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SIMVASTATINA AUROBINDO
Ciascuna compressa rivestita con film contiene 10 mg di simvastatina.
Ciascuna compressa rivestita con film contiene 20 mg di simvastatina.
Ciascuna compressa rivestita con film contiene 40 mg di simvastatina.
Eccipiente: lattosio monoidrato
Una compressa rivestita con film contiene 70 mg di lattosio monoidrato.
Una compressa rivestita con film contiene 140 mg di lattosio monoidrato.
Una compressa rivestita con film contiene 280 mg di lattosio monoidrato.
Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film.
Simvastatina Aurobindo 10 mg compresse:
rosa tenue, rotonde, e biconvesse con impressa una “A” su un lato e “01” sull’altro.
Simvastatina Aurobindo 20 mg compresse:
rosa tenue, rotonde, e biconvesse con impressa una “A” su un lato e “02” sull’altro.
Simvastatina Aurobindo 40 mg compresse:
rosa, rotonde, e biconvesse con impressa una “A” su un lato e “03” sull’altro.
Ipercolesterolemia
Trattamento dell’ipercolesterolemia primaria o dell’iperlipidemia mista, come aggiunta alla dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) è inadeguata.
Trattamento dell’ipercolesterolemia familiare omozigote come aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono appropriati.
Prevenzione cardiovascolare
Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare nei pazienti con manifesta malattia cardiovascolare aterosclerotica o diabete mellito, con livelli di colesterolo sia normali che aumentati, come terapia aggiuntiva per la correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive (vedere paragrafo 5.1).
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L’intervallo di dose è di 5‑80 mg al giorno somministrati per via orale in dose singola alla sera. L’aggiustamento della dose, se necessario, deve essere fatto ad intervalli di non meno di 4 settimane, sino a un massimo di 80 mg al giorno somministrati in dose singola alla sera. La dose di 80 mg è raccomandata solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari.
Ipercolesterolemia
Il paziente deve essere sottoposto a una dieta standard povera di colesterolo e deve continuare questa dieta durante il trattamento con Simvastatina Aurobindo. La dose usuale iniziale è di 10-20 mg al giorno somministrata in dose singola alla sera. I pazienti che richiedono una forte riduzione delle LDL-C (più del 45%) possono iniziare con 20-40 mg al giorno somministrati in dose singola alla sera. L’aggiustamento della dose, se necessario, deve essere effettuato come specificato sopra.
Ipercolesterolemia familiare omozigote
Sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, la dose raccomandata di simvastatina è di 40 mg al giorno somministrati alla serao 80 mg al giorno in 3 dosi divise di 20 mg, 20 mg, e una dose serale di 40 mg. In questi pazienti Simvastatina Aurobindo deve essere usata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.
Prevenzione cardiovascolare
La dose usuale di Simvastatina Aurobindo è da 20 a 40 mg/die somministrati in dose singola alla sera in pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica (CHD, con o senza iperlipidemia). La terapia farmacologica può essere iniziata contemporaneamente alla dieta e all’esercizio fisico. L’aggiustamento della dose, se necessario, deve essere effettuato come specificato sopra.
Terapia concomitante
Simvastatina Aurobindo è efficace da sola o in associazione con i sequestranti degli acidi biliari. La somministrazione deve essere fatta o più di 2 ore prima o più di 4 ore dopo l’assunzione di un sequestrante degli acidi biliari.
Nei pazienti che assumono ciclosporina, danazolo, gemfibrozil, altri fibrati (ad eccezione del fenofibrato) contemporaneamente a Simvastatina Aurobindo, la dose di Simvastatina Aurobindo non deve superare i 10 mg al giorno. Nei pazienti che assumono amiodarone o verapamil contemporaneamente a Simvastatina Aurobindo, la dose di Simvastatina Aurobindo non deve superare i 20 mg al giorno (vedere i paragrafi 4.4 e 4.5).
Posologia nell’insufficienza renale
Nei pazienti con insufficienza renale moderata non sono necessarie modifiche della dose.
Nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min), dosi superiori a 10 mg al giorno devono essere attentamente valutate e, se ritenute necessarie, introdotte con cautela.
Uso nei pazienti anziani
Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Uso nei bambini e negli adolescenti
L’esperienza nei bambini è limitata. Perciò Simvastatina Aurobindo non è raccomandata per l’uso pediatrico.
Ipersensibilità alla simvastatina o a uno qualsiasi degli eccipienti
Malattie epatiche in fase attiva o innalzamenti persistenti delle transaminasi sieriche senza causa evidente.
Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).
Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (es. itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della HIV proteasi, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone (vedere paragrafo 4.5).
Miopatia /Rabdomiolisi
La simvastatina, così come altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, può causare occasionalmente miopatia, che si manifesta come dolore, dolorabilità o debolezza muscolare associati a un aumento della creatinchinasi (CK) di oltre 10 volte il limite superiore del valore normale [ULN]. La miopatia talvolta si manifesta come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, e si sono verificati molto raramente casi con esito fatale. Il rischio di miopatia è aumentato da livelli elevati di attività inibitoria della HMG-CoA riduttasi nel plasma.
Come per gli altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi è correlato alla dose. In uno studio clinico nel quale 41.050 pazienti sono stati trattati con la simvastatina di cui 24.747 (circa il 60%) trattati per almeno 4 anni, l’incidenza della miopatia è stata approssimativamente lo 0,02% , lo 0,08% e lo 0,53 % a 20, 40 e 80 mg al giorno rispettivamente. In questi studi i pazienti sono stati attentamente controllati e sono stati esclusi alcuni medicinali che provocano interazioni.
Determinazione dei livelli di creatinchinasi
La creatinchinasi (CK) non deve essere misurata dopo un esercizio fisico intenso o in presenza di una qualsiasi causa alternativa plausibile di aumento della CK poiché questo rende difficile l’interpretazione del valore. Qualora i livelli basali della CK sono significativamente elevati (>5 x ULN), i livelli devono essere misurati di nuovo dopo 5-7 giorni per confermare i risultati.
Prima del trattamento
Tutti i pazienti che iniziano la terapia con la simvastatina, o ai quali la dose di simvastatina sta per essere aumentata, devono essere informati del rischio di miopatia e istruiti a segnalare subito qualsiasi dolore muscolare, dolorabilità o debolezza senza causa evidente.
Deve essere usata cautela nei pazienti con fattori predisponenti per la rabdomiolisi. Al fine di stabilire un valore basale di riferimento, deve essere misurato il livello di CK prima di iniziare il trattamento nelle seguenti situazioni:
pazienti anziani (età >70 anni)
compromissione renale
ipotiroidismo non controllato
anamnesi personale o familiare di disturbi muscolari ereditari
precedente anamnesi di tossicità muscolare con una statina o un fibrato
abuso di alcol.
In tali situazioni, deve essere considerato il rischio del trattamento in relazione ai possibili benefici, ed è raccomandato un monitoraggio clinico. Se un paziente ha precedentemente sofferto di disturbi muscolari durante il trattamento con fibrati o statine, il trattamento con un farmaco diverso appartenente alla stessa classe deve essere iniziato con cautela. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (>5 x ULN), il trattamento non deve essere iniziato.
Durante il trattamento
Se insorgono dolore muscolare, debolezza o crampi mentre un paziente è in trattamento con una statina, i livelli di CK devono essere misurati. Se, in assenza di un esercizio fisico intenso, questi livelli si riscontrano essere significativamente elevati (>5 x ULN), il trattamento deve essere interrotto. Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagi quotidiani, anche se i livelli di CK sono <5 x ULN, si deve considerare l’interruzione della terapia. Se si sospetta miopatia per qualunque altra ragione, il trattamento deve essere interrotto.
Se i sintomi si risolvono e i livelli di CK si normalizzano, allora si può considerare l’eventuale reintroduzione della statina o di una statina alternativa a dosi più basse e con uno stretto monitoraggio.
La terapia con simvastatina deve essere temporaneamente interrotta pochi giorni prima di un intervento di chirurgia maggiore e nei casi cui intervenga una qualsiasi condizione medica o chirurgica importante.
Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni fra medicinali (vedere anche paragrafo 4.5).
Il rischio di miopatia o di rabdomiolisi è aumentato significativamente dall’uso concomitante della simvastatina con i potenti inibitori del CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell’HIV proteasi, nefazodone), così come con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo (vedere paragrafo 4.2).
Il rischio di miopatia e di rabdomiolisi è aumentato anche dall’uso contemporaneo di altri fibrati o dall’uso contemporaneo di amiodarone o verapamil con le dosi più elevate di simvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). C’è anche un lieve aumento del rischio quando il diltiazem viene usato con la simvastatina 80 mg.
Il rischio di miopatia può essere aumentato da una somministrazione concomitante di acido fusidico e statine (vedere paragrafo 4.5)
Di conseguenza, riguardo gli inibitori del CYP3A4, è controindicato l’uso contemporaneo della simvastatina con itraconazolo, ketoconazolo, inibitori dell’HIV proteasi, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone (vedere i paragrafi 4.3 e 4.5). Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina è inevitabile, la terapia con la simvastatina deve essere sospesa in corso di trattamento. Inoltre, deve essere esercitata cautela quando si associa la simvastatina con taluni altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: ciclosporina, verapamil, diltiazem (vedere i paragrafi 4.2 e 4.5).
L’assunzione contemporanea di succo di pompelmo e simvastatina deve essere evitata.
La dose di simvastatina non deve eccedere i 10 mg al giorno nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci con ciclosporina, danazolo, gemfibrozil. Deve essere evitato l’uso contemporaneo di simvastatina con gemfibrozil, a meno che i benefici siano verosimilmente superiori all’aumento dei rischi di questa associazione di farmaci. I benefici dell’uso combinato di simvastatina 10 mg/die con altri fibrati (ad eccezione del fenofibrato), ciclosporina o danazolo devono essere attentamente valutati rispetto ai potenziali rischi di queste associazioni (vedere i paragrafi 4.2 e 4.5).
Deve essere usata cautela quando si prescrivono fenofibrati o niacina (≥1 g/die) con la simvastatina, poiché tali agenti possono causare miopatia quando somministrati da soli.
Deve essere evitato l’uso contemporaneo di simvastatina a dosi superiori a 20 mg al giorno e amiodarone o verapamil, a meno che il beneficio clinico sia verosimilmente superiore all’aumentato rischio di miopatia (vedere i paragrafi 4.2 e 4.5).
Se l’associazione di acido fusidico e simvastatina risulti necessaria, il paziente deve essere strettamente monitorato (vedere paragrafo 4.5). Può essere considerata la sospensione temporanea del trattamento con simvastatina.
Effetti epatici
Negli studi clinici, in pochi pazienti adulti che assumevano la simvastatina si sono verificati aumenti persistenti (fino a >3 x ULN) delle transaminasi sieriche. Quando in questi pazienti è stato interrotto il trattamento con la simvastatina, generalmente i livelli delle transaminasi sono tornati lentamente ai livelli di pre-trattamento.
Si raccomanda di eseguire dei test di funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento e in corso di trattamento, quando clinicamente indicato. I pazienti sottoposti a titolazione fino al dosaggio di 80 mg devono eseguire un esame aggiuntivo prima della titolazione, 3 mesi dopo la titolazione fino al dosaggio di 80 mg, e in seguito periodicamente (per es. ogni semestre) per il primo anno di trattamento. Deve essere posta particolare attenzione nei pazienti che sviluppano elevati livelli di transaminasi sieriche, e in questi pazienti, gli esami clinici devono essere subito ripetuti e successivamente eseguiti con maggior frequenza. Se i livelli delle transaminasi mostrano un aumento evidente, in particolare se raggiungono valori 3 x ULN e sono persistenti, la simvastatina deve essere sospesa.
Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono quantità di alcool sostenute.
Come con altri agenti ipolipemizzanti, sono stati segnalati aumenti moderati (<3 x ULN) delle transaminasi sieriche a seguito della terapia con la simvastatina. Queste variazioni sono apparse subito dopo l’inizio della terapia con la simvastatina, sono state spesso transitorie, non sono state accompagnate da alcun sintomo e non è stata necessaria l’interruzione del trattamento.
Eccipienti
Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con problemi ereditari rari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
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Gli studi sulle interazioni sono stati condotti soltanto negli adulti.
Interazioni farmacodinamiche
Interazioni con medicinali ipolipemizzanti che possono causare miopatia quando somministrati da soli
Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, è aumentato durante l’uso contemporaneo di fibrati e niacina (acido nicotinico) (≥1 g al giorno).
Inoltre, vi è un’interazione farmacocinetica con il gemfibrozil che produce un aumento delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina (vedere sotto Interazioni farmacocinetiche e paragrafi 4.2 e 4.4). Quando la simvastatina e il fenofibrato sono somministrati contemporaneamente, non c’è alcuna evidenza che il rischio di miopatia sia superiore alla somma dei rischi individuali di ciascun medicinale. Non sono disponibili dati di farmacovigilanza e farmacocinetica adeguati per gli altri fibrati.
Interazioni farmacocinetiche
Le raccomandazioni circa la prescrizione di medicinali interagenti sono riassunte nella tabella sotto riportata (vengono forniti ulteriori dettagli nel testo; vedere anche i paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).
| Interazioni con farmaci associate ad aumentato rischio di Miopatia/Rabdomiolisi |
| Farmaci interagenti | Raccomandazioni circa la prescrizione |
| Potenti inibitori del CYP3A4: | Controindicati con la simvastatina |
| Itraconazolo |
| Ketoconazolo |
| Eritromicina |
| Claritromicina |
| Telitromicina |
| Inibitori della HIV proteasi |
| Nefazodone |
| Gemfibrozil | Evitare ma, se necessario, non superare i 10 mg di simvastatina giornalieri. |
| Ciclosporina | Non superare i 10 mg di simvastatina giornalieri |
| Danazolo |
| Altri fibrati (eccetto fenofibrato) |
| Amiodarone | Non superare i 20 mg di simvastatina giornalieri |
| Verapamil |
| Diltiazem | Non superare i 40 mg di simvastatina giornalieri |
| Acido fusidico | I pazienti devo essere strettamente monitorati. Può essere considerata la sospensione temporanea del trattamento con la simvastatina. |
| Succo di pompelmo | Evitare l’assunzione di succo di pompelmo quando si assume la simvastatina |
Effetti di altri medicinali sulla simvastatina
Interazioni che interessano il CYP3A4
La simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4. Durante la terapia con la simvastatina, il trattamento con potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumenta il rischio di miopatia e rabdomiolisi a causa dell’aumento della concentrazione dell’attività inibitoria della HMG-CoA riduttasi nel plasma. Questi inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell’HIV proteasi e nefazodone. L’uso contemporaneo di itraconazolo ha prodotto un aumento superiore a 10 volte della concentrazione dell’acido simvastatinico (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicina ha causato un aumento di 11 volte della concentrazione dell’acido simvastatinico.
Perciò, è controindicata l’associazione con itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della HIV proteasi, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone. Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina è inevitabile, la terapia con la simvastatina deve essere sospesa nel corso del trattamento. Deve essere posta cautela quando si associa la simvastatina con taluni inibitori del CYP3A4 meno potenti: ciclosporina, verapamil e diltiazem (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4).
Ciclosporina
Il rischio di miopatia/rabdomiolisi aumenta con la somministrazione contemporanea di ciclosporina, in particolare alle dosi più alte di simvastatina (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4). Perciò, la dose di simvastatina non deve superare i 10 mg al giorno nei pazienti in terapia concomitante con ciclosporina. Sebbene il meccanismo non sia stato completamente chiarito, la ciclosporina ha mostrato di aumentare l’AUC degli inibitori della HMG-CoA riduttasi. L’aumento della AUC dell’acido simvastatinico è probabilmente dovuto, in parte, all’inibizione del CYP3A4.
Danazolo
Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con l’assunzione contemporanea di danazolo e le dosi più alte di simvastatina (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4).
Gemfibrozil
Il gemfibrozil aumenta l’AUC dell’acido simvastatinico di 1,9 volte, probabilmente a causa dell’inibizione della via della glucuronidazione (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4).
Amiodarone e verapamil
Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dall’assunzione contemporanea di amiodarone o verapamil con le dosi più alte di simvastatina (vedere paragrafo 4.4). In uno studio clinico in corso, è stata segnalata miopatia nel 6% dei pazienti che assumevano 80 mg di simvastatina e amiodarone.
Un’analisi degli studi clinici disponibili ha mostrato un’incidenza di miopatia di circa l’1% nei pazienti che assumevano 40 mg o 80 mg di simvastatina e verapamil. In uno studio di farmacocinetica, l’uso contemporaneo di verapamil ha prodotto un aumento di 2,3 volte della concentrazione di acido simvastatinico, dovuto probabilmente, in parte, all’inibizione del CYP3A4. Perciò, la dose di simvastatina non deve eccedere i 20 mg al giorno nei pazienti in terapia concomitante con amiodarone o verapamil, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all’aumentato rischio di miopatia e rabdomiolisi.
Diltiazem
Un’analisi degli studi clinici disponibili ha mostrato un’incidenza di miopatia di circa l’1% nei pazienti che assumevano 80 mg simvastatina e diltiazem. Nei pazienti che assumevano 40 mg di simvastatina, il rischio di miopatia non era aumentato con l’uso concomitante di diltiazem (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione contemporanea di diltiazem ha causato un aumento di 2,7 volte della concentrazione di acido simvastatinico, probabilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. Perciò, la dose di simvastatina non deve eccedere i 40 mg al giorno nei pazienti in terapia concomitante con diltiazem, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all’aumentato rischio di miopatia e rabdomiolisi.
Acido fusidico
Il rischio di miopatia può essere incrementato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico e statine, inclusa la simvastatina. Sono stati segnalati casi isolati di rabdomiolisi con la simvastatina. La sospensione temporanea del trattamento con la simvastatina può essere considerata. Se questa risulta necessaria, i pazienti trattati con l’acido fusidico e la simvastatina devono essere strettamente monitorati (vedere paragrafo 4.4).
Succo di pompelmo
Il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4. L’assunzione contemporanea di grandi quantità (oltre 1 litro al giorno) di succo di pompelmo e simvastatina ha prodotto un aumento di 7 volte della concentrazione di acido simvastatinico. L’assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e simvastatina la sera ha prodotto un aumento di 1,9 volte. Pertanto, deve essere evitata l’assunzione di succo di pompelmo durante il trattamento con la simvastatina..
Anticoagulanti orali
In due studi clinici, uno su volontari sani e l’altro su pazienti ipercolesterolemici, la simvastatina a dosi di 20-40 mg al giorno ha determinato un modesto effetto di potenziamento degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina, espresso come indice di rapporto internazionale normalizzato (INR), è aumentato rispetto al valore basale rispettivamente di 1,7-1,8 nello studio sui volontari sani e di 2,6-3,4 nello studio sui pazienti. Sono stati segnalati casi molto rari di INR elevato. Nei pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici, deve essere determinato il tempo di protrombina prima di iniziare il trattamento con la simvastatina e con frequenza adeguata durante il periodo iniziale di terapia, in modo tale da assicurarsi che non si verifichino alterazioni significative del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati a intervalli di norma raccomandati a pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici. La stessa procedura deve essere ripetuta nel caso si modifichi la dose o si interrompa la somministrazione di simvastatina. Nei pazienti non in trattamento con anticoagulanti, la terapia con la simvastatina non è stata associata a sanguinamento o a variazioni del tempo di protrombina.
Effetti della simvastatina sulla farmacocinetica di altri medicinali
La simvastatina non ha un effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4. Perciò, non si prevede che la simvastatina possa modificare le concentrazioni plasmatiche di sostanze metabolizzate dal citocromo P450 3A4.
Gravidanza
Simvastatina Aurobindo è controindicata in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Non è stata stabilita la sicurezza nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi clinici controllati con la simvastatina nelle donne in gravidanza. Sono state riportate rare segnalazioni di anomalie congenite dovute all’esposizione intrauterina di inibitori della HMG-CoA riduttasi. Tuttavia, in una analisi di circa 200 gravidanze, seguite in modo prospettico, esposte durante il primo trimestre alla simvastatina o a un altro inibitore della HMG-CoA riduttasi strettamente correlato, l’incidenza di anomalie congenite è stata comparabile a quella riscontrata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze è stato statisticamente sufficiente per escludere un aumento di 2,5 volte o superiore di anomalie congenite rispetto all’incidenza di base.
Nonostante non vi siano evidenze che l’incidenza di anomalie congenite nei figli di pazienti in trattamento con la simvastatina o con un altro inibitore della HMG-CoA riduttasi strettamente correlato differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento della madre con la simvastatina può ridurre nel feto i livelli dimevalonato che è un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico e, generalmente, l’interruzione di medicinali ipolipemizzanti durante la gravidanza deve avere un basso impatto sui rischi a lungo termine associati a ipercolesterolemia primaria. Per questi motivi, Simvastatina Aurobindo non deve essere utilizzato nelle donne in gravidanza, che stiano pianificando una gravidanza o che sospettino di essere incinte. Il trattamento con Simvastatina Aurobindo deve essere sospeso per tutta la durata della gravidanza o fin quando non sia stato accertato che la donna non è incinta (vedere i paragrafi 4.3 e 5.3).
Allattamento
Non è noto se la simvastatina e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Poiché molti medicinali sono escreti nel latte materno e a causa del potenziale rischio di reazioni avverse gravi, le donne in trattamento con Simvastatina Aurobindo non devono allattare al seno (vedere paragrafo 4.3).
Simvastatina Aurobindo non influenza o influenza in maniera trascurabile la capacità di guidare ed usare macchinari.
Tuttavia, durante la guida di veicoli e l’uso di macchinari, bisogna tener presente che sono stati segnalati casi rari di vertigini nell’esperienza post-marketing.
Le frequenze dei seguenti eventi avversi segnalati durante studi clinici e/o segnalati dopo l’immissione in commercio, sono classificate in base alla valutazione del tasso di incidenza durante ampi studi clinici, a lungo termine e controllati verso placebo, in particolare lo studio HPS (Heart Protection Study) e lo studio 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) con 20.536 e 4.444 pazienti, rispettivamente (vedere paragrafo 5.1). Per l’HPS, sono stati registrati solo gli eventi avversi gravi così come mialgia, aumento delle transaminasi sieriche e del CK. Per il 4S, sono stati registrati tutti gli eventi avversi riportati di seguito. Se in questi studi i tassi di incidenza riguardanti la simvastatina risultavano minori o simili a quelli relativi al placebo, e vi erano segnalazioni di eventi spontanei ragionevolmente classificabili, in base alla valutazione del rapporto di causalità, come correlati, questi eventi avversi sono stati classificati come “rari”.
Nell’HPS (vedere paragrafo 5.1) che ha coinvolto 20.536 pazienti trattati con 40 mg al giorno di simvastatina (n=10.269) o placebo (n = 10.267), i profili di sicurezza sono stati sovrapponibili tra i pazienti trattati con 40 mg di simvastatina e i pazienti trattati con placebo su una media di 5 anni di studio. La frequenza di interruzione dovuta agli effetti indesiderati è stata simile (4,8% nei pazienti trattati con la simvastatina 40 mg in confronto al 5,1% nei pazienti trattati con il placebo). L’incidenza di miopatia è stata <0,1% nei pazienti trattati con 40 mg di simvastatina. Sono state riscontrate transaminasi elevate (>3 x ULN, confermato da test ripetuto ) nello 0,21% (n=21) dei pazienti trattati con 40 mg di simvastatina in confronto allo 0,09% (n=9) dei pazienti trattati con il placebo.
La frequenza degli effetti indesiderati è indicata come segue:
Molto comuni (>1/10)
Comuni (≥1/100, <1/10)
Non comuni (≥1/1000, <1/100)
Rari (≥1/10.000, <1/1000)
Molto rari (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Patologie del sistema emolinfopoietico
Rari: anemia
Patologie del sistema nervoso
Rari: cefalea, parestesia, capogiri, neuropatia periferica
Patologie gastrointestinali
Rari: stipsi, dolore addominale, flatulenza, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, pancreatite
Patologie epatobiliari
Rari: epatite/ittero
Molto rari: insufficienza epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Rari: eruzione, prurito, alopecia
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Rari: miopatia, rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4), mialgia, crampi muscolari
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Rari: astenia
È stata segnalata raramente una sindrome apparente da ipersensibilità che ha incluso alcuni dei seguenti sintomi: angioedema, sindrome lupus-simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della VES, artrite ed artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate, dispnea e malessere.
Esami diagnostici
Rari: aumenti dei livelli delle transaminasi sieriche (alanina-aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, g-glutamil-transpeptidasi) (vedere paragrafo 4.4 effetti epatici), fosfatasi alcalina elevata, aumento dei livelli sierici di CK (vedere paragrafo 4.4).
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Finora, sono stati segnalati un numero limitato di casi da sovradosaggio; la dose massima assunta è stata di 3,6 g. Tutti i pazienti si sono ristabiliti senza sequele. In caso di sovradosaggio, non esiste un trattamento specifico. In questo caso, devono essere adottate misure sintomatiche e di supporto.
Categoria farmacoterapeutica: inibitori della HMG-CoA riduttasi
Codice ATC: C10A A01
Dopo ingestione orale, la simvastatina, che è un lattone inattivo, viene idrolizzata nel fegato nella forma attiva beta-idrossiacida corrispondente, che possiede una potente attività inibitoria della HMG-CoA riduttasi (3-idrossi-3-metilglutaril-CoA riduttasi). Questo enzima catalizza la conversione dell’HMG-CoA a mevalonato, un passaggio precoce che limita la velocità di biosintesi del colesterolo.
È stato dimostrato che la simvastatina riduce sia le concentrazioni normali che quelle elevate di C-LDL. Le LDL si formano a partire dalla proteina a densità molto bassa (VLDL) e vengono catabolizzate prevalentemente dal recettore ad alta affinità per le LDL. Il meccanismo con cui la simvastatina riduce le LDL può coinvolgere sia l’abbassamento della concentrazione di colesterolo-VLDL (C-VLDL) che l’induzione del recettore per le LDL, portando a una diminuzione della produzione e a un aumento del catabolismo del C-LDL. Anche l’apolipoproteina B diminuisce sostanzialmente nel corso del trattamento con la simvastatina. Inoltre, la simvastatina aumenta moderatamente il C-HDL e riduce i trigliceridi (TG) plasmatici. Come risultato di queste modificazioni il rapporto tra il colesterolo totale e il C-HDL e il rapporto fra il C-LDL e il C-HDL sono ridotti.
Rischio elevato di cardiopatia coronarica (CHD) o cardiopatia coronarica esistente
Durante l’Heart Protection Study (HPS), sono stati studiati gli effetti della terapia con la simvastatina su 20.536 pazienti (età 40-80 anni), con o senza iperlipidemia e con cardiopatia coronarica, altre patologie occlusive delle arterie o diabete mellito. In questo studio sono stati trattati 10.269 pazienti con 40 mg di simvastatina al giorno e 10.267 pazienti con il placebo per una durata media di 5 anni. Al valore di base, 6.793 pazienti (33%) avevano livelli del C-LDL al di sotto dei 116 mg/dl; 5.063 pazienti (25%) avevano livelli compresi fra 116 mg/dl e 135 mg/dl; e 8.680 pazienti (42%) avevano livelli superiori a 135 mg/dl.
Il trattamento con 40 mg di simvastatina al giorno paragonato con il placebo ha ridotto in maniera significativa il rischio di tutte le cause di mortalità (1.328 [12,9%] per i pazienti trattati con la simvastatina rispetto a 1.507 pazienti [14,7%] trattati con il placebo; p =0,0003), a causa di una riduzione del 18% del tasso di decesso coronarico (587 [5,7%] contro 707 [6,9%]; p =0,0005; riduzione del rischio assoluto dell’1,2%). La riduzione dei decessi non vascolari non ha raggiunto una significatività statistica. La simvastatina ha anche diminuito il rischio di eventi coronarici maggiori (un endpoint composito comprensivo di infarto del miocardio -MI- non fatale e decessi per cardiopatia coronarica -CHD-) del 27% (p <0,0001). La simvastatina ha ridotto la necessità di procedure di rivascolarizzazione coronarica (incluso innesto di un by-pass aorto-coronarico o angioplastica coronarica percutanea transluminale) e di procedure di rivascolarizzazione periferica ed altre procedure di rivascolarizzazione non coronariche del 30% (p <0,0001) e 16% (p =0,006), rispettivamente. La simvastatina ha ridotto il rischio di ictus del 25% (p <0,0001), attribuibile al 30% di riduzione di ictus ischemico (p < 0,0001). Inoltre, all’interno del sottogruppo dei pazienti con diabete, la simvastatina ha ridotto il rischio di sviluppare complicazioni macrovascolari, incluse procedure di rivascolarizzazione periferica (chirurgia o angioplastica), amputazioni degli arti inferiori o ulcere della gamba del 21% (p =0,0293). La riduzione proporzionale del tasso di eventi è risultata simile in ciascun sottogruppo dei pazienti studiati, inclusi quelli senza coronaropatia ma con patologia cerebrovascolare o delle arterie periferiche, donne e uomini, quelli con età al di sotto o al di sopra dei 70 anni al momento dell’entrata nello studio, presenza o assenza di ipertensione e in maniera particolare quelli con colesterolo LDL al di sotto di 3.0 mmol/l al momento dell’inclusione.
Nello Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) è stato valutato l’effetto della terapia con la simvastatina sulla mortalità totale di 4.444 pazienti con cardiopatia coronarica (CHD) e con valori di colesterolo totale basale compresi fra 212 e 309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). In questo studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato verso placebo, i pazienti con angina o un precedente infarto del miocardio (MI) sono stati trattati con dieta, misure di trattamento standard, e 20-40 mg di simvastatina al giorno (n =2.221) o placebo (n =2.223) per una durata media di 5,4 anni. La simvastatina ha ridotto il rischio di decesso del 30% (riduzione del rischio assoluto del 3,3 %). Il rischio di decesso per cardiopatia coronarica (CHD) è stato ridotto del 42% (riduzione del rischio assoluto del 3,5%). La simvastatina ha anche diminuito il rischio di eventi coronarici maggiori (decesso per cardiopatia coronarica -CHD- più infarto del miocardio -MI- verificato in ospedale e MI silente non fatale) del 34%. Inoltre, la simvastatina ha ridotto in misura significativa il rischio di eventi cerebrovascolari fatali e non fatali (ictus e attacchi ischemici transitori) del 28%. Non vi è stata differenza statisticamente significativa tra i gruppi per quanto riguarda la mortalità non cardiovascolare.
Ipercolesterolemia primaria e iperlipidemia combinata
Negli studi che hanno confrontato l’efficacia e la sicurezza della simvastatina 10, 20, 40 e 80 mg al giorno in pazienti con ipercolesterolemia, le riduzioni medie di C-LDL sono state del 30, 38, 41 e 47 %, rispettivamente. Negli studi sui pazienti con iperlipidemia combinata (mista) trattati con la simvastatina 40 mg e 80 mg, le riduzioni medie dei trigliceridi sono state del 28 e 33% (placebo: 2%), rispettivamente, e gli incrementi medi del C-HDL sono stati del 13 e 16% (placebo: 3%), rispettivamente.
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La simvastatina è un lattone inattivo, rapidamente idrolizzato in vivo nella forma beta-idrossiacida corrispondente, un potente inibitore della HMG-CoA riduttasi. L’idrolisi ha luogo principalmente nel fegato; la velocità di idrolisi nel plasma umano è molto lenta.
Assorbimento
Nell’uomo la simvastatina è prontamente assorbita e viene sottoposta a un ampio effetto di primo passaggio a livello epatico. L’estrazione epatica dipende dall’entità del flusso ematico a livello del fegato. Il fegato è il sito primario di azione della forma attiva. La disponibilità del derivato beta-idrossiacido nella circolazione sistemica a seguito di una dose orale di simvastatina è risultata essere minore del 5% della dose. La concentrazione plasmatica massima degli inibitori attivi viene raggiunta all’incirca 1-2 ore dopo la somministrazione di simvastatina. L’assunzione concomitante di cibo non influenza l’assorbimento.
La farmacocinetica di dosi singole e ripetute di simvastatina ha mostrato che non si verifica accumulo del farmaco dopo dosi ripetute.
Distribuzione
Il legame della simvastatina e del suo metabolita attivo con le proteine plasmatiche è superiore al 95%.
Eliminazione
La simvastatina è un substrato del CYP3A4 (vedere i paragrafi 4.3 e 4.5). I principali metaboliti della simvastatina presenti nel plasma umano sono il beta-idrossiacido e quattro altri metaboliti attivi. Dopo una dose orale di simvastatina radioattiva nell’uomo, il 13% della radioattività è stato escreto nelle urine ed il 60% nelle feci entro 96 ore. La quantità ritrovata nelle feci rappresenta gli equivalenti del medicinale assorbito escreto nella bile e di quello non assorbito. Dopo iniezione endovenosa del metabolita beta-idrossiacido, l’emivita media di quest’ultimo è stata di 1,9 ore. Solo una media dello 0,3% della dose endovenosa è stata escreta nelle urine come inibitori.
Sulla base di studi convenzionali su animali riguardo a farmacodinamica, tossicità con dose ripetuta, genotossicità e carcinogenicità, non vi sono altri rischi per il paziente rispetto a quelli attesi sulla base del meccanismo farmacologico. Alle dosi massime tollerate nel ratto e nel coniglio, la simvastatina non ha prodotto malformazioni fetali, e non ha avuto effetti sulla fertilità, sulla funzione riproduttiva o sullo sviluppo neonatale.
Nucleo della compressa
Butilidrossianisolo (E 320)
Acido ascorbico (E 300)
Acido citrico monoidrato (E 330)
Cellulosa microcristallina (E 460a)
Amido pregelatinizzato
Lattosio monoidrato
Magnesio stearato (E 470B)
Rivestimento della compressa
Ipromellosa
Idrossipropilcellulosa (E 464)
Titanio diossido (E 171)
Talco (E 553b).
Ferro ossido giallo (E 172) – (Per 10/20 mg)
Ferro ossido rosso (E 172) – (Per 10/20/40 mg)
Non pertinente.
3 anni.
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28/04/2009
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