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SIMVASTATINA MONTERESEARCH
Ciascuna compressa rivestita contiene: 20 e 40 mg di simvastatina.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compresse rivestite con film.
Le compresse rivestite con film di Simvastatina Monteresearch 20 mg sono di forma ovale, bianche, marcate 20 da un lato, con una incisione sul rovescio.
Le compresse rivestite con film di Simvastatina Monteresearch 40 mg sono di forma rotonda, bianche, lisce da un lato, con una incisione sul rovescio.
Ipercolesterolemia
Trattamento dell’ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta, quando la risposta alla dieta e ad altre terapie non-farmacologiche (per es. esercizio fisico, riduzione del peso) risulta inadeguata.
Trattamento dell’ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta alla dieta e ad altre terapie ipolipemizzanti (per es. LDL-aferesi) o qualora tali terapie non risultassero adeguate.
Prevenzione cardiovascolare
Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare in pazienti affetti da patologia cardiovascolare aterosclerotica manifesta o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, come adiuvante per la correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive (vedere paragrafo 5.1).
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Via di somministrazione
Orale.
L’intervallo di dosaggio è di 5-80 mg/die somministrati per via orale in un’unica dose alla sera. Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere effettuati ad intervalli non inferiori a 4 settimane, fino ad un massimo di 80 mg/die somministrati in un’unica dose alla sera. Il dosaggio di 80 mg è raccomandato solo nei pazienti affetti da ipercolesterolemia grave ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari.
Ipercolesterolemia
Il paziente deve essere posto in regime di dieta standard per diminuire i livelli di colesterolo, e deve continuare tale dieta per tutta la durata del trattamento con simvastatina. La normale dose di partenza è di 10-20 mg/die somministrati in un’unica dose alla sera. I pazienti che necessitano di una forte riduzione del colesterolo LDL (oltre il 45%) possono iniziare con una dose di partenza di 20-40 mg/die somministrati come dose singola la sera. Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, dovrebbero essere effettuati come specificato sopra.
Ipercolesterolemia familiare omozigote
Sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, il dosaggio raccomandato di Simvastatina Monteresearch è 40 mg/die alla sera o 80 mg/die in 3 dosi suddivise da 20 mg, 20 mg, ed una dose serale da 40 mg. In questi pazienti la simvastatina deve essere utilizzata in aggiunta ad altre terapie ipolipemizzanti (es., LDL-aferesi) o se tali terapie non sono disponibili.
Prevenzione cardiovascolare
La dose abituale di simvastatina va da 20 a 40 mg/die somministrati come dose singola la sera nei pazienti ad alto rischio di coronaropatia (CHD, con o senza iperlipidemia). La terapia farmacologica può essere iniziata simultaneamente a dieta ed esercizio fisico. Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere effettuati come specificato sopra.
Terapia concomitante
La simvastatina è efficace sia in monoterapia che in associazione a sequestranti degli acidi biliari (colestiramina, colestipol). La somministrazione deve avvenire oltre 2 ore prima o più di 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari. Nei pazienti in terapia con ciclosporina, danazolo, gemfibrozil, altri fibrati (eccetto il fenofibrato) o con dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) di niacina in associazione alla simvastatina, la dose di simvastatina non dovrebbe superare i 10 mg/die. Nei pazienti in terapia con amiodarone o verapamil in associazione a simvastatina, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg/die. (vedere paragrafi 4.4 e 4.5.)
Dosaggio nell’insufficienza renale
Nei pazienti con insufficienza renale di grado moderato non è necessaria alcuna modifica del dosaggio.
Nei pazienti affetti da grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), dosaggi superiori ai 10 mg/die devono essere valutati con attenzione e, qualora necessario, aumentati con cautela.
Uso nel paziente anziano
Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.
Uso nei bambini e negli adolescenti
Efficacia e sicurezza d’uso non sono state testate nel bambino. Pertanto, la simvastatina non è raccomandata per uso pediatrico.
Ipersensibilità alla simvastatina o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Patologia epatica in fase attiva od innalzamento persistente senza causa evidente delle transaminasi sieriche.
Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6 Gravidanza e allattamento).
Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (per es. itraconazolo, ketoconazolo, inibitori delle proteasi di HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone) (vedere paragrafo 4.5).
Miopatia/Rabdomiolisi
La simvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, causa occasionalmente miopatia, che si manifesta con dolore muscolare, dolorabilità o debolezza, con valori di creatinina chinasi (CK) che superano di oltre 10 volte il normale limite superiore (LSN). A volte la miopatia assume la forma di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, e i casi di mortalità sono stati molto rari. Il rischio di miopatia aumenta con l’innalzamento dei livelli dell’attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma.
Come con altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi è correlato alla dose. In un database di studi clinici nel quale è stata somministrata simvastatina a 41.050 pazienti, con 24.747 pazienti (il 60% circa) in terapia per almeno 4 anni, l’incidenza di miopatia è stata rispettivamente dello 0,02%, 0,08% e 0,53% circa a dosaggi di 20, 40 ed 80 mg/die. In queste sperimentazioni, i pazienti sono stati attentamente monitorati ed è stato escluso l’utilizzo di alcuni prodotti medicinali interagenti.
Misurazione della creatinina chinasi
La creatinina chinasi (CK) non deve essere misurata dopo un esercizio fisico intenso o in presenza di qualsiasi altra probabile causa alternativa responsabile dell’aumento della CK, poiché ciò rende difficile l’interpretazione dei valori. Qualora i livelli basali di CK fossero significativamente elevati (> 5 x ULN), devono essere misurati nuovamente entro un periodo che va da 5 a 7 giorni più tardi, in modo da confermarli.
Prima del trattamento
Tutti i pazienti che iniziano una terapia con simvastatina, o che aumentano il dosaggio della stessa, devono essere avvisati del rischio di miopatia e istruiti di riferire con prontezza qualsiasi dolore muscolare, dolorabilità o debolezza non spiegabili.
In presenza di pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi è necessario agire con cautela. Al fine di stabilire un valore basale di riferimento, è necessario misurare il valore di CK prima di iniziare la terapia nei seguenti casi:
- anziani (età > 70 anni);
- compromissione della funzionalità renale;
- ipotiroidismo non controllato;
- storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari;
- precedente storia di tossicità muscolare con una statina od un fibrato;
- abuso di alcool.
In tali situazioni, è necessario prendere in considerazione il rischio associato al trattamento rispetto ai possibili benefici, e si raccomanda il monitoraggio clinico. Se un paziente ha sofferto in precedenza di disturbi muscolari durante il trattamento con una statina o un fibrato, la terapia con un membro diverso della stessa classe dovrebbe essere iniziata con cautela. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (> 5 x ULN), la terapia non deve essere intrapresa.
Durante il trattamento
Se compaiono dolore muscolare, debolezza o crampi mentre un paziente è in trattamento con una statina, è necessario misurare i suoi livelli di CK. Se risulta che tali livelli sono significativamente elevati (> 5 x ULN) in assenza di intenso esercizio fisico, la terapia deve essere interrotta. Se i sintomi muscolari sono gravi e causano malessere giornaliero, anche se i livelli di CK sono inferiori a 5 x ULN, è possibile prendere in considerazione l’interruzione del trattamento. Se vi è sospetto di miopatia per qualsiasi altro motivo, il trattamento deve essere interrotto.
Se i sintomi si risolvono ed i livelli di CK tornano alla normalità, è possibile prendere in considerazione la reintroduzione della statina o l’introduzione di una statina alternativa al dosaggio più basso e sotto stretto monitoraggio.
La terapia con simvastatina deve essere temporaneamente interrotta qualche giorno prima di una chirurgia maggiore di elezione e in caso di comparsa di qualsiasi importante condizione medica o chirurgica.
Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con i farmaci (vedere anche paragrafo 4.5)
Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta in maniera significativa con l’utilizzo di simvastatina in associazione a potenti inibitori del CYP3A4 (quali itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina,inibitori delle proteasi di HIV, nefazodone), oltre che con gemfibrozil e ciclosporina (vedere paragrafo 4.2)
Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta anche con l’uso concomitante di altri fibrati, niacina a dosaggi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) o con l’uso concomitante di amiodarone o verapamil e i dosaggi più elevati di simvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Vi è inoltre un leggero aumento del rischio quando il diltiazem viene utilizzato in associazione alla simvastatina 80 mg.
Di conseguenza, per quanto riguarda gli inibitori del CYP3A4, l’uso della simvastatina in associazione a itraconazolo, ketoconazolo, inibitori delle proteasi di HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone, è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina non può essere evitato, la terapia con simvastatina deve essere sospesa per tutta la durata del trattamento. Inoltre, è necessario usare cautela quando si associa la simvastatina con altri inibitori del CYP3A4 meno potenti quali ciclosporina, verapamil e diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). È necessario evitare l’assunzione concomitante di succo di pompelmo e simvastatina.
La dose di simvastatina non deve superare i 10 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con farmaci contenenti ciclosporina, danazolo, gemfibrozil, o niacina a dosaggi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die). L’uso in associazione di simvastatina con gemfibrozil deve essere evitato a meno che i benefici non siano verosimilmente superiori all’aumento dei rischi che tale associazione comporta. I benefici derivanti dall’uso di simvastatina 10 mg/die in associazione ad altri fibrati (eccetto il fenofibrato), niacina o ciclosporina, devono essere attentamente valutati rispetto ai rischi potenziali di queste associazioni (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
È necessario procedere con cautela quando il fenofibrato viene prescritto in associazione alla simvastatina, poiché entrambi i farmaci possono causare miopatia quando somministrati singolarmente.
L’uso concomitante di simvastatina a dosaggi superiori a 20 mg/die con amiodarone o verapamil deve essere evitato a meno che i benefici clinici non siano verosimilmente superiori all’aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Effetti epatici
In studi clinici effettuati su alcuni pazienti adulti trattati con simvastatina sono comparsi aumenti persistenti (fino a > 3 x ULN) delle transaminasi sieriche. Quando in tali pazienti la terapia con simvastatina è stata interrotta o sospesa, i livelli delle transaminasi sono solitamente ritornati lentamente ai livelli precedenti la terapia.
Si raccomanda di effettuare gli esami della funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e in seguito quando indicato dal punto di vista clinico. I pazienti per i quali è stato stabilito un aumento del dosaggio fino a 80 mg devono essere sottoposti ad un ulteriore test prima della somministrazione, 3 mesi dopo l’inizio della somministrazione del dosaggio di 80 mg, e in seguito con cadenza periodica (es. ogni 6 mesi) per il primo anno di trattamento.
È necessario prestare particolare attenzione ai pazienti che sviluppano elevati livelli di transaminasi sieriche, e in tali pazienti le misurazioni devono essere ripetute puntualmente, e quindi effettuate con maggiore frequenza. Qualora si verificasse un aumento dei livelli delle transaminasi, in particolare se tali livelli si innalzano fino a 3 x ULN e se l’aumento è persistente, la terapia con simvastatina deve essere interrotta.
Il prodotto deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che consumano rilevanti quantità di alcool.
Come per altri farmaci ipolipemizzanti, a seguito della terapia con simvastatina sono stati riferiti moderati (< 3 x ULN) innalzamenti delle transaminasi sieriche. Tali cambiamenti sono comparsi subito dopo l’inizio della terapia con simvastatina, erano spesso transitori, non sono stati accompagnati da alcun sintomo e non è stata necessaria l’interruzione della terapia.
Questo prodotto medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
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Interazioni farmacodinamiche
Interazioni con prodotti medicinali ipolipemizzanti che possono causare miopatia quando somministrati singolarmente
Il rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi, aumenta durante la somministrazione concomitante di simvastatina con fibrati e niacina (acido nicotinico) (≥ 1 g/die). Inoltre, esiste un’interazione farmacocinetica con il gemfibrozil, risultante in un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto Interazioni farmacodinamiche e paragrafi 4.2 e 4.4). Quando la simvastatina e il fenofibrato vengono somministrati in associazione, non vi è evidenza che il rischio di miopatia sia superiore alla somma dei rischi individuali connessi a ciascuno dei farmaci. Per gli altri fibrati non sono disponibili dati adeguati di farmacovigilanza e di farmacocinetica.
Interazioni farmacocinetiche
Le raccomandazioni per la prescrizione di farmaci interagenti sono riassunte nella tabella riportata sotto (ulteriori dettagli vengono forniti nel testo; vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).
Interazioni tra farmaci associate ad un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi
| Farmaci interagenti | Raccomandazioni per la prescrizione |
| Potenti inibitori del CYP3A4: itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori proteasi di HIV, nefazodone | Controindicati in associazione a simvastatina |
| Gemfibrozil | Da evitare ma, se necessario, non superare 10 mg di simvastatina/die |
| Ciclosporina, danazolo, altri fibrati (eccetto fenofibrato), niacina (>1 g/die) | Non superare 10 mg di simvastatina/die |
| Amiodarone, verapamil | Non superare i 20 mg di simvastatina/die |
| Diltiazem | Non superare i 40 mg di simvastatina/die |
| Succo di pompelmo | Evitare l’assunzione di succo di pompelmo se in trattamento con simvastatina |
Effetti di altri prodotti medicinali sulla simvastatina
Interazioni che coinvolgono il CYP3A4
La simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4. Potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi poiché aumentano la concentrazione dell’attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma durante la terapia con simvastatina. Tali inibitori comprendono itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori delle proteasi di HIV e nefazodone. La somministrazione concomitante di itraconazolo ha causato un aumento di oltre 10 volte nell’esposizione alla simvastatina acida (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicina ha causato un aumento di oltre 11 volte quello osservato con l’esposizione alla simvastatina acida.
Pertanto, l’associazione con itraconazolo, ketoconazolo, inibitori delle proteasi di HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone è controindicata. Se la terapia con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina non può essere evitata, il trattamento con simvastatina deve essere sospeso per tutta la durata della terapia. È necessario usare cautela quando si associa la simvastatina ad altri inibitori del CYP3A4 meno potenti quali ciclosporina, verapamil, diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Ciclosporina
Il rischio di miopatia/rabdomiolisi aumenta con la somministrazione concomitante di ciclosporina, particolarmente quando si utilizzano i dosaggi più alti di simvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Pertanto, nei pazienti in terapia concomitante con ciclosporina la dose di simvastatina non deve superare i 10 mg/die. Sebbene il meccanismo non sia stato pienamente compreso, la ciclosporina fa aumentare l’AUC della simvastatina acida presumibilmente a causa, in parte, dell’inibizione del CYP3A4.
Danazolo
Il rischio di miopatia/rabdomiolisi aumenta con la somministrazione concomitante di danazolo e le più alte dosi di simvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Gemfibrozil
Il gemfibrozil aumenta l’AUC della simvastatina acida di 1,9 volte, probabilmente a causa dell’inibizione della via della glucuronidazione (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Amiodarone e verapamil
Il rischio di miopatia/rabdomiolisi aumenta con la somministrazione concomitante di amiodarone o verapamil con i dosaggi più alti di simvastatina (vedere paragrafo 4.4). Durante uno studio clinico in corso, è stata riferita miopatia nel 6% dei pazienti in terapia con simvastatina 80 mg ed amiodarone.
Un’analisi degli studi clinici disponibili ha evidenziato un’incidenza di miopatia dell’1% circa nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg o 80 mg e verapamil. In uno studio farmacocinetico, la somministrazione di simvastatina in associazione al verapamil ha determinato un aumento pari a 2,3 volte quello registrato con l’esposizione alla simvastatina acida, presumibilmente a causa, in parte, dell’inibizione del CYP3A4. Pertanto, la dose di simvastatina non dovrebbe superare i 20 mg/die nei pazienti in politerapia con amiodarone o verapamil a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all’aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi.
Diltiazem
Un’analisi delle sperimentazioni cliniche disponibili ha dimostrato un’incidenza di miopatia dell’1% circa nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e diltiazem. Il rischio di miopatia nei pazienti che assumevano simvastatina 40 mg non aumentava con la concomitante somministrazione di diltiazem (vedere paragrafo 4.4). In uno studio farmacocinetico, la somministrazione di simvastatina in associazione a diltiazem ha causato un aumento delle miopatie pari a 2,7 volte quello registrato con l’esposizione alla simvastatina acida, presumibilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. Pertanto, la dose di simvastatina non dovrebbe superare i 40 mg/die nei pazienti che ricevono una terapia concomitante con diltiazem, a meno che i probabili benefici clinici superino l’aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi.
Succo di pompelmo
Il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4. L’assunzione concomitante di grandi quantità (oltre 1 litro al giorno) di succo di pompelmo e simvastatina ha causato un aumento di 7 volte dell’esposizione alla simvastatina acida. Anche l’assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e di simvastatina alla sera ha causato un aumento dell’esposizione di 1,9 volte. Durante la terapia con simvastatina è pertanto da evitare l’assunzione di succo di pompelmo.
Effetti della simvastatina sulla farmacocinetica di altri prodotti medicinali
La simvastatina non ha effetti inibitori sul citocromo P450 3A4. Pertanto, la simvastatina non dovrebbe influenzare le concentrazioni plasmatiche di sostanze metabolizzate dal citocromo P450 3A4.
Anticoagulanti orali
In due studi clinici, uno condotto su volontari sani e l’altro su pazienti ipercolesterolemici, la simvastatina 20-40 mg/die ha potenziato in maniera modesta l’effetto degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina, riferito come INR (Rapporto Internazionale Normalizzato), è aumentato da un valore basale rispettivamente di 1,7 fino a 1,8 e da 2,6 a 3,4 negli studi sui volontari sani e sui pazienti ipercolesterolemici. Sono stati riferiti casi molto rari di INR elevati. Nei pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare la terapia con simvastatina, e con una certa frequenza durante l’inizio della terapia per evitare che avvengano alterazioni significative. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli solitamente raccomandati per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. Se il dosaggio di simvastatina è stato modificato o interrotto, è necessario ripetere la stessa procedura. La terapia con simvastatina non è stata associata a sanguinamento o a cambiamenti nei tempi di protrombina nei pazienti che non assumono anticoagulanti.
Gravidanza
Simvastatina Monteresearch è controindicato in gravidanza.
La sicurezza d’uso nelle donne in gravidanza non è stata dimostrata. Per Simvastatina Monteresearch non sono disponibili dati clinici relativi a gravidanze esposte. Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi si ritiene possano causare gravi anomalie congenite se somministrati durante la gravidanza. Tuttavia, in un’analisi prospettica condotta su circa 200 gravidanze esposte durante il primo trimestre alla simvastatina o ad un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi ad essa strettamente correlato, l’incidenza di anomalie congenite era confrontabile a quella rilevata nella popolazione generale. Il numero di tali gravidanze era statisticamente sufficiente per escludere un aumento di 2,5 volte o più delle anomalie congenite rispetto all’incidenza nella popolazione generale.
Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l’incidenza di anomalie congenite nei figli delle pazienti trattate con simvastatina, od altri inibitori della HMG-CoA reduttasi strettamente correlati, differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento delle madri con simvastatina potrebbe ridurre i livelli fetali di mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico, e solitamente l’interruzione del trattamento con farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto lieve sul rischio a lungo termine associato all’ipercolesterolemia primaria. Per queste ragioni, la simvastatina non dovrebbe essere utilizzata nelle donne in gravidanza, che desiderano iniziare una gravidanza o che sospettano di essere incinte. La terapia con simvastatina deve essere sospesa per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato accertato che la donna non è gravida (vedere paragrafo 4.3)
Allattamento
Non è noto se la simvastatina o i suoi metaboliti vengano escreti o meno nel latte umano. Poiché molti prodotti medicinali vengono escreti nel latte umano e considerando che potrebbero verificarsi reazioni avverse gravi, le donne in terapia con simvastatina non devono allattare i propri neonati (vedere paragrafo 4.3).
La simvastatina ha un’influenza trascurabile o nulla sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.Tuttavia, quando si è alla guida di veicoli o si stanno utilizzando macchinari, è necessario tenere in considerazione che nella esperienza post-marketing sono stati riferiti rari casi di capogiro.
Le frequenze dei seguenti eventi avversi, che sono stati riferiti nel corso degli studi clinici ed/o nel corso della esperienza post-marketing, sono state classificate sulla base della valutazione dei loro tassi di incidenza nel corso di sperimentazioni cliniche di grandi dimensioni, a lungo termine, controllate con placebo, compresi gli studi HPS e 4S, rispettivamente con 20.536 e 4.444 pazienti (vedere paragrafo 5.1). Per lo studio HPS sono stati riferiti solo eventi avversi seri, oltre a mialgia, aumenti delle transaminasi sieriche e CK. Per lo studio 4S sono stati registrati tutti gli eventi avversi elencati sotto. Se in queste sperimentazioni i tassi di incidenza riguardanti la simvastatina risultavano inferiori o simili a quelli ottenuti con il placebo, e vi erano segnalazioni di eventi spontanei simili ragionevolmente classificabili come correlati con rapporto di causalità, tali eventi avversi sono stati classificati come “rari”.
Nella sperimentazione HPS (vedere paragrafo 5.1) che ha coinvolto 20.536 pazienti in terapia con 40 mg/die di simvastatina (n = 10.269) o placebo (n = 10.267), i profili di sicurezza erano confrontabili tra i pazienti trattati con simvastatina 40 mg e quelli trattati con placebo nel corso dei 5 anni di durata media dello studio. Le percentuali di interruzione dovute all’insorgenza di effetti collaterali erano confrontabili (4,8% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg rispetto a 5,1% nei pazienti trattati con placebo). L’incidenza di miopatia era < 0,1% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg. Sono stati registrati livelli elevati delle transaminasi (> 3 x ULN confermati con ripetizione dell’esame) nello 0,21% (n = 21) dei pazienti in terapia con simvastatina 40 mg rispetto allo 0,09% (n = 9) dei pazienti trattati con placebo.
Le frequenze di eventi avversi sono classificate conformemente a quanto segue: molto comune (> 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10,000, < 1/1000), molto raro (< 1/10,000), incluse le segnalazioni isolate.
Sperimentazioni
Rari: aumenti nelle transaminasi sieriche (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, g-glutamil transpeptidasi) (vedere paragrafo 4.4 Effetti epatici), elevate fosfatasi alcaline; aumento dei livelli di CK sieriche (vedere paragrafo 4.4).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Rari: anemia.
Patologie del sistema nervoso
Rari: cefalea, parestesia, capogiro, neuropatia periferica.
Patologie gastrointestinali
Rari: stipsi, dolore addominale, flatulenza, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, pancreatite.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Rari: eruzione cutanea, prurito, alopecia.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Rari: miopatia, rabdomiolisi (si veda la sezione 4.4), mialgia, crampi muscolari.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Rari: astenia.
Patologie epatobiliari
Rari: epatite/ittero.
È stata segnalata raramente una apparente sindrome da ipersensibilità che ha incluso alcune delle seguenti caratteristiche: angioedema, sindrome lupus-simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della VES, artrite ed artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, arrossamento, dispnea e malessere.
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Ad oggi, sono stati riferiti pochi casi di sovradosaggio; la massima dose assunta è stata di 3,6 g. Tutti i pazienti si sono ristabiliti senza conseguenze. Non vi è un trattamento specifico in caso di sovradosaggio. In questo caso, è necessario adottare misure sintomatiche e di supporto.
Categoria farmacoterapeutica: inibitori della HMG CoA reduttasi
Codice ATC: C10AA01
A seguito di ingestione orale, la simvastatina, che è un lattone inattivo, viene idrolizzata nel fegato alla corrispondente forma attiva beta-idrossiacida, che possiede una potente attività inibitoria sulla HMG-CoA reduttasi (3 idrossi - 3 metilglutaril CoA reduttasi). Questo enzima catalizza la conversione della HMG-CoA in mevalonato, una fase precoce e limitante nella biosintesi del colesterolo.
È stato dimostrato che la simvastatina riduce sia le concentrazioni normali che quelle elevate di colesterolo LDL. Il colesterolo LDL si forma a partire da proteine a densità molto bassa (VLDL) e viene catabolizzato soprattutto dal recettore LDL ad alta affinità. Il meccanismo con cui la simvastatina determina la riduzione dell’LDL potrebbe coinvolgere sia la riduzione delle concentrazioni di colesterolo VLDL (VLDL-C) che l’induzione del recettore LDL, portando ad una produzione ridotta e ad un aumento del catabolismo del colesterolo LDL. Anche l’apolipoproteina B diminuisce in maniera sostanziale durante la terapia con simvastatina. Inoltre, la simvastatina fa aumentare in maniera moderata il colesterolo HDL e riduce i trigliceridi (TG) plasmatici. Il risultato di tali cambiamenti è una riduzione del rapporto tra colesterolo totale e colesterolo HDL e tra colesterolo LDL e colesterolo HDL.
Alto rischio di coronaropatia (CHD) o coronaropatia preesistente
Nell’Heart Protection Study (studio HPS) sono stati valutati gli effetti della terapia con simvastatina su 20.536 pazienti (età 40-80 anni) con o senza iperlipidemia e con coronaropatia, altre patologie arteriose occlusive o diabete mellito. In questo studio è stata somministrata a 10.269 pazienti simvastatina 40 mg/die e a 10.267 pazienti è stato somministrato un placebo per una durata media di 5 anni. Al basale, 6.793 pazienti (33%) avevano livelli di colesterolo LDL al di sotto di 116 mg/dL; 5.063 pazienti (25%) avevano livelli compresi tra 116 mg/dL e 135 mg/dL; e 8.680 pazienti (42%) avevano livelli superiori a 135 mg/dL.
La terapia con simvastatina 40 mg/die confrontata con placebo ha ridotto in maniera significativa il rischio di mortalità per tutte le cause (1328 [12,9%] nei pazienti trattati con simvastatina contro 1507 [14,7%] per i pazienti cui è stato somministrato placebo; p = 0,0003), a causa di una riduzione del 18% della percentuale di decesso per cause coronariche (587 [5,7%] contro 707 [6,9%]; p = 0,0005; riduzione del rischio assoluto dell’1,2%). La riduzione dei decessi non dovuti ad eventi vascolari non ha raggiunto un valore statisticamente significativo. La simvastatina ha inoltre ridotto il rischio di eventi coronarici maggiori (un endpoint composto comprendente MI non fatale o decesso dovuto a CHD) del 27% (p < 0,0001). La simvastatina ha ridotto la necessità di sottoporre il paziente a procedure di rivascolarizzazione coronarica (compreso bypass coronarico o angioplastica percutanea transluminale) e periferica ed altre procedure di rivascolarizzazione non coronariche rispettivamente del 30% (p < 0,0001) e del 16% (p = 0,006). La simvastatina ha ridotto il rischio di ictus del 25% (p < 0,0001), attribuibile ad una riduzione del 30% di ictus ischemico (p < 0,0001). Inoltre, all’interno del sottogruppo di pazienti affetti da diabete, la simvastatina ha ridotto il rischio di sviluppare complicazioni macrovascolari, comprese le procedure di rivascolarizzazione periferica (chirurgia o angioplastica), amputazioni degli arti inferiori o ulcere delle gambe del 21% (p = 0,0293). La riduzione proporzionale della percentuale di eventi era simile in ciascun sottogruppo di pazienti in studio, compresi coloro senza coronaropatia ma che avevano avuto patologie arteriose cerebrovascolari o periferiche, uomini e donne, con età compresa sia al di sotto che al di sopra dei 70 anni al momento dell’arruolamento allo studio, in presenza od assenza di ipertensione, e in particolare coloro con valori di colesterolo LDL al di sotto di 3,0 mmol/l al momento dell’inclusione.
Nello studio Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), l’effetto della terapia con simvastatina sulla mortalità totale è stato valutato su 4.444 pazienti con CHD e colesterolo totale al basale compreso tra 212-309 mg/dL (5,5-8,0 mmol/L). In questo studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, i pazienti affetti da angina o precedente infarto del miocardio (IM) sono stati trattati con dieta, cure standard, e simvastatina 20-40 mg/die (n = 2.221) o placebo (n = 2.223) per una durata media di 5,4 anni. La simvastatina ha ridotto il rischio di morte del 30% (riduzione del rischio assoluto del 3,3%). Il rischio di morte per CHD è stato ridotto del 42% (riduzione del rischio assoluto del 3,5%). La simvastatina ha inoltre ridotto il rischio di eventi coronarici maggiori (morte per CHD più IM accertato in ospedale e IM silente non fatale) del 34%. Inoltre, la simvastatina ha ridotto in maniera significativa il rischio di eventi cerebrovascolari fatali e non fatali (ictus e attacchi ischemici transitori) del 28%. Non vi è stata differenza statisticamente significativa tra gruppi nella mortalità non cardiovascolare.
Ipercolesterolemia primaria e iperlipidemia combinata
Negli studi che hanno confrontato l’efficacia e sicurezza della simvastatina 10, 20, 40 e 80 mg/die nei pazienti con ipercolesterolemia, le riduzioni medie del colesterolo LDL erano rispettivamente del 30, 38, 41 e 47%. Negli studi condotti su pazienti con iperlipidemia combinata (mista) trattati con simvastatina 40 mg e 80 mg, le riduzioni mediane dei trigliceridi erano del 28 e 33% rispettivamente (placebo: 2%), e gli aumenti medi nel colesterolo HDL erano del 13 e 16% (placebo: 3%), rispettivamente.
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La simvastatina è un lattone inattivo che viene facilmente idrolizzato in vivo al corrispondente beta-idrossiacido, un potente inibitore della HMG-CoA reduttasi. L’idrolisi avviene soprattutto a livello del fegato; la velocità di idrolisi nel plasma umano è molto lenta.
Assorbimento
Nell’uomo la simvastatina viene ben assorbita e subisce un esteso metabolismo epatico di primo passaggio. L’estrazione epatica dipende dal flusso ematico epatico. Il fegato è il sito d’azione primario della forma attiva. È stato visto che la disponibilità del beta-idrossiacido nel circolo sistemico a seguito di una dose orale di simvastatina è inferiore al 5% della dose stessa. La concentrazione plasmatica massima degli inibitori attivi viene raggiunta circa 1-2 ore dopo la somministrazione di simvastatina. L’assunzione concomitante di cibo non influisce sull’assorbimento.
La farmacocinetica delle dosi singole e multiple di simvastatina ha dimostrato che non vi è alcun accumulo di prodotto medicinale dopo un dosaggio multiplo.
Distribuzione
La proteina legante della simvastatina e il suo metabolita attivo è > 95%.
Eliminazione
La simvastatina è un substrato del CYP3A4 (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). I principali metaboliti della simvastatina presenti nel plasma umano sono il beta-idrossiacido e quattro ulteriori metaboliti attivi. A seguito di una dose orale di simvastatina radioattiva per l’uomo, il 13% della radioattività è stata escreta nelle urine e il 60% nelle feci entro 96 ore. La quantità recuperata nelle feci rappresenta gli equivalenti del farmaco assorbito escreti nella bile oltre che del farmaco non assorbito. A seguito di iniezione per via endovenosa del metabolita beta-idrossiacido, la sua emivita media è stata di 1,9 ore. In media, solo lo 0,3% della dose somministrata per via endovenosa è stata escreta nelle urine sotto forma di inibitori.
Sulla base degli studi animali convenzionali su farmacodinamica, tossicità con dose ripetuta, genotossicità e cancerogenicità, non vi sono altri rischi per il paziente rispetto a quelli attesi sulla base del meccanismo farmacologico. Alle massime dosi tollerate sia nel ratto che nel coniglio, la simvastatina non ha prodotto alcuna malformazione fetale, e non ha avuto alcun effetto su fertilità, funzione riproduttiva o sviluppo neonatale.
- Lattosio monoidrato
- Amido pregelatinizzato
- Butil-idrossi-anisolo (E320)
- Acido citrico anidro
- Acido ascorbico (E300)
- Amido di mais
- Cellulosa microcristallina (E460 (i))
- Magnesio stearato (E572)
Rivestimento
- Ipromellosa (E464)
- Talco (E553b)
- Propilenglicole
- Titanio diossido (E171)
Non applicabile.
3 anni.
Non conservare al di sopra di 30°C.
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