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SIMVASTATINA BLUEFISH
Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di simvastatina.
Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di simvastatina.
Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di simvastatina.
Eccipiente: lattosiomonoidrato
Una compressa rivestita con film contiene 70 mg di lattosio monoidrato.
Una compressa rivestita con film contiene 140 mg di lattosio monoidrato.
Una compressa rivestita con film contiene 280 mg di lattosio monoidrato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compresse rivestite con film.
Simvastatina Bluefish compresse da 10 mg:
Compresse rivestite con film di colore rosa chiaro, a forma rotonda e biconvessa, con inciso "A" su un lato e "01" sull’altro.
Simvastatina Bluefish compresse da 20 mg:
Compresse rivestite con film di colore rosa chiaro, a forma rotonda e biconvessa, con inciso "A" su un lato e "02" sull’altro.
Simvastatina Bluefish compresse da 40 mg:
Compresse rivestite con film di colore rosa, a forma rotonda e biconvessa, con inciso "A" su un lato e "03" sull’altro.
Ipercolesterolemia
Trattamento dell’ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, come integratore della dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) è inadeguata.
Trattamento dell’ipercolesterolemia familiare omozigote come integratore della dieta e di altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL-aferesi) o se tali trattamenti non sono appropriati.
Prevenzione cardiovascolare
Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare in pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica manifesta o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, come coadiuvante per la correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive (vedere paragrafo 5.1).
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Il dosaggio è di 5-80 mg/die somministrati per via orale in dose singola alla sera. Aggiustamenti del dosaggio, se richiesti, debbono essere fatti a intervalli di non meno di 4 settimane sino a un massimo di 80 mg/die somministrati in una singola dose alla sera. Il dosaggio di 80 mg è raccomandato solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari.
Ipercolesterolemia
Il paziente deve essere posto in regime di dieta ipocolesterolemica standard e deve continuare questa dieta durante il trattamento con Simvastatina Bluefish. Il dosaggio iniziale è abitualmente di 10-20 mg/die somministrato in singola dose alla sera. I pazienti per i quali è necessaria un’ampia riduzione del colesterolo LDL (C-LDL) (superiore al 45%) possono iniziare con 20-40 mg/die somministrati in dose singola alla sera. Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra.
Ipercolesterolemia familiare omozigote
Sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, il dosaggio raccomandato di simvastatina è 40 mg/die alla sera o 80 mg/die in tre dosi divise di 20 mg, 20 mg, e una dose alla sera di 40 mg. In questi pazienti Simvastatina Bluefish deve essere utilizzata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (per es. LDL-aferesi) o se questi trattamenti non sono disponibili.
Prevenzione cardiovascolare
Il dosaggio abituale di Simvastatina Bluefish è di 20-40 mg/die somministrati in dose singola alla sera in pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica (CHD, con o senza iperlipidemia). La terapia farmacologica può essere iniziata simultaneamente alla dieta e all’esercizio fisico. Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra.
Terapia concomitante
Simvastatina Bluefish è efficace da sola o in associazione ai sequestranti degli acidi biliari. La somministrazione deve avvenire > 2 ore prima o > 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari.
Per i pazienti che assumono ciclosporina, danazolo, gemfibrozil, altri fibrati (eccetto il fenofibrato) in concomitanza con Simvastatina Bluefish, il dosaggio di
Simvastatina Bluefish non deve superare i 10 mg/die. In pazienti che assumono amiodarone o verapamil in concomitanza con Simvastatina Bluefish, il dosaggio di quest’ultimo non deve superare i 20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Dosaggio nell’insufficienza renale
Non sono necessarie modificazioni del dosaggio in pazienti con insufficienza renale moderata.
In pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), dosaggi superiori a 10 mg/die devono essere attentamente valutati e, se ritenuti necessari, somministrati con cautela.
Uso negli anziani
Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio.
Uso nei bambini e negli adolescenti
L’esperienza nei bambini è limitata. Pertanto si sconsiglia l’uso pediatrico di Simvastatina Bluefish.
Ipersensibilità alla simvastatina o a uno qualsiasi degli eccipienti
Epatopatia in fase attiva o innalzamenti persistenti delle transaminasi sieriche senza causa evidente
Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6)
Somministrazione concomitante di inibitori potenti del CYP3A4 (per es. itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone) (vedere paragrafo 4.5).
Miopatia/rabdomiolisi
La simvastatina, come altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, occasionalmente causa miopatia, che si manifesta con dolore, dolorabilità o debolezza muscolari associati a innalzamento della creatin-kinasi (CK) oltre 10 volte il limite superiore della norma. La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e molto raramente si sono verificati effetti fatali. Il rischio di miopatia aumenta in presenza di alti livelli di attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma.
Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi è correlato al dosaggio. In un database di studi clinici in cui 41 050 pazienti sono stati trattati con simvastatina, dei quali 24 747 (circa il 60%) trattati per almeno 4 anni, l’incidenza della miopatia è risultata all’incirca dello 0,02%, 0,08% e 0,53% rispettivamente con 20, 40 e 80 mg/die. In questi studi i pazienti sono stati accuratamente tenuti sotto controllo e sono stati esclusi alcuni medicinali in grado di provocare interazioni.
Misurazione della creatinchinasi
La CK non deve essere misurata dopo esercizio intenso o in presenza di qualsiasi plausibile causa alternativa di aumento della CK in quanto ciò rende difficile l’interpretazione dei dati. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5 volte il limite superiore della norma) questi vanno rimisurati entro 5-7 giorni per la conferma dei risultati.
Prima del trattamento
Tutti i pazienti che iniziano la terapia con simvastatina o che aumentano il dosaggio della stessa devono essere informati del rischio di miopatia e istruiti a segnalare immediatamente qualsiasi tipo di dolore, dolorabilità o debolezza muscolari non spiegabili.
È necessario agire con cautela nei pazienti con fattori predisponenti per la rabdomiolisi. Allo scopo di stabilire un valore di riferimento al basale, si deve misurare il livello di CK prima di iniziare il trattamento nei casi seguenti:
anziani (età > 70 anni), disfunzione renale, ipotiroidismo non controllato, storia personale o familiare di disordini muscolari ereditari, presenza di episodi pregressi di tossicità muscolare con una statina o un fibrato, abuso di alcol.
Nei casi suddetti, il rischio che il trattamento comporta deve essere valutato in rapporto al possibile beneficio e si raccomanda uno stretto monitoraggio del paziente. Se il paziente ha avuto una precedente esperienza di disturbi muscolari durante il trattamento con un fibrato o una statina, il trattamento con un membro differente della classe deve essere iniziato solo con cautela. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5 volte i limiti superiori della norma), non si deve iniziare il trattamento.
Durante il trattamento
Se durante il trattamento con una statina il paziente riferisce la comparsa di dolore, debolezza o crampi occorre misurare i livelli di CK. In caso di livelli significativamente elevati di CK (> 5 volte i limiti superiori della norma) in assenza di esercizio fisico intenso, occorre interrompere la terapia. Si deve considerare l’interruzione del trattamento se i sintomi muscolari sono gravi e causano fastidio quotidiano, anche se i valori di CK sono < 5 volte i limiti superiori della norma. Si deve interrompere il trattamento in caso di sospetto di miopatia per qualsiasi altro motivo.
Se la sintomatologia regredisce e i livelli di CK tornano alla normalità, si può prendere in considerazione la reintroduzione della statina o l’introduzione di una statina alternativa al più basso dosaggio e sotto stretto monitoraggio.
La terapia con simvastatina deve essere temporaneamente interrotta qualche giorno prima di importanti interventi chirurgici di elezione e al sopraggiungere di patologie mediche o chirurgiche di rilievo.
Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni tra medicinali (vedere anche paragrafo 4.5)
Il rischio di miopatia o rabdomiolisi è aumentato significativamente dall’uso concomitante di simvastatina con inibitori potenti del CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV, nefazodone) e con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo (vedere paragrafo 4.2).
Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato anche dall’uso concomitante di altri fibrati, o dall’uso concomitante di amiodarone o verapamil con i dosaggi più elevati di simvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Vi è anche un leggero aumento del rischio quando diltiazem viene utilizzato con simvastatina 80 mg. Il rischio di miopatia può aumentare con la somministrazione di acido fusidico in concomitanza con le statine (vedere paragrafo 4.5).
Di conseguenza, riguardo agli inibitori del CYP3A4, l’uso concomitante di simvastatina con itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina non può essere evitato, la terapia con simvastatina deve essere interrotta durante il trattamento. Inoltre si deve agire con cautela quando si associa simvastatina con alcuni altri inibitori meno potenti del CYP3A4: ciclosporina, verapamil, diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
L’assunzione concomitante di succo di pompelmo e simvastatina deve essere evitata.
Il dosaggio di simvastatina non deve superare i 10 mg/die in pazienti in terapia concomitante con ciclosporina, danazolo, gemfibrozil. L’uso in associazione di simvastatina e gemfibrozil deve essere evitato a meno che benefici non siano verosimilmente superiori all’aumento dei rischi che tale associazione comporta. I benefici dell’uso di simvastatina 10 mg/die in associazione con altri fibrati (eccetto il fenofibrato), niacina, ciclosporina o danazolo devono essere attentamente valutati rispetto ai rischi potenziali di queste associazioni (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Si deve agire con cautela quando il fenofibrato o la niacina (≥1g/die) vengono prescritti con la simvastatina, in quanto entrambi i farmaci possono causare miopatia quando vengono somministrati da soli.
L’uso concomitante di simvastatina a dosaggi superiori a 20 mg/die con amiodarone o verapamil deve essere evitato a meno che i benefici clinici non siano verosimilmente superiori all’aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Se è dimostrata la necessità dell’associazione, i pazienti che assumono acido fusidico e simvastatina devono essere sottoposti a un attento monitoraggio (vedere paragrafo 4.5). Si può prendere in considerazione una sospensione temporanea della terapia con simvastatina.
Effetti epatici
Negli studi clinici, in alcuni pazienti adulti che assumevano simvastatina si sono verificati aumenti persistenti delle transaminasi sieriche (fino a > 3 x LSN). Quando in questi pazienti il farmaco è stato interrotto o sospeso, i livelli delle transaminasi di solito sono tornati lentamente ai livelli pretrattamento.
Si raccomanda di eseguire gli esami di funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e, in seguito, quando indicato dal punto di vista clinico. I pazienti per i quali è stato stabilito un dosaggio di 80 mg devono essere sottoposti a un ulteriore test prima della somministrazione, 3 mesi dopo l’inizio della somministrazione del dosaggio di 80 mg e in seguito con cadenza periodica (per es. ogni 6 mesi) per il primo anno di trattamento. Attenzione particolare deve essere posta ai pazienti che sviluppano elevati livelli di transaminasi sieriche: in questi pazienti le rilevazioni devono essere ripetute prontamente e quindi eseguite più di frequente. Se i livelli delle transaminasi evidenziano una progressione, specialmente se aumentano fino a tre volte il limite superiore della norma e sono persistenti, il farmaco deve essere sospeso.
Il medicinale deve essere usato con cautela in pazienti che consumano quantità sostenute di alcol.
Come con altri farmaci ipolipemizzanti, aumenti moderati (inferiori a 3 volte il limite superiore della norma) delle transaminasi sieriche sono stati segnalati a seguito del trattamento con simvastatina. Queste alterazioni sono apparse subito dopo l’inizio del trattamento con simvastatina, sono state spesso transitorie, non sono state accompagnate da alcun sintomo e non è stata necessaria l’interruzione della terapia.
Eccipiente
Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti con le rare condizioni ereditarie di intolleranza al galattosio, con carenza di Lapp lattasi o con malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
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Studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti.
Interazioni farmacodinamiche
Interazioni con medicinali ipolipemizzanti che possono causare miopatia quando somministrati da soli.
Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, risulta aumentato nel corso della somministrazione concomitante con fibrati e niacina (acido nicotinico) (≥1 g/die). Inoltre vi è un’interazione farmacocinetica con gemfibrozil che porta a un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto Interazioni farmacocinetiche e paragrafi 4.2 e 4.4). Quando simvastatina e fenofibrato vengono somministrati in concomitanza non vi è evidenza che il rischio di miopatia sia superiore alla somma dei rischi individuali connessi a ciascuno dei due farmaci. Per gli altri fibrati non sono disponibili dati adeguati di farmacovigilanza e farmacocinetica.
Interazioni farmacocinetiche
La tabella qui sotto riassume le raccomandazioni prescrittive per i farmaci che interagiscono (il testo fornisce ulteriori dettagli; vedere anche paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).
| Interazioni farmacologiche associate a un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi |
| Farmaci interagenti | Raccomandazioni prescrittive |
| Inibitori potenti del CYP3A4: Itraconazolo Ketoconazolo Eritromicina Claritromicina Telitromicina Inibitori della proteasi dell’HIV Nefazodone | Controindicati con la simvastatina |
| Gemfibrozil | Evitare, ma se necessario non superare i 10 mg/die di simvastatina |
| Ciclosporina Danazolo Altri fibrati (eccetto il fenofibrato) | Non superare i 10 mg/die di simvastatina |
| Amiodarone Verapamil | Non superare i 20 mg/die di simvastatina |
| Diltiazem | Non superare i 40 mg/die di simvastatina |
| Acido fusidico | È necessario un attento monitoraggio dei pazienti. Si può prendere in considerazione una sospensione temporanea della terapia con simvastatina. |
| Succo di pompelmo | Evitare il succo di pompelmo durante l’assunzione di simvastatina |
Effetti di altri medicinali sulla simvastatina
Interazioni che coinvolgono il CYP3A4
La simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4. Gli inibitori potenti del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione dell’attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma nel corso della terapia con simvastatina. Tali inibitori comprendono itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV e nefazodone. La somministrazione concomitante di itraconazolo ha dato luogo a un incremento di oltre dieci volte dell’esposizione alla simvastatina acida (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicina ha causato un incremento di 11 volte dell’esposizione alla simvastatina acida.
Pertanto l’associazione con itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone è controindicata. Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina non può essere evitato, la terapia con simvastatina deve essere interrotta durante il trattamento. Si deve agire con cautela quando si associa la simvastatina ad alcuni altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: ciclosporina, verapamil e diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Ciclosporina
Il rischio di miopatia/rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di ciclosporina, in particolare con i dosaggi più alti di simvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i 10 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con ciclosporina. Sebbene il meccanismo non sia stato completamente compreso, la ciclosporina aumenta l’AUC degli inibitori della HMG-CoA reduttasi. L’aumento dell’AUC della simvastatina acida è presumibilmente dovuto, in parte, all’inibizione del CYP3A4.
Danazolo
Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con la somministrazione concomitante di danazolo con le dosi più elevate di simvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Gemfibrozil
Gemfibrozil aumenta l’AUC della simvastatina acida di 1,9 volte, probabilmente a causa dell’inibizione della via della glucuronidazione (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Amiodarone e verapamil
Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di amiodarone o verapamil con i dosaggi più elevati di simvastatina (vedere paragrafo 4.4). In uno studio clinico in corso la miopatia è stata riferita nel 6% dei pazienti che assumevano simvastatina 80 mg e amiodarone.
Un’analisi degli studi clinici disponibili ha mostrato un’incidenza della miopatia di circa l’1% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg o 80 mg e verapamil. In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di verapamil ha dato luogo a un incremento pari a 2,3 volte dell’esposizione alla simvastatina acida, presumibilmente a causa, in parte, dell’inibizione del CYP3A4. Il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i 20 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con amiodarone o verapamil, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all’aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi.
Diltiazem
Un’analisi degli studi clinici disponibili ha mostrato un’incidenza di miopatia dell’1% nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e diltiazem. Il rischio di miopatia nei pazienti che assumevano simvastatina 40 mg non è stato aumentato da diltiazem assunto in concomitanza (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di diltiazem ha causato un aumento di 2,7 volte nell’esposizione alla simvastatina acida, presumibilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. Il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i 40 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con diltiazem, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all’aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi.
Acido fusidico
Il rischio di miopatia può aumentare con la somministrazione di acido fusidico in concomitanza con le statine, compresa la simvastatina. Casi isolati di rabdomiolisi sono stati riportati con la simvastatina. Si può prendere in considerazione una sospensione temporanea della terapia con simvastatina. Se è dimostrata la necessità dell’associazione, i pazienti che assumono acido fusidico e simvastatina devono essere sottoposti a un attento monitoraggio (vedere paragrafo 4.4).
Succo di pompelmo
Il succo di pompelmo inibisce il citocromo P4503A4. L’assunzione concomitante di simvastatina e grandi quantità (più di 1 litro al giorno) di succo di pompelmo ha dato luogo a un aumento di 7 volte dell’esposizione alla simvastatina acida. Anche l’assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e simvastatina alla sera ha dato luogo a un aumento di 1,9 volte. L’assunzione di succo di pompelmo durante il trattamento con simvastatina deve pertanto essere evitato.
Anticoagulanti orali
In due studi clinici, uno in volontari normali e l’altro in pazienti ipercolesterolemici, la simvastatina 20-40 mg/die ha avuto un modesto effetto di potenziamento degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina riportato come International Normalized Ratio (INR) è aumentato da un valore basale di 1,7 a 1,8 e da un valore basale di 2,6 a 3,4 rispettivamente nello studio sui volontari e in quello sui pazienti. Sono stati segnalati casi molto rari di INR elevato. Nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con simvastatina e con frequenza sufficiente nel corso delle prime fasi della terapia, in modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli raccomandati abitualmente per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. Se il dosaggio di simvastatina viene modificato o interrotto si deve ripetere la medesima procedura. La terapia con simvastatina non è stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti.
Effetti della simvastatina sulla farmacocinetica di altri medicinali
La simvastatina non ha un effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4. Non è pertanto attesa un’azione della simvastatina sulle concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate attraverso il citocromo P450 3A4.
Gravidanza
Simvastatina Bluefish è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMG-CoA reduttasi. Tuttavia, in un’analisi di circa 200 gravidanze esposte durante il primo trimestre alla simvastatina o a un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato e seguite prospetticamente, l’incidenza di anomalie congenite è risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze è stato statisticamente sufficiente a escludere un aumento delle anomalie congenite pari a 2,5 volte o più rispetto all’incidenza di base.
Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l’incidenza di anomalie congenite nella progenie dei pazienti trattati con simvastatina o altri inibitori della HMG-CoA reduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento delle madri con simvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico e abitualmente l’interruzione dei medicinali ipolipemizzanti durante la gravidanza deve avere un impatto limitato sul rischio a lungo termine associato all’ipercolesterolemia primaria. Per queste ragioni, Simvastatina Bluefish non deve essere usato nelle donne in gravidanza, che desiderano una gravidanza o che sospettino uno stato di gravidanza. Il trattamento con Simvastatina Bluefish deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato determinato che la donna non è in gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3).
Allattamento
Non è noto se la simvastatina o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno. Poiché molti medicinali vengono escreti nel latte materno e poiché possono verificarsi reazioni avverse gravi, le donne che assumono Simvastatina Bluefish non devono allattare (vedere paragrafo 4.3).
Simvastatina Bluefish non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Durante la guida o l’utilizzo di macchinari tuttavia si deve tenere conto del fatto che in rari casi durante le esperienze post-marketing è stata segnalata l’insorgenza di capogiri.
Le frequenze dei seguenti eventi avversi, segnalati nel corso degli studi clinici e/o dell’uso post-marketing, sono classificate sulla base della valutazione dei tassi di incidenza nel corso di ampi studi clinici a lungo termine, controllati con placebo, inclusi l’HPS (Heart Protection Study) e il 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), rispettivamente con 20 536 e 4444 pazienti (vedere paragrafo 5.1). Per l’HPS sono stati registrati solo gli venti avversi gravi oltre a mialgia, aumenti delle transaminasi sieriche e della CK. Per il 4S sono stati registrati tutti gli eventi avversi elencati sotto. Quando i tassi di incidenza riguardanti la simvastatina sono risultati minori o simili a quelli relativi al placebo in questi studi, e vi sono state segnalazioni spontanee di eventi simili ragionevolmente classificabili come correlati con rapporto di causalità, questi eventi avversi sono stati classificati come "rari".
Nell’HPS (vedere paragrafo 5.1) su 20 536 pazienti trattati con 40 mg/die di simvastatina (n = 10 269) o con placebo (n = 10 267), i profili di sicurezza sono risultati paragonabili tra i pazienti trattati con simvastatina 40 mg e i pazienti trattati con placebo nei 5 anni di durata media dello studio. I tassi di interruzione del trattamento dovuta a effetti collaterali sono risultati paragonabili (4,8% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg rispetto a 5,1% nei pazienti trattati con placebo). L’incidenza di miopatia è stata inferiore allo 0,1% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg. Vi sono stati livelli elevati delle transaminasi (superiori a 3 volte il limite superiore della norma con conferma attraverso ripetizione del test) nello 0,21% (n = 21) dei pazienti trattati con simvastatina 40 mg rispetto allo 0,09% (n = 9) dei pazienti trattati con placebo.
La frequenza degli effetti indesiderati è indicata come segue:
molto comuni (> 1/10), comuni (> 1/100, <1/10),
non comuni (> 1/1000, <1/100),
rari (> 1/10 000, <1/1000),
molto rari (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Patologie del sistema emolinfopoietico:
Rari: anemia.
Patologie del sistema nervoso:
Rari: cefalea, parestesia, capogiro, neuropatia periferica.
Patologie gastrointestinali:
Rari: stipsi, dolore addominale, meteorismo, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, pancreatite.
Patologie epatobiliari:
Rari: epatite/ittero.
Molto rari: insufficienza epatica.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Rari: eruzione cutanea, prurito, alopecia.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Rari: miopatia, rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4), mialgia, crampi muscolari.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Rari: astenia.
Raramente è stata segnalata un’apparente sindrome da ipersensibilità che ha incluso alcune delle seguenti caratteristiche: angioedema, sindrome lupus-simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della VES, artrite e artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate, dispnea e malessere.
Esami diagnostici:
Rari: aumenti delle transaminasi sieriche (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, gamma-glutamil transpeptidasi) (vedere paragrafo 4.4 Effetti epatici), fosfatasi alcalina elevata; aumenti dei livelli della CK sierica (vedere paragrafo 4.4).
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Fino a oggi sono stati segnalati un numero limitato di casi di sovradosaggio; la massima dose assunta è stata di 3,6 g. Tutti i pazienti si sono ristabiliti senza conseguenze. Non vi è un trattamento specifico in caso di sovradosaggio. In questo caso devono essere adottate misure sintomatiche e di supporto.
Categoria farmacoterapeutica: inibitore della HMG-CoA reduttasi Codice ATC: C10A A01
Dopo somministrazione orale la simvastatina, che è un lattone inattivo, viene idrolizzata nel fegato nella corrispondente forma attiva beta-idrossiacida, che ha una potente attività inibitoria sulla HMG-CoA reduttasi (3 idrossi - 3 metilglutaril-CoA-reduttasi). Questo enzima catalizza la conversione dell’HMG-CoA in mevalonato, una reazione precoce e limitante nella biosintesi del colesterolo.
La simvastatina ha dimostrato di ridurre le concentrazioni di C-LDL sia normali che elevate. L’LDL si forma a partire dalla proteina a densità molto bassa (VLDL) e viene catabolizzata principalmente dal recettore LDL ad alta affinità. Il meccanismo dell'effetto di riduzione dell’LDL da parte della simvastatina può coinvolgere sia la riduzione della concentrazione di colesterolo VLDL (C-VLDL) che l’induzione del recettore LDL, portando a una riduzione della produzione e a un aumento del catabolismo del C-LDL. Anche l’apolipoproteina B diminuisce sostanzialmente nel corso del trattamento con simvastatina. Inoltre la simvastatina aumenta moderatamente il C-HDL e riduce i trigliceridi plasmatici. Come risultato di queste alterazioni i rapporti tra colesterolo totale e C-HDL e tra C-LDL e C-HDL si riducono.
Alto rischio di cardiopatia coronarica (CHD) o cardiopatia coronarica esistente
Nell’Heart Protection Study (HPS) sono stati studiati gli effetti della terapia con simvastatina su 20 536 pazienti (40-80 anni), con o senza iperlipidemia e con cardiopatia coronarica, altre patologie occlusive delle arterie o diabete mellito. In questo studio sono stati trattati 10 269 pazienti con simvastatina 40 mg/die e 10 267 pazienti con placebo per una durata media di 5 anni. All’inizio, 6793 pazienti (33%) avevano livelli di C-LDL al di sotto di 116 mg/dl; 5063 pazienti (25%) avevano livelli compresi fra 116 mg/dl e 135 mg/dl e 8680 pazienti (42%) avevano livelli superiori a 135 mg/dl.
Il trattamento con simvastatina 40 mg/die rispetto al placebo ha ridotto in maniera significativa il rischio di mortalità per qualsiasi causa (1328 [12,9%] per i pazienti trattati con simvastatina rispetto a 1507 [14,7%] per i pazienti trattati con placebo; p = 0,0003), a causa di una riduzione del 18% del tasso di morte coronarica (587 [5,7%] vs 707 [6,9%]; p = 0,0005; riduzione dell’1,2% del rischio assoluto). La riduzione dei decessi non vascolari non ha raggiunto la significatività statistica. La simvastatina ha anche diminuito il rischio di eventi coronarici maggiori (un endpoint composito comprensivo di infarto del miocardio non fatale e decesso da cardiopatia coronarica) del 27% (p < 0,0001). La simvastatina ha ridotto il bisogno di procedure di rivascolarizzazione coronarica (inclusi il bypass coronarico e l’angioplastica coronarica percutanea transluminale) e di procedure di rivascolarizzazione periferica e di altre procedure di rivascolarizzazione non coronarica rispettivamente del 30% (p<0,0001) e del 16% (p = 0,006). La simvastatina ha ridotto il rischio di ictus del 25% (p<0,0001), attribuibile a una riduzione del 30% dell’ictus ischemico (p < 0,0001). Inoltre all’interno del sottogruppo dei pazienti diabetici, la simvastatina ha ridotto il rischio di sviluppare complicanze macrovascolari, incluse le procedure di rivascolarizzazione periferica (chirurgia o angioplastica), le amputazioni degli arti inferiori o le ulcere alle gambe, del 21% (p = 0,0293). La riduzione proporzionale del tasso di eventi è risultata simile in ciascun sottogruppo di pazienti studiati, inclusi quelli senza coronaropatia ma con patologia cerebrovascolare o con arteriopatia periferica, donne e uomini, quelli con età al di sotto o al di sopra dei 70 anni al momento dell’entrata nello studio, quelli con presenza o assenza di ipertensione e marcatamente quelli con colesterolo LDL al di sotto di 3,0 mmol/l all’inclusione.
Nello Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), l’effetto della terapia con simvastatina sulla mortalità totale è stato valutato su 4444 pazienti con CHD e colesterolo totale iniziale di 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). In questo studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, pazienti con angina o con precedente infarto del miocardio (IM) sono stati trattati con dieta, misure di trattamento standard e simvastatina 20-40 mg/die (n = 2221) o placebo (n = 2223) per una durata mediana di 5,4 anni. La simvastatina ha ridotto il rischio di morte del 30% (riduzione del rischio assoluto del 3,3%). Il rischio di morte per CHD è stato ridotto del 42% (riduzione del rischio assoluto del 3,5%). La simvastatina ha anche diminuito il rischio di eventi coronarici maggiori (morte per CHD più IM non fatale silente accertato in ospedale) del 34%. Inoltre la simvastatina ha ridotto in misura significativa il rischio di eventi cerebrovascolari fatali e non fatali (ictus e attacco ischemico transitorio) del 28%. Non vi è stata differenza statisticamente significativa fra i gruppi per quanto riguarda la mortalità non cardiovascolare.
Ipercolesterolemia primaria e iperlipidemia combinata
Negli studi di confronto su efficacia e sicurezza della simvastatina 10, 20, 40 e 80 mg/die in pazienti con ipercolesterolemia, le riduzioni medie del C-LDL sono state rispettivamente del 30, 38, 41 e 47%. Negli studi sui pazienti con iperlipidemia combinata (mista) con simvastatina 40 mg e 80 mg le riduzioni mediane dei trigliceridi sono state rispettivamente del 28 e del 33% (placebo: 2%), e gli incrementi medi del C-HDL sono stati rispettivamente del 13 e 16% (placebo: 3%).
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La simvastatina è un lattone inattivo prontamente idrolizzato in vivonella forma beta-idrossiacida corrispondente, un potente inibitore della HMG-CoA reduttasi. L’idrolisi ha luogo principalmente nel fegato; la velocità di idrolisi nel plasma umano è molto lenta.
Assorbimento
Nell’uomo la simvastatina è ben assorbita e viene sottoposta a un estensivo processo di estrazione primaria a livello epatico. L’estrazione epatica dipende dall’entità del flusso ematico a livello del fegato. Il fegato è la sede principale di azione della forma attiva. La disponibilità del derivato beta-idrossiacido nella circolazione sistemica a seguito di una dose orale di simvastatina è risultata essere inferiore al 5% della dose. La concentrazione plasmatica massima degli inibitori attivi viene raggiunta circa 1-2 ore dopo la somministrazione di simvastatina. L’assunzione concomitante di alimenti non influenza l’assorbimento.
La farmacocinetica di dosi singole e multiple di simvastatina ha mostrato che non vi è alcun accumulo del medicinale dopo somministrazione multipla.
Distribuzione
La simvastatina e il suo metabolita attivo si legano alle proteine in misura superiore al 95%.
Eliminazione
La simvastatina è un substrato del CYP3A4 (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). I principali metaboliti della simvastatina presenti nel plasma umano sono il beta-idrossiacido e altri quattro metaboliti attivi. Dopo una somministrazione orale di simvastatina radioattiva nell’uomo, il 13% della radioattività è stato escreto nelle urine e il 60% nelle feci entro 96 ore. La quantità rinvenuta nelle feci rappresenta gli equivalenti del medicinale assorbito escreti nella bile, oltre alla quota non assorbita. Dopo iniezione endovenosa del metabolita beta-idrossiacido, l’emivita media di quest’ultimo è stata di 1,9 ore. In media solo lo 0,3% della dose endovenosa è stato escreto nelle urine come inibitore.
Sulla base di studi convenzionali di farmacodinamica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e cancerogenesi sugli animali non vi sono altri rischi per il paziente oltre a quelli attesi sulla base del meccanismo farmacologico. Alle dosi massime tollerate nel ratto e nel coniglio, la simvastatina non ha prodotto malformazioni fetali e non ha avuto effetti sulla fertilità, la funzione riproduttiva o lo sviluppo neonatale.
Interno della compressa:
idrossianisolo butilato (E 320), acido ascorbico (E 300), acido citricomonoidrato (E 330), cellulosa microcristallina (E 460a), amido di mais pregelatinizzato, lattosio monoidrato, magnesio stearato (E 470B)
Film di rivestimento: ipromellosa, idrossipropilcellulosa (E 464), titanio biossido (E171), talco (E 553b), ossido di ferro giallo (E 172) - (per 10/20 mg), ossido di ferro rosso (E 172) - (per 10/20/40 mg).
Non pertinente.
3 anni.
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