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SIMVASTATINA RANBAXY 20 mg
Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di simvastatina.
Per gli eccipienti vedere paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film.
Compressa rivestita con film, ovale, di colore marrone rossiccio, con inciso “SST” su di un lato e “20” sull’altro.
Ipercolesterolemia
Trattamento dell’ipercolesterolemia primaria, dell’iperlipidemia mista, come integratore della dieta, quando la risposta alla dieta ed altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) è inadeguata.
Trattamento dell’ipercolesterolemia familiare omozigote come integratore della dieta e di altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono adeguati.
Prevenzione cardiovascolare
Riduzione della mortalità e della morbidità cardiovascolare in pazienti con evidente danno cardiovascolare aterosclerotico o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, come coadiuvante per la correzione di altri fattori di rischio ed altre terapie cardioprotettive (vedere paragrafo 5.1).
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L’intervallo di dosaggio è di 5-80 mg al giorno somministrati per via orale in dose singola alla sera. L’aggiustamento del dosaggio, se richiesto, deve essere fatto ad intervalli di non meno di 4 settimane, sino ad un massimo di 80 mg al giorno somministrati in dose singola alla sera. La dose di 80 mg è raccomandata solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave ed alto rischio di complicazioni cardiovascolari.
Ipercolesterolemia
Il paziente deve essere sottoposto ad una dieta standard povera di colesterolo e deve continuare questa dieta durante il trattamento con Simvastatina Ranbaxy compresse rivestite con film. La dose iniziale consueta è di 10-20 mg al giorno somministrata in dose singola alla sera. I pazienti che richiedono un’ampia riduzione delle LDL-C (più del 45%) possono iniziare con 20-40 mg al giorno somministrati in dose singola alla sera. L’aggiustamento del dosaggio, se necessario, deve essere effettuato come specificato sopra.
Ipercolesterolemia familiare omozigote
Sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, il dosaggio raccomandato è Simvastatina Ranbaxy compresse rivestite con film 40 mg al giorno somministrati in dose singola alla sera oppure 80 mg al giorno in 3 dosi divise di 20 mg, 20 mg, ed una dose serale di 40 mg. In questi pazienti Simvastatina Ranbaxy compresse rivestite con film deve essere usata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.
Prevenzione cardiovascolare
Nei pazienti ad alto rischio di disturbi cardiocoronarici (CHD, con o senza iperlipidemia) il dosaggio consueto di Simvastatina Ranbaxy compresse rivestite con film è da 20 a 40 mg al giorno somministrati in dose singola alla sera. La terapia farmacologica può essere iniziata contemporaneamente alla dieta e all’esercizio fisico. L’aggiustamento del dosaggio, se necessario, deve essere effettuato come specificato sopra.
Terapia concomitante
Simvastatina Ranbaxy compresse rivestite con film è efficace da sola o in associazione con i sequestranti degli acidi biliari. La somministrazione deve avvenire o almeno 2 ore prima o almeno 4 ore dopo l’assunzione di un sequestrante degli acidi biliari.
Nei pazienti che assumono ciclosporine, danazolo, gemfibrozil, altri fibrati (ad eccezione dei fenofibrati) o dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g al giorno) di niacina contemporaneamente a Simvastatina Ranbaxy compresse rivestite con film, il dosaggio di Simvastatina Ranbaxy compresse rivestite con filmnon deve superare i 10 mg al giorno. Nei pazienti che assumono amiodarone o verapamil contemporaneamente a Simvastatina Ranbaxy compresse rivestite con film, il dosaggio di Simvastatina Ranbaxy compresse rivestite con film non deve superare i 20 mg al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Dosaggio nell’insufficienza renale
Non è necessaria alcuna modifiche del dosaggio in pazienti con moderata insufficienza renale.
In pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), dosaggi superiori a 10 mg al giorno devono essere attentamente valutati e, se ritenuti necessari, implementati con cautela.
Uso nei pazienti anziani
Non è necessario l’aggiustamento del dosaggio.
Uso nei bambini e negli adolescenti
La sicurezza e l’efficacia dell’uso nei bambini non sono state valutate. Perciò Simvastatina Ranbaxy compresse rivestite con film non è raccomandata per l’uso pediatrico.
• Ipersensibilità alla simvastatina o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Malattie epatiche in fase attiva o persistenti innalzamenti delle transaminasi sieriche senza causa evidente.
• Gravidanza ed allattamento (vedere paragrafo 4.6).
• Concomitante somministrazione di potenti inibitori del CYP3A4 (es. itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della HIV-proteasi, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone (vedere paragrafo 4.5).
Miopatia/Rabdomiolisi
La Simvastatina così come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, può causare occasionalmente miopatia, che si manifesta come dolore muscolare o debolezza associate ad un aumento della creatinchinasi (CK) di oltre 10 volte il limite superiore del valore normale (ULN). La miopatia a volte si manifesta come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, e si sono verificati molto raramente casi ad esito fatale. Il rischio di miopatia appare aumentato da livelli elevati di attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma.
Il rischio di miopatia/rabdomiolisi è correlato al dosaggio. L’incidenza negli studi clinici, nei quali i pazienti sono stati attentamente monitorati e sono stati esclusi alcuni prodotti medicinali che provocavano interazioni, è stata di circa lo 0,03% a 20 mg, dello 0,08% a 40 mg e dello 0,4% a 80 mg.
Valori della creatinchinasi
La Creatinchinasi (CK) non deve essere misurata dopo un intenso esercizio fisico o in presenza di qualsiasi causa alternativa di aumento della CK poiché questo rende difficile l’interpretazione dei dati. Qualora i livelli al basale della CK fossero significativamente elevati (>5 x ULN), i livelli devono essere rimisurati 5 - 7 giorni dopo per confermare i risultati.
Prima del trattamento
I pazienti che iniziano la terapia con la simvastatina, o il cui dosaggio deve essere aumentato, devono essere informati del rischio di miopatia ed istruiti a riportare subito qualsiasi dolore muscolare senza causa evidente, dolorabilità o debolezza muscolare.
Deve essere usata cautela nei pazienti con fattori predisponenti per la rabdomiolisi. Al fine di stabilire un valore di riferimento al basale, deve essere misurato il livello di CK prima di iniziare il trattamento nelle seguenti situazioni:
- anziani (età > 70 anni);
- disfunzione renale;
- ipotiroidismo non controllato;
- storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari;
- precedente storia di tossicità muscolare con una statina o un fibrato;
- abuso di alcol.
Nei casi suddetti, deve essere considerato il rischio del trattamento in relazione ai possibili benefici, ed è raccomandato un monitoraggio clinico. Se un paziente ha presentato in precedenza disturbi muscolari durante il trattamento con fibrati o statine, il trattamento con un farmaco diverso della stessa classe deve essere iniziato con cautela. Se i livelli di CK fossero significativamente elevati al basale (> 5 x ULN), il trattamento non deve essere iniziato.
Durante il trattamento
Se durante il trattamento con una statina il paziente riferisce dolore muscolare, debolezza o crampi, devono essere valutati i suoi livelli di CK. Se tali livelli, in assenza di intenso esercizio fisico, sono significativamente elevati (> 5 x ULN), il trattamento deve essere interrotto. Qualora i sintomi muscolari fossero gravi e causassero disagi quotidiani, anche se i livelli di CK fossero < 5 x ULN, deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento. Se per qualsiasi altra ragione si sospettasse una miopatia, il trattamento deve essere interrotto.
Se i sintomi si risolvono ed i livelli di CK tornano ad essere normali, può essere considerata la reintroduzione della statina o l’introduzione di una statina alternativa al dosaggio più basso e sotto stretto controllo medico.
La terapia con simvastatina deve essere temporaneamente interrotta alcuni giorni prima di chirurgia maggiore elettiva e in caso di comparsa di qualsiasi condizione medica o chirurgica maggiore.
Misure per ridurre il rischio di miopatia causato da interazioni con prodotti medicinali (vedere anche paragrafo 4.5)
Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è significativamente aumentato dalla terapia concomitante di simvastatina con i potenti inibitori del CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della HIV proteasi, nefazodone), e con gemfibrozil, ciclosporina, e danazolo (vedere paragrafo 4.2).
Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato anche dall’uso contemporaneo di altri fibrati, dosaggi ipolipemizzanti (≥ 1 g al giorno) di niacina o dall’uso contemporaneo di amiodarone o verapamil con i dosaggi più elevati di simvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). C’è anche un lieve aumento del rischio quando diltiazem viene usato con simvastatina 80 mg.
Di conseguenza, riguardo gli inibitori del CYP3A4, l’uso contemporaneo di simvastatina con itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della HIV proteasi, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina è inevitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa in corso di trattamento. Inoltre, deve essere esercitata cautela quando si associa simvastatina con alcuni inibitori meno potenti del CYP3A4: ciclosporina, verapamil, diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). L’assunzione contemporanea di succo di pompelmo e simvastatina deve essere evitata.
Il dosaggio di simvastatina non deve eccedere i 10 mg al giorno nei pazienti in trattamento contemporaneo con ciclosporina, danazolo, gemfibrozil, o dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g al giorno) di niacina. L’uso contemporaneo di simvastatina con gemfibrozil deve essere evitato, a meno che i benefici non prevalgano sull’aumento dei rischi che comporta questa combinazione di farmaci. I benefici dell’uso combinato di simvastatina 10 mg giornalieri con altri fibrati (ad eccezione dei fenofibrati), niacina, ciclosporina o danazolo devono essere attentamente valutati rispetto ai potenziali rischi di queste combinazioni (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Deve essere usata cautela quando si prescrivono fenofibrati con simvastatina, poiché entrambi gli agenti possono causare miopatia se somministrati da soli.
L’uso contemporaneo di simvastatina a dosaggi superiori ai 20 mg al giorno con amiodarone o verapamil deve essere evitato a meno che il beneficio clinico non prevalga sull’aumentato rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Effetti epatici
Negli studi clinici, si sono verificati aumenti persistenti (> 3 x ULN) delle transaminasi sieriche in alcuni pazienti che assumevano simvastatina. Quando in questi pazienti è stato interrotto il trattamento con simvastatina, i livelli di transaminasi generalmente sono tornati lentamente ai livelli di pre-trattamento.
Si raccomanda di eseguire dei test di funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento e in corso di trattamento se clinicamente indicato. I pazienti titolati a 80 mg devono eseguire un esame aggiuntivo prima della titolazione, 3 mesi dopo la titolazione del dosaggio di 80 mg, e periodicamente in seguito (es. ogni semestre) per il primo anno di trattamento. Deve essere posta particolare attenzione ai pazienti che sviluppano elevati livelli di transaminasi sieriche, ed in questa tipologia di pazienti, gli esami clinici devono essere subito ripetuti e successivamente eseguiti con maggior frequenza. Se i livelli delle transaminasi evidenziano un aumento, in particolare se raggiungono 3 x ULN e sono persistenti, la simvastatina deve essere sospesa.
Il prodotto deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano elevate quantità di alcool.
Come con altri agenti ipolipemizzanti, sono stati riportati aumenti moderati (<3 x ULN) delle transaminasi sieriche a seguito di terapia con simvastatina. Queste variazioni sono apparse subito all’inizio della terapia con simvastatina, sono state spesso transitorie, non sono state accompagnate da alcun sintomo e non è stata necessaria l’interruzione del trattamento.
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, con deficit dalla lattasi di Lapp o con malassorbimento del glucosio-galattosio, non devono assumere questo farmaco.
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Interazioni farmacodinamiche
Interazioni con prodotti medicinali ipolipemizzanti che possono causare miopatia se somministrati da soli
Il rischio di miopatia, incluso rabdomiolisi, è aumentato durante l’uso contemporaneo con fibrati e niacina (acido nicotinico) (≥ 1 g al giorno).
Inoltre, c’è un’interazione farmacocinetica con il gemfibrozil che produce un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto Interazioni farmacocinetiche e paragrafi 4.2 e 4.4). Se la simvastatina ed i fenofibrati sono somministrati contemporaneamente, non c’è alcuna prova che il rischio di miopatia sia superiore alla somma dei rischi individuali connessi a ciascun agente. Non sono disponibili dati di farmacovigilanza e farmacocinetica adeguati per gli altri fibrati.
Interazioni farmacocinetiche
• Effetti di altri prodotti medicinali sulla simvastatina
Interazioni che coinvolgono il CYP3A4
La simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione dell’attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma durante la terapia con simvastatina. Questi inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della HIV proteasi e nefazodone. L’uso contemporaneo di itraconazolo ha prodotto un aumento superiore a 10 volte dell’esposizione all’acido simvastatinico (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicina ha causato un aumento di 11 volte dell’esposizione all’acido simvastatinico.
Perciò, la combinazione di itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della HIV proteasi, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone è controindicata. Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina è inevitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa nel corso del trattamento. Deve essere esercitata cautela quando si associa simvastatina con alcuni inibitori del CYP3A4 meno potenti: ciclosporina, verapamil, diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Ciclosporina
Il rischio di miopatia/rabdomiolisi è aumentato con la somministrazione contemporanea di ciclosporina, in particolare con dosaggi più alti di simvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Perciò, il dosaggio di simvastatina non deve superare i 10 mg al giorno nei pazienti in terapia concomitante con ciclosporina. Sebbene il meccanismo non sia stato completamente compreso, la ciclosporina aumenta l’AUC dell’acido simvastatinico probabilmente a causa, in parte, dell’inibizione del CYP3A4.
Danazolo
Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato con l’uso contemporaneo di danazolo con dosaggi più alti di simvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Gemfibrozil
Gemfibrozil aumenta l’AUC dell’acido simvastatinico di 1,9 volte, probabilmente a causa dell’inibizione della via della glucuronidazione (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Amiodarone e verapamil
Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato con l’assunzione contemporanea di amiodarone o verapamil con i dosaggi più elevati di simvastatina (vedere paragrafo 4.4). In uno studio clinico in corso, è stata riportata miopatia nel 6 % dei pazienti che assumevano simvastatina 80 mg ed amiodarone.
Un’analisi degli studi clinici disponibili mostrava un’incidenza di miopatia di circa l’1% nei pazienti che assumevano simvastatina 40 mg o 80 mg e verapamil. In uno studio farmacocinetico, l’uso contemporaneo di verapamil ha prodotto un aumento di 2,3 volte dell’esposizione all’acido simvastatinico, dovuto probabilmente, in parte, all’inibizione del CYP3A4. Perciò, il dosaggio di simvastatina non deve eccedere i 20 mg al giorno nei pazienti in terapia concomitante con amiodarone o verapamil, a meno che il beneficio clinico non prevalga sull’aumentato rischio di miopatia e rabdomiolisi.
Diltiazem
Un’analisi degli studi clinici disponibili mostrava un’incidenza di miopatia di circa l’1% nei pazienti che assumevano simvastatina 80 mg e diltiazem. Il rischio di miopatia nei pazienti che assumevano simvastatina 40 mg non era aumentato con l’uso concomitante di diltiazem (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione contemporanea di diltiazem ha causato un aumento di 2,7 volte nell’esposizione all’acido simvastatinico, probabilmente a causa all’inibizione del CYP3A4. Perciò, la dose di simvastatina non deve eccedere i 40 mg al giorno nei pazienti in terapia concomitante con diltiazem, a meno che il beneficio clinico non prevalga sull’aumentato rischio di miopatia e rabdomiolisi.
Succo di pompelmo
Il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4. L’assunzione contemporanea di grandi quantità (oltre 1 litro al giorno) di succo di pompelmo e simvastatina ha prodotto un aumento di 7 volte dell’esposizione all’acido simvastatinico. L’assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e simvastatina la sera ha prodotto un aumento di 1,9 volte. L’assunzione di succo di pompelmo durante il trattamento con simvastatina deve perciò essere evitata.
Anticoagulanti orali
In due studi clinici, uno su volontari sani ed uno su pazienti ipercolesterolemici, la simvastatina a dosaggi di 20-40 mg al giorno ha determinato un modesto effetto di potenziamento degli anticoagulanti cumarinici. Il tempo di protrombina espresso in INR (rapporto internazionale normalizzato), è aumentato rispetto al basale di 1,7-1,8 nei volontari sani e di 2,6-3,4 nei pazienti. Sono stati riportati casi molto rari di INR elevata. Nei pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare la somministrazione di simvastatina e abbastanza spesso durante il periodo iniziale di terapia, con una frequenza tale da assicurarsi che non si verifichino alterazioni significative del tempo di protrombina. Una volta documentata la stabilità del tempo di protrombina, i tempi di protrombina potranno essere monitorati agli intervalli di solito raccomandati nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici. La stessa procedura deve essere ripetuta nel caso si modifichi o si interrompa il dosaggio di simvastatina. Nei pazienti non in trattamento con anticoagulanti, la terapia con simvastatina non è stata associata a sanguinamento o a variazioni del tempo di protrombina.
• Effetti della simvastatina sulla farmacocinetica di altri prodotti medicinali
La simvastatina non ha un effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4. Perciò, non si prevede che la simvastatina possa interferire sulle concentrazioni plasmatiche di sostanze metabolizzate via citocromo P450 3A4.
Gravidanza
Simvastatina Ranbaxy compresse rivestite con film è controindicata in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
La sicurezza nelle donne in stato di gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in stato di gravidanza. Sono state riportate rare segnalazioni di anomalie congenite dovute all’esposizione intrauterina di inibitori della HMG-CoA reduttasi. Comunque, in una analisi di circa 200 gravidanze seguite in modo prospettico esposte durante il primo trimestre a simvastatina compresse o ad un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l’incidenza di anomalie congenite era comparabile a quella esaminata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze era statisticamente sufficiente per escludere un aumento superiore di 2,5 volte di anomalie congenite rispetto l’incidenza di base.
Nonostante non vi siano prove che l’incidenza di anomalie congenite nei figli di pazienti in trattamento con simvastatina o ad un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento materno con simvastatina compresse rivestite con film può ridurre i livelli fetali di mevalonato che è un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico, e generalmente l’interruzione di medicinali ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere poco impatto sui rischi a lungo termine associati a ipercolesterolemia primaria. Per questi motivi, simvastatina compresse rivestite con film non deve essere utilizzata nelle donne in stato di gravidanza, che stiano tentando o che sospettino una gravidanza. Il trattamento con Simvastatina Ranbaxy compresse rivestite con film deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fin quando non sia stato accertato che la donna non è in stato interessante (vedere paragrafo 4.3).
Allattamento
Non sono disponibili dati sull’escrezione nel latte materno di simvastatina o dei suoi metaboliti. Poiché molti medicinali sono escreti nel latte materno e a causa del potenziale rischio di gravi reazioni avverse, le donne in trattamento con Simvastatina Ranbaxy compresse rivestite con film non devono allattare i loro neonati (vedere paragrafo 4.3).
Simvastatina Ranbaxy compresse rivestite con film ha effetti nulli o insignificanti sulla capacità di guidare veicoli ed usare macchinari.
Comunque, durante la guida di veicoli e l’uso di macchinari, bisogna tenere presente che nelle esperienze post-marketing sono state riportate raramente vertigini.
Le frequenze dei seguenti eventi avversi, che sono stati riportati durante studi clinici e/o l’uso post-marketing, sono classificate in base ad una valutazione dei tassi di incidenza durante ampi studi clinici, a lungo termine, controllati verso placebo, che includevano HPS e 4S con 20.536 e 4.444 pazienti, rispettivamente (vedere paragrafo 5.1). Per l’HPS, sono stati registrati solo gli eventi avversi gravi compresa mialgia, aumento delle transaminasi sieriche e del CK. Per il 4S, sono stati registrati tutti gli eventi avversi riportati di seguito. Se in questi studi i tassi di incidenza con simvastatina sono stati inferiori o similari a quelli del gruppo placebo, e sono stati riportati eventi spontanei simili probabilmente correlati, questi eventi avversi sono stati classificati come “rari”.
Nell’HPS (vedere paragrafo 5.1) che coinvolgeva 20.536 pazienti trattati con 40 mg al giorno di simvastatina (n=10.269) o placebo (n=10.267), i profili di sicurezza erano sovrapponibili tra i pazienti trattati con simvastatina 40 mg e i pazienti trattati con placebo su una media di 5 anni di studio. I tassi di interruzione dovuti agli effetti collaterali erano simili (4,8% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg in confronto al 5,1% nei pazienti trattati con placebo). L’incidenza di miopatia era < 0,1% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg. Si sono verificati innalzamenti delle transaminasi (> 3 x ULN confermato da test ripetuti) nello 0,21% (n=21) dei pazienti trattati con simvastatina 40 mg in confronto allo 0,09% (n=9) dei pazienti trattati con placebo.
Le frequenze degli eventi avversi sono classificate come segue: molto comune (>1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1000), molto raro (<1/10.000) comprese segnalazioni isolate.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Raro: anemia.
Patogie del sistema nervoso
Raro: cefalea, parestesia, capogiri, neuropatia periferica.
Patologie gastrointestinali
Raro: stitichezza dolore addominale flatulenza, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, pancreatite.
Patologie epatobiliari
Raro: epatite, ittero.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Raro: rash, prurito, alopecia.
Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo
Raro: miopatia, rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4), mialgia, crampi muscolari.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede
Raro: astenia.
Una sindrome da apparente ipersensibilità è stata riportata in rare occasioni, ed includeva alcuni dei seguenti sintomi: angioedema, sindrome lupus-simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della VES, artrite ed artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate, dispnea e malessere.
Esami diagnostici:
Raro: aumenti dei livelli delle transaminasi sieriche (alanina aminotransferasi, aminotransferasi aspartica, g-glutamil-transpeptidasi) (vedere paragrafo 4.4 Effetti epatici), fosfatasi alcalina elevata; aumento dei livelli sierici di CK (vedere paragrafo 4.4).
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Finora, sono stati segnalati un numero limitato di casi di sovradosaggio; la dose massima assunta è stata di 3,6 g. Tutti i pazienti si sono ristabiliti senza sequele. In caso di sovradosaggio, non esiste un trattamento specifico. In questo caso, devono essere adottate misure sintomatiche e di supporto.
Categoria farmacoterapeutica: inibitori della HMG-Co-reduttasi
Codice ATC: C10A A01
Dopo ingestione orale, la simvastatina, che è un lattone inattivo, viene idrolizzata nel fegato nella corrispondente forma attiva beta-idrossiacida, che possiede una potente attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi (3-idrossi-3-metil-glutaril-CoA reduttasi). Questo enzima catalizza la conversione dell’HMG-CoA a mevalonato, un passaggio precoce che limita la velocità nella biosintesi del colesterolo.
È stato dimostrato che la simvastatina riduce sia le concentrazioni normali che quelle elevate di LDL-C. Le LDL si formano a partire dalla proteina a densità molto bassa (VLDL) e vengono catabolizzate prevalentemente dal recettore per le LDL ad alta affinità. Il meccanismo con cui la simvastatina riduce le LDL di può coinvolgere sia l’abbassamento della concentrazione di colesterolo VLDL (VLDL-C) che l’induzione del recettore per le LDL, portando ad una diminuzione della produzione e ad un aumento del catabolismo delle LDL-C. Anche l’apolipoproteina B diminuisce sostanzialmente nel corso del trattamento con simvastatina. Inoltre, la simvastatina aumenta moderatamente l’HDL-C e riduce i trigliceridi (TG) plasmatici. Come risultato di queste alterazioni i rapporti tra colesterolo totale e HDL-C e LDL- a HDL-C sono ridotti.
Alto rischio di cardiopatia coronarica (CHD) o cardiopatia coronarica esistente
Durante lo studio Heart Protection Study (HPS), sono stati studiati gli effetti della terapia con simvastatina su 20.536 pazienti (età 40-80 anni), con o senza iperlipidemia, e con cardiopatia coronarica, altre patologie occlusive delle arterie o diabete mellito. In questo studio, sono stati trattati 10.269 pazienti con simvastatina 40 mg al giorno e 10.267 pazienti con placebo per una durata media di 5 anni. Al basale, 6.793 pazienti (33%) avevano livelli dell’LDL-C al di sotto dei 116 mg/d; 5.063 pazienti (25%) avevano livelli compresi fra 116 mg/dL e 135 mg/d e 8.680 pazienti (42%) avevano livelli superiori a 135 mg/d.
Il trattamento con simvastatina 40 mg al giorno paragonato con placebo ha ridotto in maniera significativa il rischio di mortalità per tutte le cause (1328 [12,9%] per i pazienti trattati con simvastatina rispetto a 1507 [14,7%] pazienti trattati con placebo; p=0,0003), a causa di una riduzione del 18% del tasso di decesso coronarico (587 [5,7%] contro 707 [6,9%]; p=0,0005; riduzione dell’1,2% del rischio assoluto). La riduzione nei decessi non vascolari non ha raggiunto una significatività statistica. Simvastatina ha anche diminuito il rischio di eventi coronarici maggiori (un endpoint composito comprensivo di infarto del miocardio -MI- non fatale e decessi per cardiopatia coronarica -CHD-) del 27% (p<0,0001). Simvastatina ha ridotto la necessità di ricorrere a procedure di rivascolarizzazione coronarica (incluso innesto di un by-pass coronarico o angioplastica coronarica percutanea transluminale) e di procedure di rivascolarizzazione periferica ed altre procedure di rivascolarizzazione non coronariche del 30% (p<0,0001) e 16% (p=0,006), rispettivamente. Simvastatina ha ridotto il rischio di ictus del 25% (p<0,0001), attribuibile al 30% di riduzione di ictus ischemico (p<0,0001). Inoltre, all’interno del sottogruppo dei pazienti con diabete, simvastatina ha ridotto il rischio di sviluppare complicazioni macrovascolari, incluse procedure di rivascolarizzazione periferica (chirurgia o angioplastica), amputazioni degli arti inferiori o ulcere della gamba del 21% (p=0,0293). La riduzione proporzionale del tasso di eventi è risultata simile in ciascun sottogruppo dei pazienti studiati, inclusi quelli senza coronaropatia ma con patologia cerebrovascolare o delle arterie periferiche, donne e uomini, quelli con età al di sopra dei 70 anni al momento dell’entrata nello studio, presenza o assenza di ipertensione e in maniera particolare quelli con colesterolo LDL al di sotto di 3,0 mmol/l all’inclusione.
Nello Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) è stato valutato l’effetto della simvastatina sulla mortalità totale di 4.444 pazienti con cardiopatia coronarica (CHD) e con valori di colesterolo totale di base che andavano da 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). In questo studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato verso placebo, i pazienti con angina o un precedente infarto del miocardio (MI) sono stati trattati con dieta, misure di trattamento standard, e simvastatina 20-40 mg al giorno (n=2.221) o placebo (n=2.223) per una durata media di 5,4 anni. Simvastatina ha ridotto il rischio di decesso del 30% (riduzione del rischio assoluto del 3,3%). Il rischio di decesso per cardiopatia coronarica (CHD) è stato ridotto del 42% (riduzione del rischio assoluto del 3,5%). Simvastatina ha anche diminuito il rischio di eventi coronarici maggiori (decesso per cardiopatia coronarica -CHD- più infarto del miocardio -MI- non fatale silente accertato in ospedale) del 34%. Inoltre, simvastatina ha ridotto in misura significativa il rischio di eventi cerebrovascolari fatali e non fatali (ictus e attacchi ischemici transitori) del 28%. Non vi è stata differenza statistica significativa tra i gruppi per quanto riguarda la mortalità non cardiovascolare.
Ipercolesterolemia primaria e iperlipidemia combinata
Negli studi di confronto su efficacia e sicurezza di simvastatina 10, 20, 40 e 80 mg al giorno in pazienti con ipercolesterolemia, le riduzioni medie di LDL-C sono state del 30, 38, 41 e 47%, rispettivamente. Negli studi sui pazienti con iperlipidemia combinata (mista) su simvastatina 40 mg e 80 mg, le riduzioni medie dei trigliceridi sono state del 28 e 33% (placebo: 2%), rispettivamente, e gli incrementi medi dell’ HDL-C sono stati del 13 e 16% (placebo: 3%), rispettivamente.
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La simvastatina è un lattone inattivo, rapidamente idrolizzato in vivo nella forma beta-idrossiacida corrispondente, un potente inibitore dell’HMG-CoA riduttasi. L’idrolisi ha luogo principalmente nel fegato; la velocità di idrolisi nel plasma umano è molto lenta.
Assorbimento
Nell’uomo la simvastatina è prontamente assorbita e viene sottoposta ad un estensivo processo di estrazione primaria a livello epatico. L’estrazione epatica dipende dall’entità del flusso ematico a livello del fegato. Il fegato è il sito primario di azione della forma attiva. La disponibilità del derivato beta-idrossiacido nella circolazione sistemica a seguito di una dose orale di simvastatina è risultata essere minore del 5% della dose. La concentrazione plasmatica massima degli inibitori attivi viene raggiunta all’incirca 1-2 ore dopo la somministrazione di simvastatina. L’assunzione concomitante di cibo non influenza l’assorbimento.
La farmacocinetica di dosi singole e multiple di simvastatina ha mostrato che non vi è alcuna accumulazione del farmaco dopo dosaggio multiplo.
Distribuzione
La simvastatina ed il suo metabolita attivo sono legate alle proteine in misura superiore al 95%.
Eliminazione
La simvastatina è un substrato del CYP3A4 (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). I principali metaboliti della simvastatina presenti nel plasma umano sono il beta-idrossiacido e quattro altri metaboliti attivi. Dopo una dose orale di simvastatina radioattiva nell’uomo, il 13% della radioattività è stato escreto nelle urine ed il 60% nelle feci entro 96 ore. La quantità rinvenuta nelle feci rappresenta gli equivalenti del farmaco escreti nella bile e quelli non assorbiti. Dopo iniezione endovenosa del metabolita beta-idrossiacido, l’emivita media di quest’ultimo è stata di 1,9 ore. Solo una media dello 0,3% della dose endovenosa è stata escreta nelle urine come sostanze inibitorie.
Sulla base di studi su animali convenzionali su farmacodinamica, tossicità con dose ripetuta, genotossicità e carcinogenicità, non vi sono altri rischi per il paziente rispetto a quelli attesi sulla base del meccanismo farmacologico. Alle dosi massime tollerate nel ratto e nel coniglio, la simvastatina non ha prodotto malformazioni fetali, e non ha avuto effetti sulla fertilità, la funzione riproduttiva o lo sviluppo neonatale.
Nucleo della compressa
• Butilidrossianisolo
• Lattosio monoidrato
• Amido di mais pregelatinizzato
• Acido ascorbico
• Acido citrico monoidrato
• Cellulosa microcristallina
• Croscarmellosa sodica
• Magnesio stearato
Rivestimento della compressa
• Idrossipropilcellulosa
• Ipromellosa
• Titanio diossido (E 171)
• Talco
• Ferro (III) ossido (E 172)
• Ferro (II, III) ossido (E 172)
• Ossido di ferro idrato (E 172)
Non pertinente.
3 anni.
Questo prodotto non richiede particolari condizioni per la conservazione.
Blister strip costituito da PVDC coperto da un film chiaro e trasparente di PVC con il retro costituito da un foglio di alluminio temperato sigillabile rivestito con lacca per sigillatura a caldo.
10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 compresse rivestite con film.
10 x 30 compresse rivestite con film per uso ospedaliero.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
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Simvastatina RANBAXY 20 mg compresse rivestite con film - 10 compresse - AIC n. 037134246/M
Simvastatina RANBAXY 20 mg compresse rivestite con film - 28 compresse - AIC n. 037134261/M
Novembre 2006