successivi al termine della stessa. Non sono disponibili dati sufficienti su pazienti portatori del virus dell’epatite B trattati con terapia antivirale in associazione a terapia con TNF-antagonista per prevenire la riattivazione del virus dell’epatite B. In pazienti che sviluppano la riattivazione del virus dell’epatite B, il trattamento con Simponi deve essere interrotto e deve essere iniziata un’efficace terapia antivirale con appropriato trattamento di supporto.
Neoplasie maligne e malattie linfoproliferative
Non è noto il ruolo potenziale della terapia con inibitori del TNF nello sviluppo delle neoplasie maligne. Sulla base delle attuali conoscenze, non si può escludere il possibile rischio di sviluppare linfomi, leucemia o altre neoplasie maligne nei pazienti trattati con un antagonista del TNF. Occorre prestare attenzione nel prendere in considerazione una terapia con inibitori del TNF in pazienti con anamnesi di neoplasia maligna o nel valutare di continuare il trattamento nei pazienti che sviluppano una neoplasia maligna.
Neoplasie maligne pediatriche
Nell’esperienza post-marketing, neoplasie maligne, di cui alcune fatali, sono state riportate tra i bambini, gli adolescenti e i giovani adulti (fino a 22 anni di età) trattati con farmaci inibitori del TNF (inizio della terapia ≤ 18 anni di età). Approssimativamente metà dei casi erano linfomi. Gli altri casi erano rappresentati da una varietà di diverse neoplasie maligne e includevano rare neoplasie maligne usualmente associate con l’immunosoppressione. Un rischio per lo sviluppo di neoplasie maligne nei bambini e negli adolescenti trattati con inibitori del TNF non può essere escluso.
Linfoma e leucemia
Nelle fasi controllate di studi clinici con tutti i farmaci inibitori del TNF, compreso Simponi, è stato osservato un numero maggiore di casi di linfoma tra i pazienti che avevano ricevuto un trattamento anti TNF, rispetto ai pazienti di controllo. Durante gli studi clinici di Fase IIb e III condotti con Simponi, l’incidenza di linfoma nei pazienti trattati con Simponi era maggiore rispetto a quella attesa nella popolazione in generale. Nell’esperienza post-marketing, sono stati riportati casi di leucemia nei pazienti trattati con un antagonista del TNF. Esiste un aumentato rischio di fondo per il linfoma e la leucemia nei pazienti con artrite reumatoide con malattia infiammatoria di lunga data, molto attiva, che complica la stima del rischio.
Neoplasie maligne diverse dal linfoma
Nelle fasi controllate di studi clinici di Fase IIb e III, condotti con Simponi sulla AR, AP e SA, l’incidenza delle neoplasie maligne diverse da linfoma (escluso il tumore cutaneo non melanoma) è stata simile fra il gruppo di trattamento con Simponi e quello di controllo.
In uno studio clinico esplorativo in cui si è valutato l’utilizzo di Simponi in pazienti con grave asma persistente, è stato segnalato un maggior numero di casi di neoplasie maligne nei pazienti trattati con Simponi rispetto ai pazienti del gruppo di controllo (vedere paragrafo 4.8). Non è noto il significato di queste risultanze.
In uno studio clinico esplorativo in cui si è valutato l’utilizzo di un altro agente anti-TNF, infliximab, nei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) di grado da moderato a grave, è stato segnalato un maggior numero di casi di neoplasie maligne, principalmente a carico di polmoni o testa e collo, nei pazienti trattati con infliximab rispetto ai pazienti del gruppo di controllo. Tutti i pazienti erano assidui fumatori da lungo tempo. Pertanto, occorre prestare attenzione nel valutare l’impiego di un antagonista del TNF in pazienti affetti da BPCO, così come in pazienti con un maggior rischio di neoplasia maligna in quanto forti fumatori.
Insufficienza cardiaca congestizia (CHF)
Sono stati riportati casi di peggioramento della insufficienza cardiaca congestizia (CHF) e nuovi casi di CHF con gli antagonisti del TNF, compreso Simponi. In uno studio clinico con un altro antagonista del TNF, sono stati osservati un peggioramento dell’insufficienza cardiaca congestizia e un aumento della mortalità dovuta alla CHF. Simponi non è stato studiato in pazienti con CHF. Simponi deve essere utilizzato con cautela in pazienti con insufficienza cardiaca lieve (classe I/II NYHA). I pazienti devono essere strettamente controllati e il trattamento con Simponi deve essere interrotto nei pazienti che presentano nuovi sintomi o un peggioramento dei sintomi dell’insufficienza cardiaca (vedere paragrafo 4.3).
Effetti a livello del sistema nervoso
L’impiego di farmaci inibitori del TNF, compreso Simponi, è stato associato con casi a esordio o esacerbazione di sintomi clinici e/o a evidenze radiografiche di patologie demielinizzanti del sistema nervoso centrale, inclusa la sclerosi multipla e patologie demielinizzanti periferiche. In pazienti con patologie demielinizzanti preesistenti o di recente manifestazione, i benefici e i rischi del trattamento con anti-TNF devono essere valutati con attenzione prima di iniziare la terapia con Simponi.
L’interruzione della terapia con Simponi deve essere presa in considerazione se si sviluppano queste patologie.
Interventi chirurgici
L'esperienza sulla sicurezza del trattamento con Simponi nei pazienti che sono stati sottoposti a intervento chirurgico, compresa l’artroplastica, è limitata. Qualora si pianifichi un intervento chirurgico deve essere presa in considerazione la lunga emivita di eliminazione. Un paziente che richieda un intervento chirurgico nel corso di trattamento con Simponi, deve essere strettamente monitorato per l’aumentato rischio di infezioni e devono essere prese in considerazione appropriate misure.
Immunosoppressione
Esiste la possibilità che i farmaci anti-TNF, compreso Simponi, colpiscano le difese dell’ospite contro infezioni e neoplasie maligne, poiché il TNF media l’infiammazione e modula le risposte immunitarie cellulari.
Reazioni autoimmuni
La relativa deficienza del TNFa provocata dalla terapia anti-TNF, può comportare l’avvio di un processo autoimmune. Qualora un paziente presenti sintomi predittivi di una sindrome simil-lupus in seguito al trattamento con Simponi e risulti positivo per gli anticorpi anti-DNA a doppia elica, il trattamento con Simponi deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.8).
Reazioni ematologiche
Dopo la commercializzazione sono stati segnalati, in pazienti in trattamento con farmaci anti-TNF, casi di pancitopenia, leucopenia, neutropenia, anemia aplastica e trombocitopenia. Le citopenie, inclusa la pancitopenia, non sono state riportate frequentemente in corso di studi clinici con Simponi. Tutti i pazienti devono essere informati di rivolgersi immediatamente al medico nel caso sviluppassero segni o sintomi compatibili per discrasie ematiche (ad es. febbre persistente, ecchimosi, sanguinamento e pallore). L’interruzione della terapia con Simponi deve essere presa in considerazione in pazienti con confermate alterazioni ematologiche significative.
Somministrazione concomitante di antagonisti del TNF e anakinra
Negli studi clinici di associazione di anakinra e un altro inibitore del TNF, etanercept, si sono verificate infezioni gravi e neutropenia, senza un beneficio clinico aggiuntivo. Data la natura degli eventi avversi osservati con questa terapia di associazione, potrebbero verificarsi tossicità similari con l’associazione di anakinra e altri inibitori del TNF. L’associazione di Simponi e anakinra non è raccomandata.
Somministrazione concomitante di antagonisti del TNF e abatacept
Negli studi clinici, l’utilizzo combinato di TNF-antagonisti e abatacept è stato associato a un aumento del rischio di infezioni, comprese le infezioni gravi, rispetto ai TNF-antagonisti utilizzati da soli, senza un aumento del beneficio clinico. L’associazione di Simponi e abatacept non è raccomandata.
Sostituzione tra biologici DMARD
Quando si cambia da un biologico all’altro, i pazienti devono essere controllati per i sintomi di infezione.
Vaccinazioni
I pazienti trattati con Simponi possono ricevere vaccinazioni concomitanti, esclusi i vaccini vivi (vedere paragrafo 4.5). Non ci sono dati disponibili sulla risposta a vaccinazioni, sul rischio di infezione o trasmissione di infezione con la somministrazione di vaccini vivi a pazienti che ricevono Simponi.
Reazioni allergiche
Nell'esperienza post-marketing, gravi reazioni di ipersensibilità sistemica (inclusa la reazione anafilattica) sono state riportate successivamente alla somministrazione di Simponi. Alcune di queste reazioni si sono manifestate dopo la prima somministrazione di Simponi. In caso di reazione anafilattica o di altre reazioni allergiche gravi, occorre interrompere immediatamente la somministrazione di Simponi e iniziare una terapia appropriata.
Sensibilità al lattice
Il cappuccio dell’ago sulla siringa, nella siringa pre-riempita, è prodotto con lattice contenente gomma naturale essiccata e può causare reazioni allergiche nei soggetti sensibili al lattice.
Popolazioni particolari di pazienti
Pazienti anziani (≥ 65 anni)
Negli studi di Fase III su AR, AP e SA, non sono state osservate differenze complessive negli eventi avversi (EA), negli eventi avversi gravi (EAG) e nelle infezioni gravi in pazienti di età pari o superiore a 65 anni (n=155) in terapia con Simponi, rispetto ai pazienti più giovani. Tuttavia, occorre avere cautela nel trattamento dei pazienti anziani e particolare attenzione alla comparsa di infezioni.
Compromissione renale ed epatica
Non sono stati condotti studi specifici con Simponi nei pazienti affetti da insufficienza renale o epatica. Simponi deve essere usato con cautela in soggetti con funzionalità epatica compromessa (vedere paragrafo 4.2).
Eccipienti
Simponi contiene sorbitolo (E420). I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere Simponi.
Links sponsorizzati
Non sono stati effettuati studi di interazione.
Associazione con anakinra e abatacept
La combinazione di Simponi e anakinra o abatacept non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).
Vaccini vivi
I vaccini vivi non vanno somministrati contemporaneamente a Simponi (vedere paragrafo 4.4).
Metotrexato
Benché l’uso concomitante di MTX generi un aumento delle concentrazioni minime di Simponi allo stato stazionario (steady‑state) in pazienti con AR, AP o SA, i dati non suggeriscono la necessità di aggiustare sia la dose di Simponi, sia di MTX (vedere paragrafo 5.2).
Donne potenzialmente fertili
Le donne potenzialmente fertili devono ricorrere a un adeguato metodo contraccettivo per prevenire una gravidanza e continuarne l’uso per almeno 6 mesi dopo l’ultima somministrazione di golimumab.
Gravidanza
Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di golimumab in donne in gravidanza. A causa della sua inibizione del TNF, la somministrazione di golimumab durante la gravidanza può influire sulle normali risposte immunitarie del neonato. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). L’uso di golimumab non è raccomandato nelle donne in gravidanza; golimumab deve essere somministrato a donne in gravidanza solo se strettamente necessario.
Allattamento al seno
Non è noto se golimumab sia escreto nel latte materno o assorbito sistematicamente dopo l’ingestione. È stato dimostrato che golimumab passa nel latte delle scimmie e, poiché le immunoglobuline umane sono escrete nel latte, le donne non devono allattare al seno durante il trattamento e fino ad almeno 6 mesi dopo il trattamento con golimumab.
Fertilità
Non sono stati condotti negli animali studi sulla fertilità con golimumab. Uno studio di fertilità nei topi, usando un anticorpo analogo che inibisce selettivamente l'attività funzionale del TNFα murino, non ha mostrato effetti rilevanti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).
Simponi può alterare lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. A seguito della somministrazione di Simponi si possono avere dei capogiri (vedere paragrafo 4.8).
L'infezione del tratto respiratorio superiore è stata la reazione avversa da farmaco (ADR) più comunemente riportata negli studi controllati di Fase III su AR, AP e SA fino alla settimana 16, interessando il 7,2% dei pazienti trattati con golimumab rispetto al 5,8% dei pazienti di controllo. Le ADR più gravi riportate per Simponi includono le infezioni gravi (comprese sepsi, polmonite, TBC e infezioni fungine invasive e infezioni opportunistiche), malattie demielinizzanti, linfoma, riattivazione del HBV, CHF, processi autoimmuni (sindrome simil-lupus) e reazioni ematologiche (vedere paragrafo 4.4).
Le ADRs osservate negli studi clinici e riportate a seguito dell'uso post-marketing mondiale di golimumab sono elencate nella Tabella 1. Nell’ambito della Classificazione Sistemica Organica, le reazioni avverse sono elencate in base alla frequenza utilizzando le seguenti categorie: Molto comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, < 1/10); Non comune (≥ 1/1000, < 1/100); Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); Molto raro (< 1/10.000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 1
Elenco tabulare delle ADR
| Infezioni e infestazioni | |
| Molto comune: | Infezione delle alte vie respiratorie (rinofaringite, faringite, laringite e rinite) |
| Comune: | Infezioni batteriche (come cellulite), infezioni virali (come influenza e herpes), bronchite, sinusite, infezioni micotiche superficiali |
| Non comune: | Shock settico, sepsi, tubercolosi, infezione delle vie respiratorie inferiori (come polmonite), infezioni opportunistiche (come infezioni micotiche invasive [istoplasmosi, coccidioidomicosi, pneumocistosi], batteriche, infezione da micobatteri atipici e protozoaria) pielonefrite, ascesso, artrite batterica, borsite infettiva |
| Raro: | Riattivazione dell’epatite B |
| Tumori benigni, maligni e non specificati | |
| Non comune: | Neoplasie (come il cancro della pelle, l’epitelioma squamo-cellulare e il nevo melanocitico) |
| Raro: | Linfoma |
| Non nota: | Leucemia* |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Comune: | Anemia |
| Non comune: | Leucopenia, trombocitopenia, |
| Raro: | Pancitopenia |
| Non nota: | Anemia aplastica* |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Comune: | Reazioni allegiche (broncospasmo, ipersensibilità, orticaria), autoanticorpo positivo |
| Raro: | Reazioni di ipersensibilità sistemiche gravi (inclusa la reazione anafilattica) |
| Patologie endocrine | |
| Non comune: | Patologia della tiroide (come ipotiroidismo, ipertiroidismo e gozzo) |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Non comune: | Aumento della glicemia, aumento dei lipidi |
| Disturbi psichiatrici | |
| Comune: | Depressione, insonnia |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Comune: | Capogiri, parestesia, mal di testa |
| Non comune: | Malattie demielinizzanti (centrali e periferiche), patologie dell’equilibrio, disguesia |
| Patologie dell’occhio | |
| Non comune: | Patologie della vista (come offuscamento della vista e diminuzione della acuità visiva), congiuntivite, allergia oculare (come prurito e irritazione) |
| Patologie cardiache | |
| Non comune: | Insufficienza cardiaca congestizia (nuova insorgenza o peggioramento), aritmia, coronaropatia ischemica |
| Patologie vascolari | |
| Comune: | Ipertensione |
| Non comune: | Trombosi (come venosa profonda e aortica), fenomeno di Raynaud, arrossamento |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Non comune: | Asma e relativi sintomi (come sibilo e iperreattività bronchiale) |
| Raro: | Malattia polmonare interstiziale |
| Patologie gastrointestinali | |
| Comune: | Costipazione, dispepsia, dolore gastrointestinale e addominale |
| Non comune: | Patologie gastrointestinali infiammatorie (come gastrite e colite), malattia da reflusso gastroesofageo, stomatite |
| Patologie epatobiliari | |
| Comune: | Aumento dell’alanina aminotransferasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi |
| Non comune: | Colelitiasi, patologie epatiche |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Comune: | Alopecia, dermatite, prurito, rash |
| Non comune: | Psoriasi (nuova insorgenza o peggioramento della preesistente psoriasi palmo/plantare e pustolosa), orticaria |
| Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo | |
| Raro: | Sindrome simil lupus |
| Patologie renali e urinarie | |
| Non comune: | Patologie della colecisti |
| Raro: | Patologie renali |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | |
| Non comune: | Patologia della mammella, patologie mestruali |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Comune: | Piressia, astenia, reazioni nel sito nell’iniezione (come eritema nel sito dell’iniezione, orticaria, indurimento, dolore, ematoma, prurito, irritazione e parestesia) guarigione difficoltosa, dolore toracico |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | |
| Non comune: | Fratture ossee |
| *: Osservata con altri anti-TNF bloccanti, ma non osservata negli studi clinici con golimumab. |
Descrizione di reazioni avverse da farmaci selezionate
Infezioni
L’infezione delle vie respiratorie superiori è stata la reazione avversa più comune segnalata negli studi associati di Fase III su AR, AP e SA, fino alla settimana 16, sviluppatasi nel 7,2% dei pazienti trattati con golimumab (incidenza per anno/paziente: 0,26; IC al 95%: 0,22, 0,31) rispetto al 5,8% dei pazienti di controllo (incidenza per anno/paziente: 0,23; IC al 95%: 0,17, 0,31). L’incidenza per anno/paziente (intervallo di confidenza al 95%; IC) delle infezioni delle vie respiratorie superiori in un anno di follow up, è stata di 0,23 eventi (0,21, 0,25) per i pazienti trattati con golimumab e 0,25 eventi (0,20, 0,31) per i pazienti di controllo.
Negli studi clinici controllati di Fase III su AR, AP e SA, fino alla settimana 16 le infezioni osservate si erano manifestate nel 28,3% dei pazienti trattati con golimumab (incidenza per anno/paziente: 1,28; IC al 95%: 1,18, 1,38) rispetto al 24,7% dei pazienti di controllo (incidenza per anno/paziente: 1,17; IC al 95%: 1,02, 1,33). L’incidenza per anno/paziente (IC al 95%;) delle infezioni in un anno di follow up, è stata di 1,32 eventi (1,27, 1,38) per i pazienti trattati con golimumab e di 1,31 eventi (1,18, 1,44) per i pazienti di controllo.
Negli studi clinici controllati di Fase III su AR, AP e SA, fino alla settimana 16 le infezioni gravi osservate si sono manifestate nell’1,4% dei pazienti trattati con golimumab (incidenza per anno/paziente: 0,06; IC al 95%: 0,04, 0,08) rispetto all’1,3% dei pazienti di controllo (incidenza per anno/paziente: 0,04; IC al 95%: 0,02, 0,08). Le infezioni gravi, osservate nei pazienti trattati con golimumab, comprendevano tubercolosi, infezioni batteriche comprese sepsi e polmoniti, infezioni micotiche invasive e altre infezioni opportunistiche. Alcune di queste infezioni sono state fatali. L’incidenza per anno/paziente (IC al 95%;) delle infezioni gravi in un anno di follow up, è stata di 0,05 eventi (0,04, 0,06) per i pazienti trattati con golimumab e di 0,06 eventi (0,04, 0,09) per i pazienti di controllo (vedere paragrafo 4.4). Nelle parti controllate e non controllate degli studi di Fase II sulla AR e di Fase III sulla AR, AP e SA con un follow-up medio di 1,6 anni, una maggiore incidenza di TBC è stata osservata nel gruppo di trattamento con 100 mg di golimumab rispetto al gruppo trattato con 50 mg di golimumab.
Neoplasie maligne
Linfoma
L’incidenza di linfoma nei pazienti trattati con Simponi e affetti da AR, AP e SA, durante le fasi controllate degli studi clinici di Fase IIb e III e per 1 anno di follow up, era maggiore rispetto a quella attesa nella popolazione in generale. Il linfoma è stato diagnosticato in 2 pazienti (entrambi nei gruppi di trattamento con golimumab 100 mg) con un’incidenza (IC al 95%) per 100 anni/paziente di follow up pari a 0,10 (0,01, 0,37) eventi per golimumab e 0,00 (0,00, 0,90) eventi per il placebo. Nelle parti controllate e non controllate di questi studi fino a un follow-up mediano di 2,5 anni, una maggiore incidenza di linfoma è stata osservata nel gruppo di trattamento con 100 mg di golimumab rispetto al gruppo trattato con 50 mg di golimumab. La maggior parte dei linfomi si è verificata nello studio GO-AFTER nel quale sono stati arruolati pazienti esposti in precedenza a farmaci anti-TNF e con una durata più lunga e più refrattaria della malattia. Vedere paragrafo 4.4.
Neoplasie maligne diverse dal linfoma
Nelle fasi controllate di studi clinici di Fase IIb e III condotti su Simponi in pazienti con AR, AP e SA e per 1 anno di follow up, l’incidenza delle neoplasie maligne diverse da linfoma (escluso il tumore cutaneo non melanoma) è stata simile fra il gruppo di trattamento con Simponi e quello di controllo.
In 1 anno di follow up degli studi di Fase IIb e III nelle indicazioni reumatologiche, è stato diagnosticato il tumore cutaneo non melanoma in 19 pazienti (5 nel gruppo con placebo, 6 in quello con golimumab 50 mg e 8 in quello con golimumab 100 mg) con un’incidenza (IC al 95%) per 100 anni/paziente di follow up pari a 0,72 (0,39, 1,20) eventi per golimumab e 1,51 (0,49, 3,52) eventi per il placebo.
In 1 anno di follow up degli studi di Fase IIb e III nelle indicazioni reumatologiche, sono state diagnosticate neoplasie maligne oltre al tumore cutaneo non melanoma e al linfoma in 12 pazienti (2 nel gruppo di trattamento con placebo, 6 in quello con golimumab 50 mg e 4 in quello con golimumab 100 mg) con un’incidenza (IC al 95%) per 100 anni/paziente di follow up pari a 0,51 (0,24, 0,94) eventi per golimumab e 0,60 (0,07, 2,17) eventi per il placebo. Vedere paragrafo 4.4.
Casi segnalati negli studi clinici in presenza di asma
In uno studio clinico esplorativo, pazienti affetti da asma grave persistente hanno ricevuto una dose di carico di golimumab (150% della dose in trattamento assegnata) per via sottocutanea alla settimana 0, seguita da golimumab 200 mg, golimumab 100 mg o golimumab 50 mg ogni 4 settimane per via sottocutanea fino alla settimana 52. Otto neoplasie maligne nel gruppo di trattamento con golimumab in associazione (n=230) e nessuna nel gruppo di trattamento con placebo (n=79). Il linfoma è stato segnalato in 1 paziente, il tumore cutaneo non melanoma in 2 pazienti e altre neoplasie maligne in 5 pazienti. Non c’è stato alcun accorpamento specifico di alcun tipo di neoplasia maligna.
Nella fase dello studio controllata con placebo, l’incidenza (IC al 95%) di tutte le neoplasie maligne per 100 anni/paziente di follow-up è stata di 3,19 (1,38, 6,28) nel gruppo di trattamento con golimumab. In questo studio, l’incidenza (IC al 95%) per 100 anni/paziente di follow-up in pazienti trattati con golimumab è stata di 0,40 (0,01, 2,20) per il linfoma, 0,79 (0,10, 2,86) per il tumore cutaneo non melanoma e 1,99 (0,64, 4,63) per le altre neoplasie maligne. Per i soggetti trattati con placebo, l’incidenza (IC al 95%) di queste neoplasie maligne per 100 anni/paziente di follow-up è stata di 0,00 (0,00, 2,94). Non è noto il significato di queste risultanze.
Aumenti degli enzimi epatici
Negli studi di controllo di Fase III su AR e AP, fino alla settimana 16, sono stati osservati lievi aumenti di ALT (> 1 e < 3 volte il limite superiore della norma (ULN)) in percentuali simili nei pazienti trattati con golimumab e in quelli di controllo (da 22,1% a 27,4% di pazienti); nello studio sulla SA, lievi aumenti di ALT sono stati osservati maggiormente nei pazienti trattati con golimumab (25,6%) rispetto a quelli di controllo (3,9%). Negli studi sull'AR e sull’AP, in 1 anno di follow-up, l’incidenza dei lievi aumenti di ALT era simile per i pazienti trattati con golimumab e quelli di controllo. Nella popolazione con SA, l’incidenza di lievi aumenti di ALT era maggiore nei pazienti trattati con golimumab rispetto a quelli di controllo.
Negli studi sull’AR e sulla SA fino alla settimana 16, gli aumenti di ALT ³ 5 volte l’ULN sono stati rari e osservati in un numero di pazienti trattati con golimumab maggiore (da 0,4% a 0,9%) rispetto a quelli di controllo (0,0%). Questa tendenza non è stata osservata nella popolazione con AP. Negli studi di Fase III su AR, AP e SA, in 1 anno di follow-up, l’incidenza degli aumenti di ALT ³ 5 volte l’ULN, era simile sia per i pazienti trattati con golimumab, sia per quelli di controllo. In generale, questi aumenti sono stati asintomatici e le anomalie sono diminuite o si sono risolte con la continuazione o l’interruzione di golimumab o con la modifica dei farmaci concomitanti.
Nel programma di Fase II e di Fase III su AR, AP ed SA, un paziente con anomalie epatiche preesistenti e farmaco con fattore di confondimento, trattato con golimumab, ha sviluppato epatite letale non infettiva con ittero. Il ruolo di golimumab come fattore contribuente o di aggravamento non può essere escluso.
Reazioni nel sito dell’iniezione
Negli studi clinici controllati di Fase III su AR, AP e SA, fino alla settimana 16 sono state osservate reazioni nel sito dell’iniezione nel 5,8% dei pazienti trattati con golimumab, rispetto al 2,2% di quelli di controllo. La presenza di anticorpi contro galimumab può aumentare il rischio di reazioni nel sito di iniezione. La maggior parte delle reazioni nel sito dell’iniezione è stata lieve e moderata e la maggior parte delle manifestazioni frequenti era rappresentata da eritema nel sito dell’iniezione. Le reazioni nel sito di iniezione generalmente non richiedono la sospensione del trattamento con il farmaco.
Negli studi controllati di Fase IIb e III su AR, AP e SA e grave asma persistente, nessun paziente trattato con golimumab ha sviluppato reazioni anafilattiche.
Anticorpi autoimmuni
Negli studi di Fase III su AR, AP e AS, in 1 anno di follow up, il 4,0% dei pazienti trattati con golimumab e il 2,6% di quelli di controllo avevano una positività recente agli ANA (a titolazioni di 1:160 o superiori). La frequenza degli anticorpi anti-dsDNA a 1 anno di follow up nei pazienti anti-dsDNA negativi al basale era rara.
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In uno studio clinico sono state somministrate dosi singole fino a 10 mg/kg per via endovenosa, senza alcuna tossicità dose-limitante. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per individuare i segni e i sintomi degli eventi avversi e di istituire immediatamente un trattamento sintomatico appropriato.
Categoria farmacoterapeutica: inibitori del fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α), codice ATC: L04AB06
Meccanismo d’azione
Golimumab è un anticorpo monoclonale umano che forma complessi stabili ad elevata affinità sia per la forma solubile, sia per quella transmembrana bioattiva del TNF‑α umano,impedendo il legame del TNF‑α ai suoi recettori.
Effetti farmacodinamici
Il legame di golimumab al TNF umano ha mostrato di inibire l’espressione sulla superficie cellulare, indotta dal TNF‑α, delle molecole di adesione, selettina E, molecola di adesione alle cellule vascolari di tipo 1 (VCAM) e molecola di adesione intracellulare di tipo 1 (ICAM) da parte delle cellule endoteliali umane. In vitro, anche la secrezione TNF‑indotta da interleuchina (IL)-6, IL‑8 e fattore stimolante la crescita delle colonie granulocitarie e macrofagiche (GM‑CSF) da parte delle cellule endoteliali umane, è stata inibita da golimumab.
Un miglioramento dei livelli di proteina C-reattiva (PCR) è stato osservato rispetto ai gruppi trattati con placebo e, il trattamento con Simponi ha generato riduzioni significative dei livelli sierici rispetto al basale di IL‑6, ICAM‑1, metallo proteinasi della matrice 3 (MMP) e fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF), rispetto al trattamento di controllo. Inoltre, nei pazienti con AR e SA i livelli di TNF-a si sono abbassati e nei pazienti con AP i livelli di IL‑8 sono diminuiti. Queste variazioni sono state osservate nella prima valutazione (settimana 4) dopo la somministrazione iniziale di Simponi e sono generalmente durate fino alla settimana 24.
Efficacia clinica
Artrite reumatoide
L’efficacia di Simponi è stata dimostrata in tre studi clinici multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, condotti in più di 1500 pazienti di età ³ 18 anni, con AR in fase attiva da moderata a grave, diagnosticata secondo i criteri dell'American College of Rheumatology (ACR) per almeno un periodo di 3 mesi prima dello screening. I pazienti dovevano presentare almeno 4 articolazioni tumefatte e dolenti. Simponi o placebo sono stati somministrati per via sottocutanea ogni 4 settimane.
GO‑FORWARD ha valutato 444 pazienti con AR in fase attiva, nonostante una dose stabile di almeno 15 mg/settimana di MTX e che non erano stati trattati in precedenza con alcun farmaco anti‑TNF. I pazienti sono stati assegnati per randomizzazione a placebo + MTX, Simponi 50 mg + MTX, Simponi 100 mg + MTX o Simponi 100 mg + placebo. I pazienti che ricevevano placebo + MTX venivano, dopo la settimana 24, assegnati a Simponi 50 mg + MTX. Alla settimana 52 i pazienti entravano in uno studio in aperto con estensione nel lungo termine.
GO‑AFTER ha valutato 445 pazienti trattati in precedenza con uno o più farmaci anti‑TNF, adalimumab, etanercept, o infliximab. I pazienti sono stati assegnati per randomizzazione a placebo, Simponi 50 mg, o Simponi 100 mg. Durante lo studio, i pazienti hanno potuto continuare la terapia concomitante di DMARD con MTX, sulfasalazina (SSZ), e/o idrossiclorochina (HCQ). Le motivazioni addotte all’interruzione di precedenti terapie con anti TNF sono state mancanza di efficacia (58%), intolleranza (13%), e/o motivi diversi da sicurezza o efficacia (29%, per lo più per ragioni finanziarie).
GO-BEFORE ha valutato 637 pazienti con AR in fase attiva, MTX-naïve e non trattati in precedenza con un farmaco anti-TNF. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere placebo + MTX, Simponi 50 mg + MTX, Simponi 100 mg + MTX o Simponi 100 mg + placebo. Alla settimana 52, i pazienti entravano in uno studio in aperto con estensione a lungo termine nel quale i pazienti che ricevevano placebo + MTX e presentavano almeno 1 articolazione dolente o tumefatta venivano spostati al trattamento con Simponi 50 mg + MTX.
Nel GO-FORWARD gli endpoint (co)primari erano la percentuale di pazienti che ottenevano una risposta ACR 20 alla settimana 14 e il miglioramento dell’Health Assessment Questionnaire (HAQ) alla settimana 24 rispetto al basale. Nel GO-AFTER l'endpoint primario era la percentuale di pazienti che avevano ottenuto una risposta ACR 20 alla settimana 14. Nel GO-BEFORE, gli endpoint co-primari erano la percentuale di pazienti che avevano ottenuto una risposta ACR 50 alla settimana 24 e un cambiamento dal basale alla settimana 52 dello score Sharp modificato da van der Heijde (vdH-S). Oltre agli endpoint primari, sono state svolte valutazioni supplementari dell’impatto del trattamento con Simponi su segni e sintomi dell’artrite, funzionalità fisica e qualità di vita correlata allo stato di salute.
In linea generale, non sono state osservate differenze clinicamente significative nelle valutazioni dell’efficacia fra i regimi posologici con Simponi 50 mg e 100 mg in associazione con MTX.
Segni e sintomi
I risultati chiave relativi ai criteri ACR per la dose di Simponi da 50 mg alle settimane 14, 24 e 52 per GO-FORWARD, GO-AFTER e GO-BEFORE sono mostrati nella Tabella 2 e sono descritti qui di seguito. Le risposte sono state osservate nella prima valutazione (settimana 4), dopo la somministrazione iniziale di Simponi.
Nel studio GO-FORWARD, tra gli 89 soggetti randomizzati a Simponi 50 mg + MTX, 48 risultavano essere ancora in trattamento alla settimana 104. Tra questi, 40, 33 e 24 pazienti avevano rispettivamente una risposta ACR 20/50/70 alla settimana 104.
Nello studio GO‑AFTER, la percentuale di pazienti che hanno ottenuto una risposta ACR 20, è stata maggiore fra i pazienti in terapia con Simponi rispetto a quelli trattati con placebo, a prescindere dal motivo segnalato per l’interruzione di una o più terapie anti‑TNF.
Tabella 2
Risultati di efficacia chiave della parte controllata degli studi GO‑FORWARD, GO‑AFTER e GO-BEFORE.
| | GO‑FORWARD AR in fase attiva nonostante MTX | GO‑AFTER AR in fase attiva, trattata in precedenza con uno o più farmaci anti‑TNF | GO-BEFORE AR in fase attiva, MTX Naïve |
| | Placebo + MTX | Simponi 50 mg + MTX | Placebo | Simponi 50 mg | Placebo + MTX | Simponi 50 mg + MTX |
| na | 133 | 89 | 150 | 147 | 160 | 159 |
| % di pazienti che hanno risposto |
| ACR 20 |
| Settimana 14 | 33% | 55%* | 18% | 35%* | NA | NA |
| Settimana 24 | 28% | 60%* | 16% | 31% p=0,002 | 49% | 62% |
| Settimana 52 | NA | NA | NA | NA | 52% | 60% |
| ACR 50 |
| Settimana 14 | 10% | 35%* | 7% | 15% p=0,021 | NA | NA |
| Settimana 24 | 14% | 37%* | 4% | 16%* | 29% | 40% |
| Settimana 52 | NA | NA | NA | NA | 36% | 42% |
| ACR 70 |
| Settimana 14 | 4% | 14% p=0,008 | 2% | 10% p=0,005 | NA | NA |
| Settimana 24 | 5% | 20%* | 2% | 9% p=0,009 | 16% | 24% |
| Settimana 52 | NA | NA | NA | NA | 22% | 28% |
| a n corrisponde ai pazienti randomizzati; il numero effettivo di pazienti valutabili per ciascun endpoint può variare per timepoint. * p ≤ 0,001 NA: Not Applicable |
Nello studio GO-BEFORE l'analisi primaria nei pazienti con artrite reumatoide da moderata a severa (gruppi in combinazione con Simponi 50 e 100 mg + MTX verso MTX da solo per ACR 50) non è risultata statisticamente significativa alla settimana 24 (p=0,053). Alla settimana 52 in tutta la popolazione, la percentuale di pazienti nel gruppo Simponi 50 mg + MTX che ha ottenuto una risposta ACR era generalmente più alta ma non significativamente diversa quando confrontata con MTX da solo (vedere Tabella 2). Sono state condotte analisi addizionali nei sottogruppi rappresentativi della popolazione indicata di pazienti con AR grave, attiva e progressiva. Un effetto generalmente superiore è stato dimostrato con Simponi 50 mg + MTX verso MTX da solo nella popolazione indicata in confronto con la popolazione totale.
Negli studi GO‑FORWARD e GO‑AFTER, sono state osservate risposte statisticamente e clinicamente significative nella scala DAS28 (Disease Activity Scale) in ogni fase pre-specificata, alla settimana 14 e alla settimana 24 ( p £ 0,001). Tra i pazienti che rimanevano in trattamento con Simponi, randomizzati all’inizio dello studio, le risposte DAS28 venivano mantenute fino alla settimana 104.
Nello studio GO-BEFORE è stata valutata la risposta clinica maggiore, definita come mantenimento di una risposta ACR 70 su un periodo continuativo di 6 mesi. Alla settimana 52, il 15% dei pazienti del gruppo Simponi 50 mg + MTX raggiungeva una risposta clinica superiore rispetto al 7% dei pazienti del gruppo placebo + MTX (p=0,018). Tra i 159 soggetti randomizzati a Simponi 50 mg + MTX, 96 erano ancora in trattamento alla settimana 104. Tra questi 85, 66 e 53 pazienti hanno avuto rispettivamente una risposta ACR 20/50/70 alla settimana 104.
Risposta Radiografica:
Nello studio GO-BEFORE le variazioni rispetto al basale nello score vdH-S, uno score composito del danno strutturale che misura radiograficamente il numero e la dimensione delle erosioni articolari e il grado di riduzione dello spazio articolare nelle mani/polsi e piedi, è stato usato per valutare il grado di danno strutturale. I risultati chiave per Simponi alla dose di 50 mg alla settimana 52 sono presentati nella Tabella 3.
Il numero dei pazienti con nessuna nuova erosione o modifica dal basale nello score totale vdH-S ≤0 era significativamente più alto nel gruppo in trattamento con Simponi rispetto al gruppo di controllo (p= 0,003). Gli effetti radiografici osservati alla settimana 52 si sono mantenuti fino alla settimana 104.
Table 3
Media (SD) delle Modifiche Radiografiche dal Basale alla settimana 52 nel Total vdH-S Score in tutta la popolazione dello studio GO‑BEFORE
| | Placebo + MTX | Simponi 50 mg + MTX |
| n a | 160 | 159 |
| Score Totale |
| Basale | 19,7 (35,4) | 18,7 (32,4) |
| Modifiche dal basale | 1,4 (4,6) | 0,7 (5,2)* |
| Score di Erosione |
| Basale | 11,3 (18,6) | 10,8 (17,4) |
| Modifiche dal basale | 0,7 (2,8) | 0,5 (2,1) |
| Score JSN |
| Basale | 8,4 (17,8) | 7,9 (16,1) |
| Modifiche dal basale | 0,6 (2,3) | 0,2 (2,0)** |
| a n corrisponde ai pazienti randomizzati * p = 0,015 ** p = 0,044 |
Funzionalità fisica e qualità di vita correlata allo stato di salute
La funzionalità fisica e l’invalidità sono state valutate come endpoint separato negli studi GO‑FORWARD e GO‑AFTER, usando l’indice d’invalidità dell’HAQ. In questi studi, alla settimana 24, Simponi ha mostrato un miglioramento dell’HAQ clinicamente e statisticamente significativo, rispetto al basale, se paragonato al gruppo di controllo. Tra i pazienti che rimanevano in trattamento con Simponi, randomizzati all’inizio dello studio, il miglioramento dell’HAQ è stato mantenuto fino alla settimana 104.
Nello studio GO‑FORWARD sono stati evidenziati miglioramenti clinicamente e statisticamente significativi nella qualità di vita correlata allo stato di salute, in base alla misurazione del punteggio della componente fisica di SF‑36 nei pazienti trattati con Simponi versus placebo alla settimana 24. Tra i pazienti che rimanevano in trattamento con Simponi, randomizzati all’inizio dello studio, il miglioramento di SF-36 è stato mantenuto fino alla settimana 104.
Negli studi GO‑FORWARD e GO‑AFTER, sono stati osservati miglioramenti statisticamente significativi nell'affaticamento, secondo la scala FACIT‑F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy‑Fatigue).
Artrite psoriasica
L’efficacia e la sicurezza di Simponi sono state valutate in uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (GO‑REVEAL), condotto in oltre 405 pazienti adulti con AP in fase attiva (≥ 3 articolazioni tumefatte e ≥ 3 articolazioni dolenti), nonostante la terapia con antinfiammatori non steroidei (FANS) o DMARD. I pazienti di questo studio avevano una diagnosi di AP da almeno 6 mesi e almeno una lieve psoriasi. Sono stati arruolati i pazienti con ciascun sottotipo di artrite psoriasica, compresa artrite poliarticolare senza noduli reumatoidi (43%), artrite periferica asimmetrica (30%), artrite delle articolazioni interfalangee distali (DIP) (15%), spondilite con artrite periferica (11%) e artrite mutilante (1%). Non è stato consentito alcun trattamento precedente con un farmaco anti‑TNF. Simponi o placebo sono stati somministrati per via sottocutanea ogni 4 settimane. I pazienti sono stati assegnati per randomizzazione a placebo, Simponi 50 mg, o a Simponi 100 mg.
Il 48% circa dei pazienti ha continuato la somministrazione di dosi stabili di metotrexato (≤ 25 mg/settimana). L’endpoint primario è stato la percentuale di pazienti che hanno ottenuto una risposta ACR 20 alla settimana 14. I dati di efficacia controllata con placebo sono stati raccolti e analizzati alla settimana 24.
I risultati chiave per la dose da 50 mg sono mostrati nella Tabella 4 e sono descritti qui di seguito. In linea generale, non sono state osservate differenze clinicamente significative nelle misure dell’efficacia fra i regimi posologici con Simponi 50 mg e 100 mg.
Tabella 4
Risultati di efficacia chiave dello studio GO‑REVEAL.
| | Placebo | Simponi 50 mg* |
| na | 113 | 146 |
| % di pazienti che hanno risposto |
| ACR 20 | | |
| Settimana 14 | 9 % | 51 % |
| Settimana 24 | 12 % | 52 % |
| ACR 50 | | |
| Settimana 14 | 2 % | 30 % |
| Settimana 24 | 4 % | 32 % |
| ACR 70 | | |
| Settimana 14 | 1 % | 12 % |
| Settimana 24 | 1 % | 19 % |
| PASIb 75c | | |
| Settimana 14 | 3 % | 40 % |
| Settimana 24 | 1 % | 56 % |
| * p < 0,05 per tutti i confronti; i calcoli dei valori p si basano su confronti dei valori medi per le variabili continue |
| a: n corrisponde ai pazienti randomizzati; il numero effettivo di pazienti valutabili per ciascun endpoint può variare per timepoint |
| b: Psoriasis Area and Severity Index |
ù | c: Sulla base del sottogruppo di pazienti con un coinvolgimento dell’area della superficie corporea (BSA) ≥ 3% al basale, 79 pazienti (69,9%) nel gruppo di trattamento con placebo e 109 (74,3%) in quello con Simponi 50 mg. |
Sono state anche osservate risposte statisticamente significative nella scala DAS28 alle settimane 14 e 24 (p < 0,05). Sono stati osservati anche miglioramenti delle misurazioni chiave dell’attività patologica alla prima valutazione (settimana 4), dopo la somministrazione iniziale di Simponi e sono stati mantenuti fino alla settimana 24. Sono state riscontrate risposte ACR 20 simili alla settimana 14 nei pazienti con artrite poliarticolare in assenza di noduli reumatoidi e sottotipi di AP, artrite periferica asimmetrica. Il numero di pazienti con sottotipi di AP era troppo esiguo per consentire una valutazione significativa. Le risposte osservate nei gruppi di trattamento con Simponi erano simili nei pazienti trattati o meno con MTX concomitante.
Nei pazienti trattati con Simponi, sono stati osservati miglioramenti nei parametri dell’attività periferica tipica dell’artrite psoriasica (ad esempio, numero di articolazioni tumefatte, numero di articolazioni dolenti, dattilite e entesite).
Il trattamento con Simponi ha determinato un miglioramento significativo della funzionalità fisica, valutata dall’HAQ e a miglioramenti significativi della qualità di vita correlata allo stato di salute, in base ai punteggi riassuntivi delle componenti fisiche e mentali del SF‑36.
Spondilite anchilosante
L’efficacia e la sicurezza di Simponi sono state valutate in uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo (GO‑RAISE), condotto in 356 pazienti adulti con spondilite anchilosante in fase attiva (indice Bath dell’attività patologica della spondilite anchilosante (BASDAI) con punteggio ≥ 4 e una VAS per dolore lombare totale ≥ 4 su una scala da 0 a 10 cm). I pazienti arruolati in questo studio avevano la patologia in fase attiva, nonostante la terapia attuale o precedente con FANS o DMARD e non erano stati trattati in precedenza con alcun farmaco anti‑TNF. Simponi o placebo sono stati somministrati per via sottocutanea ogni 4 settimane. I pazienti sono stati assegnati per randomizzazione a placebo, Simponi 50 mg, o Simponi 100 mg e hanno potuto continuare la terapia concomitante di DMARD (MTX, SSZ e/o HCQ). L’endpoint primario è stato la percentuale di pazienti con risposta ASAS 20 (Ankylosing Spondylitis Assessment Study Group) alla settimana 14. I dati di efficacia controllata con placebo sono stati raccolti e analizzati alla settimana 24.
I risultati chiave per la dose da 50 mg sono mostrati nella Tabella 5 e sono descritti qui di seguito. In linea generale, non sono state osservate differenze clinicamente significative nelle misure dell’efficacia fra i regimi posologici con Simponi 50 mg e 100 mg.
Tabella 5
Risultati di efficacia chiave dello studio GO‑RAISE.
| | Placebo | Simponi 50 mg* |
| na | 78 | 138 |
| % di pazienti che hanno risposto |
| ASAS 20 |
| Settimana 14 | 22% | 59% |
| Settimana 24 | 23% | 56% |
| ASAS 40 |
| Settimana 14 | 15% | 45% |
| Settimana 24 | 15% | 44% |
| ASAS 5/6 |
| Settimana 14 | 8% | 50% |
| Settimana 24 | 13% | 49% |
| * p ≤ 0,001 per tutti i confronti |
| a: n corrisponde ai pazienti randomizzati; il numero effettivo di pazienti valutabili per ciascun endpoint può variare per timepoint |
Sono state osservate anche risposte statisticamente significative nel BASDAI 50, 70 e 90 (p ≤ 0,017) alle settimane 14 e 24. Sono stati riscontrati miglioramenti delle misurazioni chiave dell’attività patologica alla prima valutazione (settimana 4) dopo la somministrazione iniziale di Simponi che sono stati mantenuti fino alla settimana 24. È stata osservata un’efficacia compatibile nei pazienti a prescindere dall’uso di DMARD (MTX, sulfasalazina e/o idrossiclorochina), presenza dell’antigene HLA‑B27 o livelli basali di PCR in base alla valutazione delle risposte ASAS 20 alla settimana 14.
Il trattamento con Simponi ha portato a miglioramenti significativi nella funzionalità fisica come valutato dai cambiamenti rispetto al basale in BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) alle settimane 14 e 24.
Anche la qualità di vita correlata allo stato di salute, misurato dal punteggio della componente fisica SF‑36, è stata migliorata significativamente alle settimane 14 e 24.
Immunogenicità
Negli studi di Fase III su AR, AP e SA fino alla settimana 52, sono stati individuati anticorpi contro golimumab, nel 5% (105/2115) dei pazienti trattati con golimumab e dove testati, quasi tutti erano anticorpi neutralizzanti in vitro. Percentuali analoghe sono state evidenziate nelle indicazioni reumatologiche. La cosomministrazione di MTX ha determinato una percentuale di pazienti con anticorpi contro golimumab inferiore a quella dei pazienti che hanno ricevuto golimumab senza MTX (rispettivamente, il 3% circa [41/1262] versus 8% [64/853]).
La presenza di anticorpi contro galimumab può aumentare il rischio di reazioni nel sito di iniezione (vedere paragrafo 4.4). Il numero esiguo di pazienti positivi agli anticorpi contro golimumab limita la capacità di trarre conclusioni definitive relativamente alla relazione fra anticorpi anti-golimumab ed efficacia clinica o misure di sicurezza.
Poiché le analisi di immunogenicità sono specifiche per prodotto e saggio, il confronto delle percentuali di anticorpi con quelle di altri prodotti, non è appropriato.
Popolazione pediatrica
L'Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l'esonero dall'obbligo di condurre studi con Simponi in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per spondilite anchilosante e artrite reumatoide (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).
L'Agenzia Europea dei Medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare1 i risultati degli studi con Simponi in uno o più sottogruppi di popolazione pediatrica per artrite idiopatica giovanile e artrite psoriasica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull'uso pediatrico).
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Dopo un’unica somministrazione di golimumab per via sottocutanea a soggetti sani o a pazienti con AR, il tempo medio per raggiungere le concentrazioni sieriche massime (Tmax) variava fra 2 e 6 giorni. Un’iniezione sottocutanea di golimumab da 50 mg in soggetti sani ha prodotto una concentrazione sierica massima (Cmax) media ± deviazione standard di 3,1 ± 1,4 mg/ml.
Golimumab, in pazienti con AR, ha mostrato parametri farmacocinetici approssimativamente proporzionali alla dose al di sopra del range di dosaggio di 0,1 – 10,0 mg/kg, dopo un’unica dose endovenosa. È stato stimato che la clearance sistemica di golimumab era di 6,9 ± 2,0 ml/die/kg e che il volume medio di distribuzione era di 115 ± 19 ml/kg. Il valore dell’emivita terminale era circa 12 ± 3 giorni nei soggetti sani e presentava valori analoghi nei pazienti con AR, AP o SA.
Dopo un’unica iniezione sottocutanea da 100 mg, l’assorbimento di golimumab era simile nel braccio, nell’addome e nella coscia, con una biodisponibilità media assoluta del 51%. Poiché golimumab ha evidenziato parametri farmacocinetici quasi proporzionali alla dose dopo una somministrazione per via sottocutanea, si prevede che l’assoluta biodisponibilità di una dose di golimumab da 50 mg dose sia analoga.
Quando è stata somministrata per via sottocutanea una dose di golimumab da 50 mg in pazienti con AR, AP o SA ogni 4 settimane, le concentrazioni sieriche hanno raggiunto lo steady state dalla settimana 12. Con l’uso concomitante di MTX, il trattamento con golimumab da 50 mg per via sottocutanea ogni 4 settimane ha prodotto una concentrazione sierica minima media (± deviazione standard) allo steady state di circa 0,6 ± 0,4 mg/ml nei pazienti con AR in fase attiva, nonostante la terapia con MTX, di circa 0,5 ± 0,4 mg/ml nei pazienti con AP attiva e di circa 0,8 ± 0,4 mg/ml nei pazienti con SA.
I pazienti con AR, AP o SA, che non hanno ricevuto MTX in cosomministrazione, avevano concentrazioni minime di golimumab allo steady state più basse di circa il 30% rispetto a quelle dei pazienti che hanno ricevuto golimumab con MTX. In un limitato numero di pazienti con AR trattati con golimumab per via sottocutanea per un periodo superiore a 6 mesi, la cosomministrazione di MTX ha ridotto la clearance apparente di golimumab di circa il 36%. Tuttavia, le analisi farmacocinetiche della popolazione indicano che l’uso concomitante di FANS, corticosteroidi per via orale o sulfasalazina non ha influenzato la clearance apparente di golimumab.
Vi è una tendenza verso una clearance apparente di golimumab più elevata con l’aumento del peso (vedere paragrafo 4.2).
I pazienti che hanno sviluppato anticorpi anti-golimumab hanno avuto in linea di massima bassi livelli minimi di concentrazione di golimumab allo steady state (vedere paragrafo 5.1).
I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, tossicità riproduttiva e dello sviluppo.
Non sono stati condotti studi di mutagenesi, fertilità animale, né studi di cancerogenesi a lungo termine con golimumab.
In uno studio sulla fertilità e sulla funzionalità riproduttiva generale del topo, utilizzando un anticorpo analogo che inibisce selettivamente l’attività funzionale del TNFα murino, il numero di femmine di topo gravide si era ridotto. Non è noto se questi risultati fossero dovuti agli effetti sui maschi e/o sulle femmine. In uno studio sulla tossicità in fase evolutiva, condotto nei topi dopo la somministrazione dello stesso anticorpo analogo e nelle scimmie cynomolgus impiegando golimumab, non c’è stata alcuna indicazione di tossicità materna, embriotossicità o teratogenicità.
Sorbitolo (E420)
L‑istidina
L‑istidina monocloridrato monoidrato
Polisorbato 80
Acqua per preparazioni iniettabili.
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.
1 anno.
Conservare in frigorifero (2°C – 8°C).
Non congelare.
Tenere la siringa pre-riempita nell’imballaggio esterno, per proteggere il medicinale dalla luce.
0,5 ml di soluzione in una siringa pre-riempita (vetro di tipo 1 da 1,0 ml) con un ago fisso (acciaio inossidabile) e un cappuccio per l’ago (gomma contenente lattice), in una siringa pre-riempita. Simponi è disponibile in confezioni contenenti 1 siringa pre-riempita e multiconfezioni contenenti 3 (3 confezioni da 1) siringhe pre-riempite.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Simponi non deve essere usato se la soluzione è scolorita, torbida o contenete particelle estranee visibili.
Simponi è fornito in una siringa pre-riempita monouso. Ciascuna confezione di Simponi è provvista di istruzioni per l’uso che descrivono completamente l’utilizzo della siringa. Una volta tolta la siringa pre-riempita dal frigorifero, occorre lasciare che raggiunga la temperatura ambiente attendendo per 30 minuti, prima di iniettare Simponi. La siringa non deve essere agitata.
La soluzione è da limpida a lievemente opalescente, da incolore a giallo chiaro e può contenere qualche piccola particella di proteine translucida o bianca. Questo aspetto non è insolito per soluzioni contenenti proteine.
Le istruzioni complete per la preparazione e la somministrazione di Simponi in una siringa pre-riempita, vengono fornite nel foglio illustrativo.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Janssen Biologics B.V.
Einsteinweg 101
2333 CB Leiden
Paesi Bassi
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01/10/2009
01/2011