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SIMVASTATINA RATIOPHARM ITALIA
Ogni compressa contiene 10 mg di simvastatina.
Ogni compressa contiene 20 mg di simvastatina.
Ogni compressa contiene 40 mg di simvastatina.
Simvastatina ratiopharm Italia 10 mg simvastatina:
Ogni compressa contiene 74,5 mg di lattosio.
Simvastatina ratiopharm Italia 20 mg simvastatina:
Ogni compressa contiene 149,0 mg di lattosio.
Simvastatina ratiopharm Italia 40 mg simvastatina:
Ogni compresa contiene 298,0 mg di lattosio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
Compressa rivestita con film.
Simvastatina ratiopharm Italia 10, 20, 40 mg Simvastatina:
Compresse oblunghe, biconvesse, di colore bianco-bianco avorio, con una linea di incisione su un lato.
La compressa può essere divisa in due metà uguali.
Ipercolesterolemia
Trattamento dell’ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, in associazione alla dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) è inadeguata.
Trattamento dell’ipercolesterolemia familiare omozigote in associazione alla dieta e di altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono appropriati.
Prevenzione cardiovascolare
Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare in pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare manifesta o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, come coadiuvante per la correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive (vedere paragrafo 5.1).
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Il dosaggio è di 5-80 mg/die per via orale in dose singola alla sera. Eventuali aggiustamenti del dosaggio, se richiesti, devono essere fatti a intervalli di non meno di 4 settimane, sino ad un massimo di 80 mg/die somministrati in dose singola alla sera. La dose di 80 mg è raccomandata solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari.
Ipercolesterolemia
Il paziente deve essere posto in regime di dieta standard ipocolesterolemica e deve continuare questa dieta durante il trattamento con Simvastatina ratiopharm Italia. La dose iniziale abituale è di 10-20 mg/die in dose singola alla sera. I pazienti che richiedono un’ampia riduzione del C-LDL (> 45 %) possono iniziare il trattamento con dosi di 20-40 mg/die in dose singola alla sera. Gli eventuali aggiustamenti del dosaggio, se richiesti, devono essere eseguiti come indicato sopra.
Ipercolesterolemia familiare omozigote
Sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, il dosaggio raccomandato è Simvastatina ratiopharm Italia 40 mg/die alla sera o 80 mg/die in 3 dosi divise di 20 mg, 20 mg, e una dose alla sera di 40 mg. In questi pazienti Simvastatina ratiopharm Italia deve essere usato in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (per es. LDL aferesi) o se questi trattamenti non sono disponibili.
Prevenzione cardiovascolare
La dose abituale di Simvastatina ratiopharm Italia è di 20-40 mg/die in dose singola alla sera, in pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica (CHD, con o senza iperlipidemia). La terapia farmacologica può essere iniziata simultaneamente alla dieta e all’esercizio fisico. Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere eseguiti come indicato sopra.
Terapia concomitante
Simvastatina ratiopharm Italia è efficace da solo o in associazione ai sequestranti degli acidi biliari. La somministrazione deve avvenire > 2 ore prima o > 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari.
In pazienti che assumono ciclosporina, danazolo, gemfibrozil, altri fibrati (eccetto il fenofibrato) o niacina a dosaggi ipolipemizzanti (> l g/die) in concomitanza con Simvastatina ratiopharm Italia, la dose di Simvastatina ratiopharm Italia non deve superare 10 mg/die. In pazienti che assumono amiodarone o verapamil in concomitanza con Simvastatina ratiopharm Italia, la dose di Simvastatina ratiopharm Italia non deve superare 20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5.)
Dosaggio nell’insufficienza renale
Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in caso di insufficienza renale moderata. In pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), dosaggi superiori a 10 mg/die devono essere attentamente valutati e, se ritenuti necessari, implementati con cautela.
Uso negli anziani
Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio.
Uso nei bambini e negli adolescenti
L’efficacia e la sicurezza di impiego nei bambini non sono state stabilite. Pertanto Simvastatina ratiopharm Italia non è raccomandato per l’uso pediatrico.
· Ipersensibilità alla simvastatina o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
· Epatopatia in fase attiva o innalzamenti inspiegabili e persistenti delle transaminasi sieriche.
· Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).
· Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (es. itraconazolo, ketoconazolo, fluconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV [es. nelfinavir], eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone) (vedere paragrafo 4.5).
Miopatia/Rabdomiolisi
La Simvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, può causare occasionalmente miopatia, che si manifesta con dolore, sensibilità o debolezza muscolare, con valori di creatinchinasi (CK) superiori di dieci volte il limite superiore del valore normale (ULN). La miopatia talvolta appare in forma di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, e solo raramente sono stati riportati casi con esiti fatali. Il rischio di miopatia è aumentato da alti livelli di attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma.
Come avviene per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi è correlato alla dose. Dall’analisi dei dati derivanti da uno studio clinico che ha trattato 41.050 pazienti con Simvastatina, di cui 24747 (circa il 60 %) per almeno 4 anni, l’incidenza di miopatia è stata approssimatamente dello 0,02 %, 0,08 % e 0,53 % con dosi rispettivamente di 20, 40 e 80 mg/die. In questi studi, i pazienti sono stati scrupolosamente monitorati e alcuni medicinali con possibili interazioni sono stati esclusi.
Misurazione della creatinchinasi
La creatinchinasi (CK) non deve essere misurata dopo uno strenuo esercizio fisico o in presenza di altre cause alternative plausibili di aumento di CK, poiché ciò renderebbe difficile l’interpretazione dei valori.
Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (> 5 x ULN), devono essere rimisurati 5 o 7 giorni più tardi, per confermare i risultati.
Prima del trattamento
Tutti i pazienti che iniziano una terapia con la simvastatina, o la cui dose di simvastatina è stata aumentata, devono essere avvertiti del rischio di miopatia e della necessità di riferire prontamente qualunque dolore, sensibilità o debolezza muscolare inspiegabile.
E’ necessaria cautela in pazienti con fattori predisponenti per la rabdomiolisi. Al fine di stabilire un valore basale di riferimento, il livello di CK deve essere misurato prima di iniziare il trattamento nei seguenti casi:
· Anziani (età > 70 anni)
· Compromissione renale
· Ipotiroidismo non controllato
· Storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie
· Antecedenti di tossicità muscolare con statine o fibrati
· Abuso di alcol.
In tali situazioni, è opportuno valutare il rischio del trattamento in relazione ai possibili benefici, e si raccomanda il monitoraggio clinico del paziente. Nel caso in cui il paziente abbia precedentemente sofferto di malattie muscolari a seguito dell’uso di fibrati o statine, l’eventuale trattamento con un altro farmaco della stessa categoria deve essere iniziato con cautela. Se i valori basali di CK sono significativamente elevati (> 5 x ULN), il trattamento non deve essere iniziato.
Durante il trattamento
Se il dolore, la debolezza o i crampi muscolari compaiono mentre il paziente è in trattamento con una statina, è necessario misurare i livelli di CK. Se questi, in assenza di strenuo esercizio fisico, appaiono significativamente elevati (> 5 x ULN), il trattamento deve essere interrotto. Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani - anche se i livelli di CK sono < 5 x ULN - bisogna considerare l’interruzione del trattamento. Se, per qualsiasi altra ragione, si sospetta miopatia, il trattamento deve essere interrotto.
Se i sintomi si risolvono e i valori di CK rientrano nella norma, è possibile considerare la reintroduzione della statina precedentemente usata o l’introduzione di una statina alternativa alla precedente, usando il dosaggio più basso e attuando uno stretto monitoraggio.
La terapia con Simvastatina ratiopharm Italia deve essere temporaneamente interrotta qualche giorno prima di eventuali interventi di alta chirurgia e in caso di sopravvenienza di altre condizioni mediche o chirurgiche ad alto rischio.
Misure per ridurre il rischio di miopatia causata dall’interazione di medicinali (vedere anche paragrafo 4.5)
Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta significativamente con l’uso concomitante di simvastatina e potenti inibitori del CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, fluconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV [es. nelfinavir], nefazodone), come pure di gemfibrozil, ciclosporina e danazolo (vedere paragrafo 4.2).
Il rischio di miopatia o rabdomiolisi è aumentato anche dall’uso concomitante di altri fibrati, niacina a dosaggi ipolipemizzanti (> 1 g/die) o amiodarone o verapamil con dosi superiori di simvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Un leggero aumento del rischio compare anche in caso di uso concomitante di diltiazem e simvastatina 80 mg. Il rischio di miopatia può essere incrementato dall’uso concomitante di acido fusidico con le statine (vedere paragrafo 4.5)
Conseguentemente, per quel che riguarda gli inibitori del CYP3A4, l’uso concomitante di simvastatina e itraconazolo, ketoconazolo, fluconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (es. nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, fluconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina è inevitabile, la terapia con la simvastatina deve essere sospesa durante il corso di tali trattamenti. Inoltre, è richiesta cautela nella combinazione di simvastatina con alcuni inibitori del CYP3A4 meno potenti: ciclosporina, verapamil, diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). La somministrazione concomitante di succo di pompelmo e Simvastatina ratiopharm Italia deve essere evitata.
La dose di Simvastatina ratiopharm Italia non deve superare 10 mg al giorno in pazienti in terapia concomitante con danazolo, ciclosporina, gemfibrozil, o niacina a dosi ipolipemizzanti (> 1 g/die). L’uso combinato di simvastatina e gemfibrozil deve essere evitato, a meno che i probabili benefici siano superiori ai possibili rischi di questa combinazione. I benefici dell’uso combinato di simvastatina 10 mg al giorno con altri fibrati (eccetto il fenofibrato), niacina o ciclosporina devono essere attentamente valutati rispetto ai potenziali rischi di queste combinazioni (vedere paragrafi 4.2 e 4.5.).
Cautela è richiesta nella prescrizione di fenofibrato con simvastatina, poiché entrambi possono causare miopatia quando somministrati da soli.
L’uso combinato di simvastatina a dosi superiori a 20 mg al giorno con amiodarone o verapamil deve essere evitato, a meno che i benefici clinici superino il rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Se l’uso combinato si rivela necessario, i pazienti che usano acido fusidico e simvastatina devono essere attentamente monitorati. (vedere paragrafo 4.5) Deve essere presa in considerazione la sospensione temporanea del trattamento con la simvastatina.
Effetti a livello epatico
In studi clinici sono stati riportati persistenti incrementi (fino a > 3 x ULN) delle transaminasi sieriche in alcuni pazienti adulti che assumevano simvastatina. Alla sospensione o interruzione del trattamento con simvastatina, i livelli di transaminasi di questi pazienti si assestavano lentamente sui valori di pretrattamento.
Si raccomanda di eseguire test di funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e anche successivamente, qualora sia clinicamente indicato. I pazienti assegnati alla dose di 80 mg devono eseguire un test addizionale prima dell’assegnazione, 3 mesi dopo l’assegnazione alla dose di 80 mg e periodicamente successivamente (es. a cadenza semi-annuale) per il primo anno di trattamento. Una speciale attenzione è richiesta per quei pazienti che sviluppano elevati livelli di transaminasi sieriche, per i quali le misurazioni devono essere ripetute prontamente ed eseguite con maggior frequenza. Se i livelli di transaminasi mostrano un percorso di progressione, ed in particolare se superano la soglia di 3 x ULN ed assumono carattere di persistenza, il trattamento con Simvastatina ratiopharm Italia deve essere interrotto.
Il prodotto deve essere usato con cautela in pazienti che consumano notevoli quantità di alcol.
Come per altri agenti ipolipemizzanti, a seguito della terapia con simvastatina sono stati riportati moderati (< 3 x ULN) incrementi delle transaminasi sieriche. Queste modificazioni sono apparse subito dopo l’inizio della terapia con la simvastatina, erano spesso di natura transitoria, non erano accompagnate da sintomi e non hanno richiesto l’interruzione del trattamento.
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
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Interazioni farmacodinamiche
Interazioni con farmaci ipolipemizzanti che possono causare miopatia quando somministrati da soli
Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, aumenta con somministrazione concomitante di fibrati e niacina (acido nicotinico) (> 1 g/die). Vi è inoltre un’interazione farmacocinetica con il gemfibrozil che genera aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto Interazioni farmacocinetiche e paragrafi 4.2 e 4.4). Nella somministrazione concomitante di simvastatina e fenofibrato non vi è evidenza che il rischio di miopatia sia superiore alla somma dei rischi individuali connessi a ciascuno dei due farmaci. Per gli altri fibrati non sono disponibili dati adeguati di farmacovigilanza e farmacocinetica.
Interazioni farmacocinetiche
Le raccomandazioni per la prescrizione di agenti con possibili effetti di interazione sono riassunte nella tabella qui di seguito riportata (ulteriori dettagli sono indicati nel testo; vedere anche paragrafi 4.2, 4.3, e 4.4).
Interazioni tra farmaci associate a incremento del rischio di miopatia/rabdomiolisi
| Sostanze interagenti | Raccomandazioni per la prescrizione |
| Potenti inibitori di CYP3A4: Itraconazolo, Ketoconazolo, Fluconazolo, Posaconazolo, Eritromicina, Claritromicina, Telitromicina, Inibitori della proteasi dell’HIV (es. nelfinavir), Nefazodone | Controindicati con Simvastatina |
| Gemfibrozil | Evitare, ma, se necessario, non superare 10 mg di simvastatina al giorno. |
| Ciclosporina, Danazolo, Altri fibrati (eccetto il fenofibrato), Niacina (≥ 1 g/die) | Non superare 10 mg di simvastatina al giorno. |
| Amiodarone, Verapamil | Non superare 20 mg di simvastatina al giorno. |
| Diltiazem | Non superare 40 mg di simvastatina al giorno. |
| Acido fusidico | I pazienti devono essere monitorati attentamente. Deve essere presa in considerazione la sospensione temporanea di simvastatina. |
| Succo di pompelmo | Evitare l’assunzione di succo di pompelmo durante l’uso della simvastatina. |
Effetti di altri farmaci sulla simvastatina
Interazioni con il CYP3A4
La Simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi, dovuto all’aumento della concentrazione dell’attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma nel corso della terapia con simvastatina. Questi inibitori comprendono i seguenti agenti: itraconazolo, ketoconazolo, fluconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV (es. nelfinavir), e nefazodone. La somministrazione concomitante di itraconazolo ha indotto un aumento superiore a più di 10 volte dell’esposizione alla simvastatina acida (il metabolita beta-idrossiacido attivo). La telitromicina ha indotto un aumento pari a 11 volte dell’esposizione alla simvastatina acida.
Pertanto la combinazione con itraconazolo, ketoconazolo, fluconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (es. nelfinavir), eritromicina, claritromicina telitromicina e nefazodone è controindicata.
Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, fluconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina non è evitabile, la terapia con la simvastatina deve essere sospesa durante il corso del trattamento con tali farmaci. Si richiede cautela nella combinazione di simvastatina con altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: ciclosporina, verapamil, diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Ciclosporina
Il rischio di miopatia/rabdomiolisi aumenta con la somministrazione concomitante di ciclosporina, in particolare con dosi più alte di simvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Quindi la dose di Simvastatina ratiopharm Italia non deve superare 10 mg al giorno in pazienti in terapia concomitante con ciclosporina.
La ciclosporina, tramite un meccanismo non completamente compreso, ha mostrato di aumentare l’AUC della simvastatina acida, presumibilmente dovuto, in parte, all’inibizione del CYP3A4.
Danazolo
Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con la co-somministrazione di danazolo e dosi più alte di simvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Gemfibrozil
Gemfibrozil aumenta l’AUC della simvastatina acida di 1,9 volte, forse a causa dell’inibizione della via della glucuronidazione (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Amiodarone e verapamil
Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta a seguito della co-somministrazione di amiodarone o verapamil con dosi più elevate di simvastatina (vedere paragrafo 4.4). In uno studio clinico in svolgimento, è stata segnalata miopatia nel 6 % dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e amiodarone.
Un’analisi degli studi clinici disponibili ha mostrato un’incidenza di miopatia di circa l’1 % nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg o 80 mg e verapamil. In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di verapamil ha dato luogo ad un incremento pari a 2.3 volte dell’esposizione alla simvastatina acida, presumibilmente a causa, in parte, dell’inibizione del CYP3A4.
La dose di simvastatina non deve pertanto superare 20 mg al giorno in pazienti trattati contemporaneamente con amiodarone o verapamil, a meno che i benefici potenziali non siano superiori al rischio di miopatia e rabdomiolisi.
Diltiazem
Un’analisi degli studi clinici disponibili ha mostrato un’incidenza di miopatia dell’1 % nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e diltiazem. Il rischio di miopatia nei pazienti che assumevano simvastatina 40 mg non è aumentato dalla concomitante assunzione di diltiazem (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica la somministrazione concomitante di diltiazem ha causato un aumento di 2,7 volte nell’esposizione alla simvastatina acida, probabilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. La dose di simvastatina non deve pertanto superare 40 mg al giorno in pazienti in trattamento concomitante con diltiazem, a meno che i benefici potenziali non siano superiori al rischio di miopatia e rabdomiolisi.
Acido fusidico
Il rischio di miopatia può aumentare con la somministrazione concomitante di acido fusidico con le statine, incluso la simvastatina.
Sono stati riportati casi isolati di rabdomiolisi con l’uso della simvastatina. Deve essere presa in considerazione la sospensione temporanea del trattamento con la simvastatina. Se ciò si rivela necessario, i pazienti che usano acido fusidico devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafo 4.4).
Amlodipina
In uno studio di farmacocinetica la somministrazione concomitante di amlodipina ha causato un aumento di 1,4 volte delle concentrazioni di picco (Cmax) e di 1,3 volte nell’esposizione totale (area sotto la curva concentrazione-tempo, AUC) ai metaboliti attivi della simvastatina, senza influenzare l’effetto ipocolesterolemico. La rilevanza clinica dell’interazione è sconosciuta.
Succo di pompelmo
Il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4. L’assunzione concomitante di grandi quantità (più di 1 litro al giorno) di succo di pompelmo e simvastatina ha indotto un aumento di 7 volte dell’esposizione alla simvastatina acida. L’assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e del tempo di protrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti.
Effetti della simvastatina sulla farmacocinetica di altri medicinali
La simvastatina non ha un effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4. Non è pertanto attesa un’azione della simvastatina sulle concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate attraverso il citocromo P450 3A4.
Gravidanza
Simvastatina ratiopharm Italia è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3).
Non è stata stabilita la sicurezza di impiego del farmaco in donne in stato di gravidanza. Non sono stati eseguiti studi clinici con simvastatina in donne gravide. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina a inibitori della HMG-CoA redattasi. Comunque, in un’analisi di circa 200 gravidanze seguite prospetticamente ed esposte durante il primo trimestre a Simvastatina ratiopharm Italia o ad un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l’incidenza di anomalie congenite risultava comparabile a quella osservata nella popolazione generale.
Questo numero di gravidanze è stato statisticamente sufficiente per escludere un aumento di 2,5 volte o più delle anomalie congenite dell’incidenza di base.
Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l’incidenza di anomalie congenite nella prole di pazienti che assumono Simvastatina ratiopharm Italia o un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato sia diversa da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento materno con Simvastatina ratiopharm Italia può ridurre i livelli fetali di mevalonato, un precursore della biosintesi di colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico, e l’interruzione consueta dell’assunzione di farmaci ipocolesterolemici durante la gravidanza dovrebbe avere un basso impatto sul rischio a lungo termine associato all’ipercolesterolemia primaria. Per queste ragioni, Simvastatina ratiopharm Italia non deve essere usato in donne gravide o che cercano o sospettano una gravidanza. Il trattamento con Simvastatina ratiopharm Italia deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino al momento dell’accertamento del mancato stato di gravidanza (vedere paragrafo 4.3.)
Allattamento
Non è noto se la simvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Considerando però che molti farmaci vengono escreti nel latte materno e i potenziali rischi di reazioni avverse, le donne che assumono Simvastatina ratiopharm Italia devono sospendere l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).
Simvastatina ratiopharm Italia non ha, o ha una trascurabile influenza sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Comunque, per quel che riguarda la guida di veicoli o l’uso di macchinari, bisogna considerare che in esperienze post-marketing è stata raramente riportata la presenza di vertigini.
La frequenza dei seguenti eventi avversi, riportati durante studi clinici e/o l’uso post-marketing, è stata classificata in base ai tassi di incidenza di tali eventi in estesi studi clinici controllati con placebo a lungo termine, inclusi gli studi HPS e 4S con 20536 e 4444 pazienti rispettivamente (vedere paragrafo 5.1). Per quanto riguarda lo studio HPS, sono stati riportati solo eventi avversi seri come mialgia, aumento delle transaminasi sieriche e CK. Per quel che concerne lo studio 4S, sono stati riportati tutti gli eventi avversi sotto elencati. Se i tassi di incidenza di eventi osservati con la simvastatina sono stati inferiori o simili a quelli riportati col placebo, con segnalazioni spontanee ragionevolmente similari per relazione causale, tali eventi avversi sono stati classificati come “rari”.
Nello studio HPS (vedere paragrafo 5.1) che ha coinvolto 20536 pazienti trattati con Simvastatina ratiopharm Italia 40 mg/die (n = 10269) o placebo (n = 10267), i profili di sicurezza si sono dimostrati comparabili tra pazienti trattati con Simvastatina ratiopharm Italia 40 mg e pazienti trattati con placebo per i 5 anni in media dello studio. La percentuale di interruzione del trattamento, dovuti ad effetti collaterali, sono risultati comparabili (4,8 % in pazienti trattati con Simvastatina ratiopharm Italia 40 mg e 5,1 % in pazienti trattati con placebo). L’incidenza di miopatia è stata <0,1 % nei pazienti trattati con Simvastatina ratiopharm Italia 40 mg. Alti livelli di transaminasi (> 3 x ULN confermati dat tests p>ripetuti) si sono osservati in 0,21 % (n = 21) dei pazienti trattati con Simvastatina ratiopharm Italia 40 mg e 0,09 % (n = 9) dei pazienti trattati con placebo.
La frequenza degli eventi avversi è stata classificata come segue: Molto comune (> 1/10), Comune (≥ 1/100, < 1/10), Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), Molto raro (< 1/10.000) incluse le segnalazioni isolate.
Patologie del sistema emolinfopoietico:
Raro: anemia
Disturbi psichiatrici:
Non comuni: depressione
Patologie del sistema nervoso:
Non comuni: disturbi del sonno, inclusi insonnia e incubi, perdita di memoria
Raro: cefalea, parestesia, vertigini, neuropatia periferica, polineuropatia periferica
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:
Molto raro: malattia polmonare interstiziale
Patologie gastrointestinali:
Raro: stipsi, dolore addominale, flatulenza, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, pancreatite
Patologie epatobiliari:
Raro: epatite/ittero
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Raro: eruzione cutanea, prurito, alopecia
Patologie del sistema muscolo-scheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa:
Raro: miopatia, rabdomiolisi, che può essere accompagnata da insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria (vedere paragrafo 4.4), mialgia, crampi muscolari, miosite, polimiosite
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella:
Non comuni: disfunzioni sessuali
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Raro: astenia
Raramente è stata segnalata un’apparente sindrome di ipersensibilità, che comprendeva i seguenti eventi avversi: angioedema, sindrome lupus-simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della VES, artrite e artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate di calore, dispnea e malessere.
Studi:
Raro:aumenti delle transaminasi sieriche (alanina amminotransferasi, aspartato amminotransferasi, gamma-glutamil transpeptidasi) (vedere paragrafo 4.4 Effetti a livello epatico), fosfatasi alcalina elevata, aumento dei livelli della CK sierica (vedere paragrafo 4.4).
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Ad oggi, sono stati segnalati pochi casi di sovradosaggio; la dose massima ingerita è stata di 3,6 g. Tutti i pazienti si sono ristabiliti senza postumi. Non esiste un antidoto specifico in caso di sovradosaggio.
Nell’evenienza, si devono adottare trattamenti sintomatici e misure di supporto.
Categoria farmacoterapeutica: inibitore della HMG-CoA reduttasi
Codice ATC: C10A A01
Dopo ingestione per via orale, la simvastatina, che è un lattone inattivo, viene idrolizzata nel fegato nella corrispondente forma attiva beta-idrossiacido, che possiede una potente azione inibitoria nei confronti della HMG-CoA reduttasi (3 idrossi - 3 metilglutaril CoA reduttasi). Questo enzima catalizza la conversione di HMG-CoA in mevalonato, un primo e limitato passo nella biosintesi del colesterolo.
Si è osservato che la simvastatina è in grado di ridurre le concentrazioni di C-LDL, sia normali che elevate. Il colesterolo LDL è formato da proteine a densità molto bassa (VLDL) e viene catabolizzato principalmente dall’alta affinità con i recettori LDL. Il meccanismo dell’effetto ipocolesteremico della simvastatina coinvolge sia la riduzione della concentrazione di colesterolo VLDL (C-VLDL) che l’induzione dei recettori LDL, che portano ad una produzione ridotta e ad un incremento del catabolismo del C-LDL. Anche la apolipoproteina B diminuisce sostanzialmente durante il trattamento con la simvastatina. Inoltre, la simvastatina aumenta moderatamente il C-HDL e riduce la TG plasmatica. Come risultato di questi cambiamenti, i rapporti tra C-totale e C-HDL e tra C-LDL e C-HDL vengono ridotti.
Alto Rischio di Cardiopatia Coronarica (CHD) o Cardiopatia Coronarica Esistente
Nello Studio per la Protezione del Cuore (Heart Protection Study - HPS), gli effetti della terapia con Simvastatina sono stati valutati in 20 536 pazienti (età 40-80 anni), con o senza iperlipidemia e con cardiopatia coronarica, altre malattie arteriose occlusive o diabete mellito. In questo studio, 10269 pazienti sono stati trattati con Simvastatina 40 mg/die e 10267 pazienti con placebo per una durata media di 5 anni. Al momento dell’inclusione nello studio, 6793 pazienti (33 %) presentavano livelli basali di CLDL inferiori a 116 mg/dL; 5063 pazienti (25 %) avevano livelli tra 116 mg/dL e 135 mg/dL; e 8680 pazienti (42%) presentavano livelli maggiori di 135 mg/dL.
Il trattamento con la simvastatina 40 mg/die confrontato con placebo ha ridotto significativamente il rischio di mortalità per qualsiasi causa (1328 [12,9 %] per i pazienti trattati con la simvastatina versus 1507 [14,7 %] per i pazienti che hanno ricevuto placebo; p = 0,0003), dovuto ad una riduzione del 18% del tasso di decessi coronarici (587 [5,7 %] versus 707 [6,9 %]; p = 0,0005; riduzione del rischio assoluto dell’1,2 %). La riduzione delle morti non-vascolari non ha raggiunto la significatività statistica. La simvastatina ha anche diminuito il rischio di eventi coronarici maggiori (un end-point composito che includeva morti per MI o CHD) del 27 % (p < 0,0001). La simvastatina ha ridotto il ricorso a procedure coronariche rivascolarizzanti (compreso l’innesto di bypass arteriocoronarico o l’angioplastica coronarica percutanea transluminale) e la necessità di procedure periferiche e non coronariche di rivascolarizzazione del 30 % (p < 0,0001) e 16 % (p = 0,006), rispettivamente. La simvastatina ha ridotto il rischio di ictus del 25 % (p < 0,0001), attribuibile alla riduzione del 30 % di ictus ischemico (p < 0,0001). Inoltre, all’interno del sottogruppo di pazienti con diabete, la simvastatina ha ridotto il rischio di sviluppare complicazioni macrovascolari, incluse le procedure periferiche di rivascolarizzazione (chirurgia o angioplastica), amputazioni delle estremità inferiori o ulcere alle gambe del 21 % (p = 0,0293). La riduzione proporzionale del tasso di eventi è stata simile in ogni sottogruppo di pazienti esaminati, inclusi quelli senza malattia coronarica ma con malattia cerebrovascolare o arteriosa periferica, uomini e donne, con età sia inferiore che superiore ai 70 anni al momento dell’arruolamento, in presenza o assenza di ipertensione ed, in particolare, con colesterolo LDL inferiore a 3,0 mmol/1 all’inclusione.
Nello Studio Scandinavo di Sopravvivenza con Simvastatina (4S - Scandinavian Simvastatin Survival Study), l’effetto della terapia con simvastatina sulla mortalità totale è stato valutato in 4444 pazienti con CHD e valori basali di colesterolo totale di 212-309 mg/dL (5,5-8,0 mmol/L). In questo studio multicentrico, randomizzato, in doppio-cieco, controllato con placebo, i pazienti con angina o precedente infarto miocardico (MI) sono stati trattati con dieta, cure standard e simvastatina 20-40 mg/die (n = 2221) o placebo (n = 2223) per una durata di tempo media di 5,4 anni. La simvastatina ha ridotto il rischio di morte del 30% (riduzione del rischio assoluto del 3,3%). Il rischio di morte per CHD è diminuito del 42% (riduzione del rischio assoluto del 3,5 %). La simvastatina ha altresì diminuito il rischio di sviluppare eventi coronarici maggiori (morte per CHD più MI non fatale e silente, verificato in ospedale) del 34%.
In aggiunta a ciò, la simvastatina ha abbassato significativamente il rischio di eventi cerebrovascolari fatali e non fatali (ictus e attacco ischemico transitorio) del 28 %. Non è stata rilevata differenza statisticamente significativa tra i gruppi nella mortalità non cardiovascolare.
Ipercolesterolemia Primaria e Iperlipidemia Combinata
Studi sull’efficacia e la sicurezza della simvastatina in dosi di 10, 20, 40 e 80 mg al giorno in pazienti con ipercolesterolemia, hanno evidenziato riduzioni medie di C-LDL del 30, 38, 41 e 47%, rispettivamente. In studi condotti in pazienti con iperlipidemia combinata (mista) usando dosi di simvastatina 40 mg e 80 mg, le riduzioni medie dei trigliceridi sono state del 28 e 33% (placebo: 2%), rispettivamente, mentre gli incrementi medi del C-HDL-C sono stati del 13 e 16% (placebo: 3%), rispettivamente.
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La simvastatina è un lattone inattivo che viene prontamente idrolizzato in vivo nella corrispondente forma beta-idrossiacido, un potente inibitore della HMG-CoA reduttasi. L’idrolisi avviene principalmente nel fegato; il tasso di idrolisi nel plasma umano è molto lento.
Assorbimento
Nell’uomo la simvastatina viene ben assorbita ed è sottoposta ad una estrazione estesa di primo passaggio epatico. L’estrazione nel fegato dipende dal flusso ematico epatico. Il fegato rappresenta il primo sito d’azione della forma attiva. La disponibilità del beta-idrossiacido nella circolazione sistemica dopo una dose orale di simvastatina è risultata inferiore al 5 % della dose. Le concentrazioni plasmatiche massime degli inibitori attivi si raggiungono approssimativamente 1-2 ore dopo somministrazione di simvastatina.
L’ingestione concomitante di cibo non interferisce con l’assorbimento.
La farmacocinetica di dosi singole e multiple di simvastatina ha dimostrato che non si verificano fenomeni di accumulo del farmaco dopo dosaggio multiplo.
Distribuzione
Il legame con le proteine plasmatiche della simvastatina e dei suoi metaboliti attivi è > 95%.
Eliminazione
La simvastatina è un substrato del CYP3A4 (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). I maggiori metaboliti della simvastatina presenti nel sangue umano sono il beta-idrossiacido ed altri quattro metaboliti attivi. Dopo somministrazione di una dose orale di simvastatina radioattiva nell’uomo, il 13% della radioattività è stato escreto nelle urine ed il 60% nelle feci entro 96 ore. La quantità ritrovata nelle feci rappresenta equivalenti di farmaco assorbito escreti nella bile, ma anche farmaco non assorbito. Dopo iniezione endovenosa del metabolita beta-idrossiacido, la sua emivita risultava di 1,9 ore. Una media di solo 0,3% della dose per i.v. è stata escreta nelle urine in qualità di inibitore.
Sulla base di studi convenzionali di farmacodinamica sugli animali, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e carcinogenicità, non sono attesi ulteriori rischi per il paziente in relazione al meccanismo farmacologico del medicinale. A dosi massime tollerate sia nel ratto che nel coniglio, la simvastatina non ha indotto malformazioni fetali e non ha prodotto effetti sulla fertilità, funzione riproduttiva o sviluppo neonatale.
Simvastatina ratiopharm Italia 10, 20, 40 mg Simvastatina:
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