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SIMVASTATINA PENSA
Una compressa rivestita con film di Simvastatina Pensa 10 mg contiene 10 mg di simvastatina;
Una compressa rivestita con film di Simvastatina Pensa 20 mg contiene 20 mg di simvastatina;
Una compressa rivestita con film di Simvastatina Pensa 40 mg contiene 40 mg di simvastatina.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film.
Simvastatina Pensa 10 mg è una compressa rivestita con film, color pesca, ovale, biconvessa, con linea di frattura su un lato;
Simvastatina Pensa 20 mg è una compressa rivestita con film, di color marrone chiaro, ovale, biconvessa, con linea di frattura su un lato;
Simvastatina Pensa 40 mg è una compressa rivestita con film, di color rosso mattone, ovale, biconvessa.
Ipercolesterolemia:
Trattamento dell’ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione del peso) è inadeguata.
Trattamento dell’ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono appropriati.
Prevenzione cardiovascolare:
Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare in pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare manifesta o diabete mellito, con livelli di colesterolo o normali o aumentati, come aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio e ad altra terapia cardioprotettiva (vedere paragrafo 5.1).
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L’intervallo di dosaggio è di 5-80 mg/die somministrati oralmente come dose singola alla sera. Aggiustamenti del dosaggio, se richiesti, debbono essere fatti ad intervalli di non meno di 4 settimane, sino ad un massimo di 80 mg/die somministrati come singola dose alla sera. La dose di 80 mg è raccomandata soltanto nei pazienti con ipercolesterolemia di grado severo e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari.
Ipercolesterolemia:
Il paziente deve essere posto in regime di dieta ipocolesterolemizzante standard e deve continuare questa dieta durante il trattamento con simvastatina. La dose iniziale abituale è di 10-20 mg/die somministrato come dose singola alla sera. I pazienti per i quali è necessaria un’ampia riduzione del C-LDL (più del 45 %) possono iniziare con 20-40 mg/die somministrati in dose singola alla sera. Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere effettuati come specificato sopra.
Ipercolesterolemia familiare omozigote:
Sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, il dosaggio raccomandato è di 40 mg/die di simvastatina alla sera o 80 mg/die in tre dosi divise in 20 mg, 20 mg, e una dose serale di 40 mg. In questi pazienti la simvastatina deve essere utilizzata come aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se questi trattamenti non sono disponibili.
Prevenzione cardiovascolare:
La dose abituale di simvastatina è da 20 a 40 mg/die somministrati come dose singola alla sera in pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica (CHD, con o senza iperlipidemia). La terapia farmacologica può essere iniziata simultaneamente alla dieta e all’esercizio fisico. Aggiustamenti del dosaggio, se richiesti, devono essere eseguiti come specificato sopra.
Terapia concomitante:
La simvastatina è efficace da sola o in associazione ai sequestranti degli acidi biliari. La somministrazione deve avvenire o > 2 ore prima o > 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari.
In pazienti che assumono ciclosporina, danazolo, gemfibrozil, altri fibrati (eccetto fenofibrato) o dosi 1 g/die) di niacina in concomitanza a simvastatina, la dose ipolipemizzanti (≥ di simvastatina non deve superare i 10 mg/die. In pazienti che assumono amiodarone o verapamil in concomitanza a simvastatina, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5.).
Dosaggio nell’insufficienza renale:
Non dovrebbero essere necessarie modifiche del dosaggio in pazienti con insufficienza renale moderata.
In pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), dosaggi sopra 10 mg/die devono essere attentamente valutati e, se ritenuti necessari, utilizzati con cautela.
Uso nei bambini e negli adolescenti:
L’efficacia e la sicurezza dell’uso nei bambini non sono state stabilite. Pertanto, la simvastatina non è raccomandata per l’uso pediatrico.
Uso negli anziani:
Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.
Ipersensibilità alla simvastatina o ad uno qualsiasi degli eccipienti
Epatopatia in fase attiva o inesplicati innalzamenti persistenti delle transaminasi sieriche
Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6)
Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (per es. itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della HIV proteasi, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone) (vedere paragrafo 4.5).
Miopatia/rabdomiolisi:
La simvastatina, come altri inibitori dell’HMG-CoA riduttasi, causa occasionalmente miopatia, che si manifesta con dolore muscolare, dolorabilità o debolezza con creatinchinasi (CK) sopra dieci volte il limite superiore della norma (LSN). La miopatia a volte assume la forma di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e si sono verificati molto raramente decessi. Il rischio di miopatia è aumentato da alti livelli di attività inibitoria della HMG-CoA riduttasi nel plasma.
Come per altri inibitori della HMG-CoA riduttasi il rischio di miopatia/rabdomiolisi è correlato alla dose. Nel database di uno studio clinico nel quale 41050 pazienti sono stati trattati con simvastatina con 24747 pazienti (circa il 60%) trattati per almeno 4 anni, l’incidenza di miopatia è stata circa 0,02%, 0,08% e 0,53% a 20, 40 e 80 mg/die rispettivamente. In questi studi i pazienti sono stati accuratamente monitorati e alcuni medicinali interagenti sono stati esclusi.
Misurazione dei livelli di creatinchinasi:
La creatina chinasi (CK) non deve essere misurata dopo esercizio fisico intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa plausibile di aumento di CK poiché questo rende difficile l’interpretazione dei valori. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (> 5 x LSN), i livelli devono essere rimisurati entro da 5 a 7 giorni dopo per confermare i risultati.
Prima del trattamento:
Tutti i pazienti che iniziano la terapia con simvastatina o la cui dose di simvastatina è stata aumentata, devono essere avvertiti del rischio di miopatia ed istruiti a riportare immediatamente qualsiasi tipo di dolore muscolare, dolorabilità o debolezza non spiegabili.
Cautela deve essere usata nei pazienti con fattori predisponenti per la rabdomiolisi. Allo scopo di stabilire un valore basale di riferimento, il livello di CK deve essere misurato prima di iniziare un trattamento nelle situazioni seguenti:
Anziani (età > 70 anni).
Disfunzione renale.
Ipotiroidismo non controllato.
Storia personale o familiare di disordini muscolari ereditari.
Precedente storia di tossicità muscolare con una statina o fibrato.
Abuso di alcool.
In tali situazioni, il rischio del trattamento deve essere considerato in relazione al possibile beneficio ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Se un paziente ha precedentemente manifestato dei disordini muscolari con un fibrato o una statina, il trattamento con un membro differente della classe deve essere iniziato con cautela. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (> 5 x LSN), il trattamento non deve essere iniziato.
Durante il trattamento:
Se si verificano dolore muscolare, debolezza o crampi mentre un paziente sta ricevendo un trattamento con una statina, i livelli di CK devono essere misurati. Se questi livelli sono trovati essere significativamente elevati (> 5 x LSN),in assenza di esercizio fisico intenso, la terapia deve essere interrotta. L’interruzione del trattamento può essere considerata, se i sintomi muscolari sono gravi e causano fastidio quotidiano, anche se i livelli di CK sono < 5 x ULN. Se si sospetta una miopatia per qualsiasi altro motivo il trattamento deve essere interrotto.
Se i sintomi si risolvono ed i livelli di CK tornano alla normalità, allora può essere presa in considerazione la reintroduzione della statina o l’introduzione di una statina alternativa al più basso dosaggio e sotto stretto monitoraggio.
La terapia con simvastatina deve essere temporaneamente interrotta qualche giorno prima di importanti interventi chirurgici maggiori o di elezione e quando interviene una qualsiasi condizione medica o chirurgica importante.
Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con prodotti medicinali (Vedere anche paragrafo 4.5)
Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato significativamente dall’uso concomitante di simvastatina con potenti inibitori del CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della HIV proteasi, nefazodone), così come con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo (vedere paragrafo 4.2).
Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato anche dall’uso concomitante di altri fibrati, dosi ≥ 1 g/die) di niacina o dall’uso concomitante di amiodarone o ipolipemizzanti ( verapamil con dosi più elevate di simvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Vi è anche un leggero aumento nel rischio quando diltiazem viene utilizzato con simvastatina 80 mg.
Di conseguenza, riguardo agli inibitori del CYP3A4, l’uso concomitante di simvastatina con itraconazolo, ketoconazolo, inbitori della HIV proteasi, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina è inevitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa durante il ciclo di trattamento. Inoltre, si deve usare cautela quando si associa simvastatina con certi altri inibitori meno potenti del CYP3A4: ciclosporina, verapamil, diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). L’assunzione concomitante di succo di pompelmo e simvastatina deve essere evitata.
La dose di simvastatina non deve superare i 10 mg/die in pazienti che ricevono un trattamento concomitante con ciclosporina, danazolo, gemfibrozil, o dosi ipolipemizzanti di niacina (≥1 g/die). L’uso in associazione di simvastatina con gemfibrozil deve essere evitato a meno che i benefici non siano probabili prevalere sui maggiori rischi di questa associazione di medicinali. I benefici dell’uso combinato di simvastatina 10 mg/die con altri fibrati (eccetto il fenofibrato), niacina o ciclosporina o danazolo devono essere attentamente ponderati rispetto ai rischi potenziali di queste associazioni (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Si deve prestare cautela nel prescrivere il fenofibrato con la simvastatina, poiché ciascun agente può causare miopatia quando somministrato da solo.
L’uso combinato di simvastatina a dosi superiori a 20 mg/die con amiodarone o verapamil deve essere evitato a meno che il beneficio clinico non sia probabile prevalere sul maggiore rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Effetti epatici:
Negli studi clinici, si sono verificati aumenti persistenti delle transaminasi sieriche (fino a > 3 x LSN) in alcuni pazienti adulti che ricevevano simvastatina. Quando la simvastatina è stata interrotta o sospesa in questi pazienti, i livelli delle transaminasi di solito sono scesi lentamente ai livelli pretrattamento.
Si raccomanda che gli esami di funzionalità epatica vengano eseguiti prima che inizi il trattamento e, in seguito, quando indicato dal punto di vista clinico. I pazienti per i quali è stata stabilita una dose di 80 mg devono essere sottoposti ad un ulteriore test prima del trattamento, 3 mesi dopo l’inizio del trattamento con la dose di 80 mg, e in seguito con cadenza periodica (es. semestralmente) per il primo anno di trattamento. Attenzione particolare deve essere rivolta ai pazienti che sviluppano elevati livelli di transaminasi sieriche, ed in questi pazienti, le misurazioni devono essere ripetute prontamente e quindi eseguite più frequentemente. Se i livelli delle transaminasi danno prova di aumento, specialmente se questi si innalzano fino a 3 x LSN e sono persistenti, la simvastatina deve essere sospesa.
Il prodotto deve essere usato con cautela in pazienti che consumano quantità considerevoli di alcool.
Come con altri agenti ipolipemizzanti, innalzamenti moderati (< 3 x LSN) delle transaminasi sieriche sono stati riportati in seguito a trattamento con simvastatina. Questi cambiamenti sono apparsi subito dopo l’inizio della terapia con simvastatina, sono stati spesso transitori, non sono stati accompagnati da alcun sintomo e non è stata richiesta l’interruzione della terapia.
Eccipienti:
Questo medicinale contiene lattosio. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono prendere questo medicinale.
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Interazioni farmacodinamiche:
Interazioni con medicinali ipolipemizzanti che possono causare miopatia quando somministrati da soli.
Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, è aumentato durante la somministrazione concomitante con fibrati e niacina (acido nicotinico) (≥ 1 g/die). Inoltre, vi è un’interazione farmacocinetica con gemfibrozil che risulta in livelli plasmatici di simvastatina aumentati (vedere sotto Interazioni farmacocinetiche e paragrafi 4.2 e 4.4). Quando simvastatina e fenofibrato vengono somministrati in concomitanza non vi è evidenza che il rischio di miopatia sia superiore alla somma dei rischi individuali di ciascun agente. Per altri fibrati non sono disponibili dati adeguati di farmacovigilanza e di farmacocinetica.
Interazioni farmacocinetiche:
Le raccomandazioni per la prescrizione di agenti che danno luogo a interazioni sono riassunte nella sottostante tabella (ulteriori dettagli sono forniti nel testo; vedi anche paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).
Interazioni associate a un aumentato rischio di miopatia/rabdomiolisi:
| Agenti che danno luogo a interazioni | Raccomandazioni per la prescrizione |
| Potenti inibitori del CYP3A4: Itraconazolo Ketoconazolo Eritromicina Claritromicina Telitromicina Inibitori della HIV proteasi Nefazodone | Controindicato con simvastatina |
| Gemfibrozil | Evitare, ma se necessario, non superare i 10 mg di simvastatina al giorno |
| Ciclosporina Danazolo Altri fibrati (escluso Fenofibrato) Niacina (≥1 g/giorno) | Non superare i 10 mg di simvastatina al giorno |
| Amiodarone Verapamil | Non superare i 20 mg di simvastatina al giorno |
| Diltiazem | Non superare i 40 mg di simvastatina al giorno |
| Succo di pompelmo | Evitare l’assunzione di succo di pompelmo durante il trattamento con simvastatina |
Effetti di altri medicinali sulla simvastatina:
Interazioni che coinvolgono il CYP3A4:
Simvastatina è un substrato del citocromo P450 3°4. I potenti inibitori del citocromo P450 3°4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione della attività inibitoria della HMG-CoA riduttasi nel plasma durante la terapia con simvastatina. Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della HIV proteasi, e nefazodone. La somministrazione concomitante di itraconazolo è risultata in un incremento superiore a 10 volte dell’esposizione alla simvastatina acida (il metabolita beta-idrossiacido attivo). La telitromicina ha causato un incremento pari ad 11 volte dell’esposizione alla simvastatina acida.
Pertanto, l’associazione con itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della HIV proteasi, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone è controindicata. Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina è inevitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa durante il ciclo di trattamento. Bisogna usare cautela quando si associa simvastatina con certi altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: ciclosporina, verapamil, diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Ciclosporina:
Il rischio di miopatia/rabdomiolisi è aumentato da una somministrazione concomitante di ciclosporina particolarmente con dosi più alte di simvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Perciò la dose di simvastatina non deve superare i 10 mg/die nei pazienti che ricevono una terapia concomitante con ciclosporina. Sebbene il meccanismo non sia stato completamente compreso, è stato dimostrato che la ciclosporina aumenta l’AUC degli inibitori della HMG-CoA riduttasi. L’aumento della AUC per la simvastatina acida è presumibilmente dovuto, in parte, all’inibizione del CYP3A4.
Danazolo:
Il rischio di miopatia e di rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di danazolo con dosi più alte di simvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Gemfibrozil:
Il Gemfibrozil aumenta l’AUC della simvastatina acida di 1,9 volte, forse a causa dell’inibizione della via della glicuronidazione (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Amiodarone e verapamil:
Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di amiodarone o verapamil con dosi più alte di simvastatina (vedere paragrafo 4.4). In uno studio clinico in corso è stata riportata miopatia nel 6 % dei pazienti che ricevevano la simvastatina 80 mg e amiodarone.
Un’analisi degli studi clinici disponibili ha mostrato un’incidenza di miopatia di circa l’1% nei pazienti che ricevevano simvastatina 40 mg o 80 mg e verapamil. In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante con verapamil è risultata in un incremento pari a 2,3 volte nell’esposizione alla simvastatina acida presumibilmente dovuto, in parte, all’inibizione del CYP3A4. Pertanto, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg/die nei pazienti che ricevono una terapia concomitante con amiodarone o verapamil, a meno che il beneficio clinico non sia probabile prevalere sul rischio aumentato di miopatia e di rabdomiolisi.
Diltiazem:
Un’analisi degli studi clinici disponibili ha mostrato un’incidenza di miopatia dell’1 % nei pazienti che ricevevano la simvastatina 80 mg e diltiazem. Il rischio di miopatia nei pazienti che prendevano simvastatina 40 mg non è stato aumentato dal diltiazem concomitante (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica la somministrazione concomitante di diltiazem ha causato un aumento di 2,7 volte dell’esposizione alla simvastatina acida, presumibilmente dovuto all’inibizione del CYP3A4. Pertanto, la dose di simvastatina non deve superare i 40 mg/die in pazienti che ricevono una terapia concomitante con diltiazem, a meno che il beneficio clinico non sia probabile prevalere sull’ aumentato rischio di miopatia e di rabdomiolisi.
Succo di pompelmo:
Il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3°4. L’assunzione concomitante di grandi
quantità (più di un litro al giorno) di succo di pompelmo e simvastatina è risultata in un aumento di 7 volte nell’esposizione alla simvastatina acida. L’assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e simvastatina alla sera è risultata anche in un aumento di 1,9 volte. L’assunzione di succo di pompelmo durante il trattamento con simvastatina deve pertanto essere evitata.
Anticoagulanti orali:
In due studi clinici, uno in volontari normali e l’altro in pazienti ipercolesterolemici, la simvastatina 20- 40 mg/die ha potenziato modestamente l’effetto degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina, riportato come International Normalized Ratio (INR), è aumentato da un valore di base di 1,7 a 1,8 e da 2,6 a 3,4 negli studi sui volontari e sui pazienti, rispettivamente. Sono stati riportati casi molto rari di INR elevata. Nei pazienti che prendevano anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare la simvastatina e abbastanza frequentemente durante le prime fasi della terapia in modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli raccomandati abitualmente per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. Se la dose di simvastatina viene modificata od interrotta si deve ripetere la medesima procedura. La terapia con simvastatina non è stata associata a sanguinamento o a cambiamenti del tempo di protrombina in pazienti che non prendevano anticoagulanti.
Effetti della simvastatina sulla farmacocinetica di altri medicinali:
La simvastatina non ha un effetto inibitorio sul citocromo P4503A4. Pertanto non ci si aspetta che la simvastatina influenzi le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate attraverso il citocromo P4503A4.
Gravidanza:
La simvastatina è controindicata durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMG-CoA riduttasi. Tuttavia, in un’analisi di circa 200 gravidanze seguite in prospettiva esposte durante il primo trimestre alla simvastatina o ad un altro inibitore della HMGCoA riduttasi strettamente correlato, l’incidenza di anomalie congenite era paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze è stato statisticamente sufficiente ad escludere un aumento nelle anomalie congenite di 2,5 volte o superiore rispetto all’incidenza di base.
Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l’incidenza di anomalie congenite nella progenie dei pazienti che prendevano la simvastatina od altri inibitori della HMG-CoA riduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento delle madri con simvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato, che è un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico e abitualmente l’interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere un basso impatto sul rischio a lungo termine associato con l’ipercolesterolemia primaria. Per queste ragioni, la simvastatina non deve essere usata in donne in gravidanza, che desiderano una gravidanza o sospettino di essere in stato di gravidanza. Il trattamento con simvastatina deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato determinato che la donna non è in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Allattamento:
Non è noto se la simvastatina o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno. Poiché molti medicinali vengono escreti nel latte materno e a causa del potenziale di gravi reazioni avverse, le donne che assumono simvastatina non devono allattare i loro neonati (vedere paragrafo 4.3).
La simvastatina ha un’influenza nulla o trascurabile sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari. Tuttavia, durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari, deve essere tenuto in considerazione che sono state raramente riportate vertigini durante l’esperienza post-marketing.
Le frequenze dei seguenti eventi avversi, che sono stati riportati nel corso degli studi clinici e/o dell’uso post-marketing, sono classificate sulla base della valutazione della loro incidenza nel corso di ampi studi clinici di lungo termine controllati con placebo, inclusi l’HPS e il 4S con 20536 e 4444 pazienti, rispettivamente (vedere paragrafo 5.1). Nel caso dell’HPS sono stati registrati solo gli eventi avversi gravi così come mialgia, aumento delle transaminasi sieriche e di CK. Per il 4S sono stati registrati tutti gli eventi avversi elencati sotto. Questi eventi avversi sono stati classificati come “rari” se, in questi studi, la loro incidenza con sinvastatina era inferiore o simile a quella con placebo e se le segnalazioni spontanee e ragionevolmente classificabili come correlabili con rapporto di causalità, erano simili.
Nell’HPS (vedere paragrafo 5.1) su 20536 pazienti trattati con 40 mg/die di simvastatina (n = 10269) o placebo (n = 10267), i profili di sicurezza erano paragonabili fra pazienti trattati con simvastatina 40 mg e pazienti trattati con placebo durante una media di 5 anni dello studio. I tassi di interruzione dovuta ad effetti collaterali sono risultati paragonabili (4,8% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg rispetto a 5,1% nei pazienti trattati con placebo). L’incidenza di miopatia era < 0,1% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg. Transaminasi elevate (> 3 x LSN confermato attraverso test ripetuti) si sono verificate nello 0,21% (n = 21) dei pazienti trattati con simvastatina 40 mg rispetto allo 0,09% (n = 9) dei pazienti trattati con placebo.
Le frequenze degli eventi avversi sono classificate secondo il seguente criterio: molto comune (> 1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), raro (≥1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000) comprese segnalazioni isolate.
Esami diagnostici::
Rari: aumenti delle transaminasi sieriche (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, gamma-glutamil transpeptidasi) (vedere paragrafo 4.4 Effetti epatici), fosfatasi alcalina elevata; aumento dei livelli di CK sierica (vedere paragrafo 4.4).
Patologie del sistema emolinfopoietico:
Rari: anemia.
Patologie del sistema nervoso:
Rari: cefalea, parestesia, vertigine, neuropatia periferica.
Patologie gastrointestinali:
Rari: costipazione, dolore addominale, meteorismo, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, pancreatite.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Rari: eruzione cutanea, prurito, alopecia.
Patologie del sistema muscoloscheletrico, tessuto connettivo e tessuto osseo::
Rari: miopatia, rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4), mialgia, crampi muscolari
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Rari: astenia.
È stata riportata raramente un’apparente sindrome da ipersensibilità che ha incluso alcune delle seguenti caratteristiche: angioedema, sindrome lupus-simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, VES aumentata, artrite ed artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate, dispnea e malessere.
Patologie epatobiliari::
Rari: epatite/ittero.
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Fino ad oggi sono stati segnalati un numero limitato di casi di sovradosaggio; la massima dose assunta è stata di 3,6 g. Tutti i pazienti si sono ristabiliti senza conseguenze. Non vi è un trattamento specifico in caso di sovradosaggio. In questo caso devono essere adottate misure sintomatiche e di supporto.
Gruppo farmacoterapeutico:inibitori della HMG-CoA riduttasi:
Codice ATC: C10A A01:
Dopo ingestione orale, la simvastatina, che è un lattone inattivo, viene idrolizzata nel fegato nella corrispondente forma attiva beta-idrossiacida che ha una potente attività nell’inibire la HMG-CoA riduttasi (3 idrossi-3 metilglutaril CoA riduttasi). Questo enzima catalizza la conversione dell’HMG-CoA in mevalonato, uno step precoce e che limita la velocità nella biosintesi del colesterolo.
La simvastatina ha dimostrato di ridurre le concentrazioni di C-LDL sia normali che elevate. L’LDL si forma dalla proteina a densità molto bassa (VLDL) e viene catabolizzato principalmente dal recettore LDL ad alta affinità. Il meccanismo dell’effetto di riduzione dell’LDL della simvastatina può coinvolgere sia la riduzione della concentrazione di colesterolo VLDL (C-VLDL) che l’induzione del recettore LDL, portando ad una produzione ridotta e ad un aumentato del catabolismo di C-LDL. Anche l’apolipoproteina B diminuisce sostanzialmente durante il trattamento con simvastatina. Inoltre la simvastatina aumenta moderatamente il C-HDL e riduce i TG plasmatici. Come risultato di questi cambiamenti i rapporti tra C-totale e C-HDL e tra C-LDL e C-HDL sono ridotti.
Alto rischio di cardiopatia coronarica (CHD) o cardiopatia coronarica esistente:
Nell’Heart Protection Study (HPS) sono stati valutati gli effetti della terapia con simvastatina su 20536 pazienti (età 40-80 anni), con o senza iperlipidemia, e con cardiopatia coronarica, altre patologie occlusive delle arterie o diabete mellito. In questo studio, sono stati trattati 10.269 pazienti con simvastatina 40 mg/die e 10.267 pazienti sono stati trattati con placebo per una durata media di 5 anni. 6.793 pazienti (33%) avevano livelli basali di C-LDL al di sotto di 116 mg/dl; 5.063 pazienti (25%) avevano livelli compresi fra 116 mg/dl e 135 mg/dl; e 8.680 pazienti (42%) avevano livelli superiori a 135 mg/dl.
Il trattamento con simvastatina 40 mg/die paragonato con placebo ha ridotto in maniera significativa il rischio di mortalità per tutte le cause (1.328 [12,9%] per i pazienti trattati con simvastatina contro 1.507 [14,7%] per i pazienti ai quali era stato dato il placebo; p = 0.0003), a causa di una riduzione del 18 % del tasso di decesso coronarico (587 [5,7%] contro 707 [6,9%]; p = 0,0005; riduzione del rischio assoluto dell’1,2%). La riduzione nei decessi non vascolari non ha raggiunto una significatività statistica. La simvastatina ha anche diminuito il rischio di eventi coronarici maggiori (un endpoint composito comprensivo di IM non fatale o decessi per CHD) del 27% (p < 0,0001). La simvastatina ha ridotto il bisogno di sottoporsi a procedure di rivascolarizzazione coronaria (incluso l’impianto di by-pass dell’arteria coronaria o l’angioplastica coronarica percutanea transluminale) e di procedure di rivascolarizzazione periferica e di altre procedure di rivascolarizzazione non coronarica del 30% (p < 0,0001) e del 16% (p = 0,006), rispettivamente. La simvastatina ha ridotto il rischio di ictus del 25% (p < 0,0001), attribuibile a una riduzione del 30% di ictus ischemico (p < 0,0001). Inoltre, all’interno del sottogruppo dei pazienti con diabete, la simvastatina ha ridotto il rischio di sviluppare complicazioni macrovascolari, incluse procedure di rivascolarizzazione periferica (chirurgia o angioplastica), amputazioni degli arti inferiori o ulcere della gamba del 21% (p = 0,0293). La riduzione proporzionale del tasso degli eventi era simile in ciascun sottogruppo di pazienti studiato, inclusi quelli senza coronaropatia ma che avevano una patologia cerebrovascolare o delle arterie periferiche, uomini e donne, quelli con età sia al di sopra che sotto i 70 anni al momento dell’entrata nello studio, presenza o assenza di ipertensione, e particolarmente quelli con colesterolo LDL al di sotto di 3,0 mmol/L all’inizio .
Nello Scandinavian Sinvastatin Survival Study (4S), l’effetto della terapia con simvastatina sulla mortalità totale è stato valutato su 4.444 pazienti con CHD e un colesterolo basale totale di 212-309 mg/dL (5,5- 8,0 mmol/L). In questo studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, i pazienti con angina o con precedente infarto del miocardio (IM) sono stati trattati con dieta, cure standard e simvastatina 20-40 mg/die (n = 2221) o placebo (n = 2223) per una durata mediana di 5,4 anni. La simvastatina ha ridotto il rischio di decesso per CHD del 30% (riduzione del rischio assoluto del 3,3%). Il rischio di decesso CHD è stato ridotto del 42% (riduzione del rischio assoluto del 3,5%). La simvastatina ha anche diminuito il rischio di avere eventi coronarici maggiori (decesso per CHD più IM non fatale accertato in ospedale e silente) del 34%. Inoltre la simvastatina ha ridotto in misura significativa il rischio di eventi cerebrovascolari fatali più non fatali (ictus e attacco ischemico transitorio) del 28%. Non vi è stata differenza statistica significativa fra i gruppi nella mortalità non cardiovascolare.
Ipercolesterolemia primaria e iperlipidemia combinata:
Negli studi che confrontavano sull’efficacia e sulla sicurezza di simvastatina 10, 20, 40 e 80 mg/die in pazienti con ipercolesterolemia, le riduzioni medie di C-LDL sono state del 30, 38, 41 e 47%, rispettivamente. Negli studi sui pazienti con iperlipidemia combinata (mista) su simvastatina 40 mg e 80 mg, le riduzioni mediane dei trigliceridi sono state del 28 e del 33% (placebo: 2%), rispettivamente, e gli incrementi medi del C-HDL sono stati del 13 e del 16% (placebo: 3%), rispettivamente.
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La simvastatina è un lattone inattivo che viene prontamente idrolizzato in vivo nel corrispondente beta-idrossiacido, un potente inibitore della HMG-CoA riduttasi. L’idrolisi avviene principalmente nel fegato; la velocità di idrolisi nel plasma umano è molto lenta.
Assorbimento:
Nell’uomo la simvastatina è ben assorbita e subisce un’estensiva estrazione di primo passaggio epatico. L’estrazione nel fegato è dipendente dal flusso epatico di sangue. Il fegato è il sito di azione primario della forma attiva. La disponibilità del beta-idrossiacido nella circolazione sistemica a seguito di una dose orale di simvastatina è risultata essere minore del 5% della dose. La concentrazione plasmatica massima degli inibitori attivi viene raggiunta approssimativamente 1-2 ore dopo la somministrazione di simvastatina. L’assunzione concomitante di alimenti non influenza l’assorbimento.
La farmacocinetica di dosi singole e multiple di simvastatina ha mostrato che non vi è alcuna accumulazione del medicinale dopo dosi multiple.
Distribuzione:
Il legame alle proteine plasmatiche della simvastatina e del suo metabolita attivo è > 95%.
Eliminazione:
La simvastatina è un substrato del CYP3A4 (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). I principali metaboliti della simvastatina presenti nel plasma umano sono il beta-idrossiacido e quattro addizionali metaboliti attivi. Dopo una dose orale di simvastatina radioattiva nell’uomo, il 13% della radioattività è stato escreto nelle urine ed il 60% nelle feci entro 96 ore. La quantità rinvenuta nelle feci rappresenta gli equivalenti del medicinale assorbito escreti nella bile così come il medicinale non assorbito. Dopo iniezione endovenosa del metabolita beta-idrossiacido, la sua emivita durava in media 1,9 ore. Una media di soltanto 0,3% della dose IV è stata escreta nelle urine come inibitori.
Sulla base di studi animali convenzionali riguardo alla farmacodinamica, tossicità con dose ripetuta, genotossicità e carcinogenicità, non vi sono altri rischi per il paziente rispetto a quelli attesi a causa del meccanismo farmacologico. Alle dosi massime tollerate sia nel ratto che nel coniglio, la simvastatina non ha prodotto malformazioni fetali, e non ha avuto effetti sulla fertilità, la funzione riproduttiva o lo sviluppo neonatale.
Nucleo della compressa:
lattosio monoidrato;
cellulosa microcristallina (E460);
amido di mais pregelatinizzato;
butilidrossianisolo (E320);
acido ascorbico (E300);
acido citrico (E330);
silice colloidale anidra (E551);
talco (E553b);
magnesio stearato (E470b).
Rivestimento della compressa:
idrossipropilmetilcellulosa (E464);
ossido di ferro rosso (E172);
ossido di ferro giallo (E172);
trietilcitrato (E1505);
biossido di titanio (E171);
talco (E553b);
povidone K-30.
Non pertinente.
3 anni.
Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Conservare nella confezione originale.
Blister PVC/PVDC/Alluminio.
Confezioni da: 10, 20 e 28 compresse.
Nessuna istruzione particolare.
PENSA PHARMA S.p.A. ,Via Ippolito Rosellini, 12 - 20124 Milano - Italia.
Simvastatina pensa 10 mg compresse rivestite con film – 10 compresse AIC n° 038051013
Simvastatina pensa 10 mg compresse rivestite con film – 20 compresse AIC n° 038051025
Simvastatina pensa 10 mg compresse rivestite con film – 28 compresse AIC n° 038051037
Simvastatina Pensa 20 mg compresse rivestite con film – 10 compresse AIC n° 038051049
Simvastatina Pensa 20 mg compresse rivestite con film – 20 compresse AIC n° 038051052
Simvastatina Pensa 20 mg compresse rivestite con film – 28 compresse AIC n° 038051064
Simvastatina pensa 40 mg compresse rivestite con film – 10 compresse AIC n° 038051076
Simvastatina pensa 40 mg compresse rivestite con film – 20 compresse AIC n° 038051088
Simvastatina pensa 40 mg compresse rivestite con film – 28 compresse AIC n° 038051090
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