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SINERTEC
Ogni compressa contiene enalapril maleato 20 mg e idroclorotiazide 6 mg.
Una compressa contiene lattosio idrato 147,8 mg.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compresse.
Compresse blu a bordi stondati di forma triangolare con inciso MSD-734 su un lato ed un triangolo sull’altro.
Ipertensione essenziale che non può essere adeguatamente trattata con un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina in monoterapia.
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La dose raccomandata è di una compressa al giorno.
Precedente terapia diuretica
In seguito alla dose iniziale di SINERTEC si può manifestare ipotensione sintomatica; ciò è più probabile che si verifichi in pazienti con deplezione idrica o salina dovuta ad una precedente terapia diuretica. La terapia diuretica deve essere sospesa 2-3 giorni prima di iniziare la terapia con SINERTEC (vedere paragrafo 4.5).
Dosaggio nell’insufficienza renale
Poiché in presenza di compromissione renale lieve (clearance della creatinina superiore a 30 ml/min fino a meno di 80 ml/min), la dose iniziale di enalapril è di 5-10 mg, l’uso di SINERTEC quale terapia iniziale, in questi pazienti, non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). SINERTEC è controindicato in pazienti che hanno una clearance della creatinina minore o uguale a 30 ml/min.
Popolazione pediatrica
L’uso di SINERTEC nei bambini al di sotto dei 18 anni non è raccomandato a causa della mancanza di dati su sicurezza ed efficacia.
• Ipersensibilità a enalapril maleato,idroclorotiazide,o uno qualsiasi degli eccipienti di SINERTEC.
• Insufficienza renale grave (clearance della creatinina ≤30 ml/min).
• Anuria.
• Anamnesi di edema angioneurotico associato a precedente trattamento con un ACE-inibitore.
• Angioedema ereditario o idiopatico.
• Ipersensibilità a farmaci sulfonamide-derivati.
• Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).
• Insufficienza epatica grave.
Enalapril maleato-Idroclorotiazide
Ipotensione e squilibrio idroelettrolitico
L’ipotensione sintomatica è osservata raramente nei pazienti ipertesi senza complicanze. In pazienti ipertesi trattati con SINERTEC, è più probabile che si verifichi ipotensione sintomatica in caso di deplezione della volemia del paziente, ad es. a seguito di terapia con diuretici, dieta iposodica, diarrea o vomito (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). In questi pazienti la misurazione regolare degli elettroliti sierici deve essere eseguita ad intervalli appropriati. Si deve rivolgere particolare attenzione ai pazienti con patologie ischemiche cardiache o cerebrovascolari nei quali una eccessiva ipotensione può provocare infarto del miocardio o un accidente cerebrovascolare. È stata osservata ipotensione sintomatica in pazienti ipertesi con insufficienza cardiaca associata o meno ad insufficienza renale.
Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere sottoposto ad infusione endovenosa con soluzione fisiologica. Una risposta ipotensiva transitoria non rappresenta una controindicazione alla somministrazione di ulteriori dosi, che possono essere somministrate solitamente senza difficoltà dopo aumento della pressione arteriosa per espansione della volemia.
Compromissione della funzione renale
SINERTEC non deve essere somministrato a pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina <80 ml/min e >30 ml/min) finchè la titolazione dell’enalapril abbia mostrato la necessità della dose presente in questa formulazione (vedere paragrafo 4.2).
Alcuni pazienti ipertesi senza un’apparente patologia renale preesistente, hanno sviluppato aumenti dell’azotemia e della creatinina sierica quando l’enalapril è stato somministrato in concomitanza ad un diuretico (vedere Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego, Enalapril Maleato, Compromissione della funzione renale; Idroclorotiazide, Compromissione della funzione renale al paragrafo 4.4). Se questo si verifica, la terapia con SINERTEC deve essere sospesa. Questa circostanza deve far pensare alla possibilità di una stenosi dell’arteria renale di base (vedere Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego, Enalapril Maleato, Ipertensione renovascolare al paragrafo 4.4).
Iperkaliemia
L’associazione dell’enalapril con un diuretico a basso dosaggio non può escludere la possibilità che si verifichi un’iperkaliemia (vedere Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego, Enalapril maleato, Iperkaliemia al paragrafo 4.4).
Litio
Generalmente l’associazione di litio con enalapril e diuretici non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).
Lattosio
SINERTEC contiene meno di 200 mg di lattosio per compressa. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Enalapril maleato
Stenosi aortica/Cardiomiopatia ipertrofica
Come tutti i vasodilatatori, gli ACE-inibitori devono essere somministrati con cautela a pazienti con ostruzione del tratto di deflusso del ventricolo sinistro e devono essere evitati in caso di shock cardiogeno ed ostruzione significativa dal punto di vista emodinamico.
Compromissione della funzione renale
L’insufficienza renale è stata riportata in associazione con l’enalapril e si è verificata principalmente in pazienti con insufficienza cardiaca grave o patologia renale di base, inclusa la stenosi dell’arteria renale. Se riconosciuta tempestivamente ed adeguatamente trattata, l’insufficienza renale associata alla terapia con enalapril è usualmente reversibile (vedere paragrafo 4.2 e Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego, Enalapril maleato-Idroclorotiazide, Compromissione della funzione renale; Idroclorotiazide, Compromissione della funzione renale al paragrafo 4.4).
Ipertensione renovascolare
In pazienti affetti da stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria dell’unico rene funzionante trattati con ACE-inibitori c’è un rischio aumentato di ipotensione ed insufficienza renale. La perdita di funzione renale può avere luogo con solo lievi alterazioni della creatinina sierica. In questi pazienti la terapia deve essere iniziata sotto stretta sorveglianza medica e monitoraggio della funzione renale.
Trapianto di Rene
Non vi è esperienza riguardante la somministrazione di enalapril in pazienti con trapianto di rene recente. Il trattamento con enalapril non è pertanto raccomandato.
Pazienti in emodialisi
L’uso di enalapril non è indicato in pazienti che richiedono dialisi per insufficienza renale.
Sono state riportate reazioni anafilattoidi in pazienti dializzati con membrane ad alto flusso (ad es. AN 69®) e trattati allo stesso tempo con un ACE inibitore. Per tali pazienti si deve prendere in considerazione l’uso di un diverso tipo di membrana dialitica o una classe differente di agenti antiipertensivi.
Insufficienza epatica
Raramente gli ACE-inibitori sono stati associati con una sindrome che inizia con ittero colestatico o epatite e progredisce fino a necrosi epatica fulminante e (talvolta) decesso. Il meccanismo di tale sindrome non è noto. I pazienti che assumono ACE-inibitori e sviluppano ittero o marcati aumenti degli enzimi epatici devono interrompere l’ACE-inibitore ed essere sottoposti ad adeguato follow-up medico (vedere Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego, Idroclorotiazide, Epatopatia al paragrafo 4.4).
Neutropenia/agranulocitosi
In pazienti trattati con ACE-inibitori sono state segnalate neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia ed anemia. Nei pazienti con funzione renale normale e privi di altri fattori di complicazione, la neutropenia si verifica raramente. L’enalapril deve essere utilizzato con estrema cautela in pazienti con patologie del collageno a livello vascolare, terapia immunosoppressiva, trattamenti con allopurinolo o procainamide o una associazione di queste fattori di complicazione, specie se vi è una preesistente compromissione della funzione renale. Alcuni di questi pazienti hanno sviluppato infezioni serie che in alcuni casi non hanno risposto alla terapia antibiotica intensiva. In caso di utilizzazione di enalapril in questi pazienti si consiglia il monitoraggio periodico della conta dei leucociti ed i pazienti devono essere istruiti a riportare qualsiasi segno di infezione.
Iperkaliemia
In alcuni pazienti trattati con ACE-inibitori, incluso enalapril, sono stati osservati aumenti del potassio sierico. I pazienti a rischio di sviluppare iperkaliemia comprendono quelli con insufficienza renale, diabete mellito o quelli che utilizzano in concomitanza diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio; od i pazienti che assumono altri farmaci associati con aumenti di potassio sierico (per es., eparina). Se si ritiene adeguato l’uso concomitante dei farmaci suddetti, si raccomanda il monitoraggio regolare del potassio sierico (vedere Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego, Enalapril maleato-Idroclorotiazide, Iperkaliemia; Idroclorotiazide, Effetti metabolici ed endocrini al paragrafo 4.4).
Pazienti diabetici
Nei pazienti diabetici trattati con antidiabetici orali o insulina, il controllo della glicemia deve essere monitorato strettamente durante il primo mese di trattamento con un ACE-inibitore (vedere Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego, Idroclorotiazide, Effetti metabolici ed endocrini ai paragrafi 4.4 e 4.5).
Ipersensibilità/Edema angioneurotico
Edema angioneurotico del viso, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o del laringe è stato riportato in pazienti trattati con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, incluso l’enalapril maleato. Questo può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, SINERTEC deve essere prontamente sospeso e si deve istituire un appropriato monitoraggio per assicurarsi della completa risoluzione dei sintomi prima di dimettere il paziente. Perfino nei casi in cui l’edema è limitato alla sola lingua, senza sofferenza respiratoria, i pazienti possono richiedere un’osservazione prolungata in quanto il trattamento con antistaminici e cortisonici può non essere sufficiente.
Molto raramente, sono stati riportati decessi causati da angioedema associato con edema laringeo o edema della lingua. Nei pazienti in cui risultano coinvolte la lingua, la glottide o la laringe, è probabile che si verifichi ostruzione delle vie respiratorie, soprattutto in quelli con anamnesi positiva per interventi chirurgici alle vie respiratorie. Qualora ci sia il coinvolgimento di lingua, glottide o laringe, che causa probabilmente un’ostruzione delle vie aeree, deve essere prontamente somministrata una appropriata terapia come adrenalina 1:1000 sottocute (da 0,3 a 0,5 ml) e/o deve essere assicurato il mantenimento della pervietà delle vie aeree.
Nei pazienti di razza nera trattati con ACE-inibitori è stata riportata un’incidenza più elevata di angioedema rispetto ai pazienti di razza bianca. Sembra comunque che in generale i pazienti di razza nera abbiano un rischio aumentato di angioedema.
Pazienti con anamnesi di angioedema non correlato alla terapia con ACE-inibitori, possono essere maggiormente a rischio di angioedema durante il trattamento con un ACE-inibitore (vedere anche paragrafo 4.3).
Reazioni anafilattoidi durante desensibilizzazione agli imenotteri
Raramente, pazienti in terapia con ACE-inibitori hanno riportato reazioni anafilattoidi potenzialmente fatali, durante desensibilizzazione con veleno di imenotteri. Queste reazioni sono state evitate interrompendo temporaneamente la terapia con ACE-inibitori prima di ogni desensibilizzazione.
Reazioni anafilattoidi in corso di aferesi LDL
Raramente i pazienti in terapia con ACE-inibitori hanno riportato reazioni anafilattiche potenzialmente fatali durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destran solfato. Queste reazioni sono state evitate con l’interruzione temporanea della terapia con ACE-inibitori prima di ogni seduta di aferesi.
Tosse
Con l’impiego degli ACE-inibitori è stata riportata tosse. Tipicamente la tosse è non produttiva, persistente e si risolve con la sospensione della terapia. La tosse indotta da ACE-inibitori deve essere presa in considerazione nella diagnosi differenziale della tosse.
Chirurgia/Anestesia
L’enalapril blocca la formazione di angiotensina II e, quindi, compromette la capacità di compenso attraverso il sistema renina-angiotensina dei pazienti sottoposti ad interventi di alta chirurgia o ad anestesia con agenti che provocano ipotensione. L’ipotensione che si manifesta a causa di questo meccanismo può essere corretta mediante espansione della volemia (vedere paragrafo 4.5).
Gravidanza e allattamento
La terapia con ACE-inibitori non deve essere iniziata durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE-inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere interrotto immediatamente e, se appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6).
L’uso di enalapril non è raccomandato durante l’allattamento.
Differenze etniche
Come con altri inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, l’enalapril è apparentemente meno efficace nel diminuire la pressione arteriosa nei neri che nei non-neri, possibilmente a causa di una maggiore prevalenza di una condizione di bassa renina nella popolazione nera ipertesa.
Idroclorotiazide
Compromissione della funzione renale
I tiazidici possono non essere i diuretici appropriati per il trattamento dei pazienti con compromissione renale e sono inefficaci a valori di clearance della creatinina di 30 ml/min o meno (cioè, insufficienza renale moderata o severa) (vedere paragrafo 4.2 e Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego, Enalapril maleato-Idroclorotiazide, Compromissione della funzione renale; Enalapril maleato, Compromissione della funzione renale al paragrafo 4.4).
Epatopatia
I tiazidici devono essere impiegati con cautela in pazienti con funzione epatica compromessa o epatopatia progressiva, poiché lievi alterazioni del bilancio idroelettrolitico possono precipitare un coma epatico (vedere Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego, Enalapril maleato, Insufficienza epatica al paragrafo 4.4).
Effetti metabolici ed endocrini
L’esperienza con dosi terapeutiche di idroclorotiazide maggiori di quelle contenute in SINERTEC indica che la terapia con tiazidici può alterare la tolleranza al glucosio, aumentare i livelli di colesterolo e trigliceridi, diminuire i livelli sierici di sodio, magnesio e potassio (vedere Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego, Enalapril maleato, Pazienti diabetici al paragrafo 4.4). Tuttavia, in studi clinici con 6 mg di idroclorotiazide non sono stati riportati effetti clinicamente significativi su glucosio, colesterolo, trigliceridi, sodio, magnesio o potassio.
In alcuni pazienti la terapia tiazidica è stata associata allo sviluppo di iperuricemia e/o gotta. Questo effetto iperuricemico sembra essere correlato alla dose e non è clinicamente significativo alla dose di 6 mg contenuta in SINERTEC. Inoltre, l’enalapril può aumentare l’escrezione urinaria di acido urico e, quindi, attenuare l’effetto iperuricemico dell’idroclorotiazide.
Sebbene non vi siano dati da studi clinici controllati per SINERTEC, si deve eseguire una misurazione periodica degli elettroliti sierici ad intervalli appropriati, come avviene per qualsiasi paziente trattato con diuretici.
I tiazidici (inclusa l’idroclorotiazide) possono causare squilibrio idroelettrolitico (ipokaliemia, iponatriemia ed alcalosi ipocloremica). Segni di avvertimento di squilibrio idroelettrolitico sono xerostomia, sete, astenia, letargia, sonnolenza, irrequietezza, dolore muscolare o crampi, fatica muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali come nausea e vomito.
Sebbene durante l’uso di diuretici tiazidici possa verificarsi ipokaliemia, la terapia concomitante con enalapril può ridurre l’ipokaliemia indotta da diuretici. Il rischio di ipokaliemia è massimo nei pazienti con cirrosi epatica, nei pazienti con diuresi marcata, nei pazienti con inadeguata assunzione orale di elettroliti, e nei pazienti trattati con terapia concomitante con corticosteroidi o ACTH (vedere paragrafo 4.5).
In pazienti edematosi in condizioni climatiche di alta temperatura può verificarsi iponatremia. Il deficit di cloruro è generalmente lieve e abitualmente non richiede trattamento.
I tiazidici possono diminuire l’escrezione di calcio urinario e causare un intermittente e leggero aumento del calcio sierico in assenza di disordini noti del metabolismo del calcio. L’ipercalcemia marcata può essere un segno di iperparatiroidismo latente. Il trattamento con tiazidici deve essere interrotto prima di testare la funzione paratiroidea.
I tiazidici hanno mostrato di aumentare l’escrezione urinaria del magnesio, che può dare luogo ad ipomagnesemia.
Test anti-doping
L’idroclorotiazide contenuta in questo medicinale può dare un risultato positivo alle analisi dei test anti-doping.
Ipersensibilità
Nei pazienti che assumono tiazidici, si possono manifestare reazioni di ipersensibilità in presenza o meno di anamnesi di allergia o asma bronchiale. Con l’uso dei tiazidici è stata riportata riacutizzazione o attivazione del lupus eritematoso sistemico.
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Enalapril maleato-Idroclorotiazide
Altri farmaci antiipertensivi
L’uso concomitante di questi farmaci può aumentare gli effetti ipotensivi di enalapril e idroclorotiazide. L’uso concomitante con nitroglicerina ed altri nitrati, od altri vasodilatatori, può ulteriormente ridurre la pressione arteriosa.
Litio
Nel corso di somministrazione concomitante di litio ed ACE-inibitori sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche del litio e tossicità da litio. L’uso concomitante di diuretici tiazidici può aumentare ulteriormente i livelli del litio ed aumentare il rischio di tossicità da litio con gli ACE-inibitori.
L’uso di SINERTEC con il litio non è raccomandato, ma se l’associazione è necessaria, si deve eseguire un attento monitoraggio dei livelli del litio sierico (vedere paragrafo 4.4).
Farmaci antiinfiammatori non-steroidei (FANS)
La somministrazione cronica di FANS può ridurre l’effetto antiipertensivo dell’ACE-inibitore o può diminuire l’effetto diuretico, natriuretico, ed antiipertensivo dei diuretici.
FANS (inclusi i COX-2 inibitori) ed ACE-inibitori hanno un effetto additivo sull’aumento del potassio sierico e possono dare luogo a deterioramento della funzione renale. Tale effetto è usualmente reversibile. Raramente può verificarsi insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con compromissione della funzione renale (come gli anziani o i pazienti che sono volume depleti, compresi quelli in terapia diuretica).
Enalapril maleato
Diuretici risparmiatori di potassio o integratori di potassio
Gli ACE-inibitori attenuano la perdita di potassio indotta dai diuretici. I diuretici risparmiatori di potassio (per es., spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono portare ad aumenti significativi del potassio sierico. Se l’uso concomitante è indicato a causa di dimostrata ipokaliemia, essi devono essere utilizzati con cautela e con un monitoraggio frequente del potassio sierico (vedere paragrafo 4.4).
Diuretici (tiazidici o diuretici di ansa)
Il precedente trattamento con alte dosi di diuretici può dare luogo a deplezione della volemia ed a rischio di ipotensione quando si inizia la terapia con enalapril (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Gli effetti ipotensivi possono essere ridotti dall’interruzione dei diuretici, dall’aumento della volemia o dall’assunzione di sali.
Antidepressivi triciclici/Antipsicotici/Anestetici
L’uso concomitante di alcuni medicinali anestetici, antidepressivi triciclici ed antipsicotici con gli ACE-inibitori può risultare in una ulteriore riduzione della pressione arteriosa (vedere paragrafo 4.4).
Simpaticomimetici
I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antiipertensivi degli ACE-inibitori (vedere paragrafo 4.5).
Antidiabetici
Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE-inibitori e farmaci antidiabetici (insuline, farmaci ipoglicemizzanti orali) può causare un aumento dell’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo effetto è sembrato verificarsi con maggiore probabilità durante le prime settimane di trattamento combinato ed in pazienti con compromissione della funzione renale (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
Alcol
L’alcol aumenta l’effetto ipotensivo degli ACE-inibitori (vedere paragrafo 4.5).
Acido acetilsalicilico, trombolitici e betabloccanti
L’enalapril può essere somministrato con sicurezza in concomitanza ad acido acetilsalicilico (a dosi cardiologiche), trombolitici e betabloccanti.
Idroclorotiazide
Miorilassanti non depolarizzanti
I tiazidici possono aumentare la sensibilità alla tubocurarina.
Alcol, barbiturici, o analgesici oppioidi
Può verificarsi un potenziamento dell’ipotensione ortostatica (vedere paragrafo 4.5).
Farmaci antidiabetici (per via orale ed insulina)
Può essere richiesto un aggiustamento del dosaggio del farmaco antidiabetico (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
Resine di colestiramina e colestipolo
La presenza di resine a scambio anionico interferisce con l’assorbimento dell’idroclorotiazide. Singole dosi di resine di colestiramina o colestipolo legano l’idroclorotiazide e ne riducono l’assorbimento dal tratto gastrointestinale fino all’85% ed al 43%, rispettivamente.
Farmaci che provocano un allungamento dell’intervallo QT (per es. chinidina, procainamide, amiodarone, sotalolo)
Aumento del rischio di torsioni di punta.
Glicosidi digitalici
L’ipokaliemia può sensibilizzare od aumentare la risposta del cuore agli effetti tossici della digitale (per es., aumento dell’irritabilità ventricolare).
Corticosteroidi, ACTH
Aumento della deplezione elettrolitica, in particolare della ipokaliemia.
Diuretici kaliuretici (per es. furosemide), carbenoxolone, o abuso di lassativi
L’idroclorotiazide può aumentare la perdita di potassio e/o di magnesio.
Amine pressorie (per es., noradrenalina)
L’effetto delle amine pressorie può essere diminuito (vedere paragrafo 4.5).
Farmaci citostatici (per es., ciclofosfamide, metotrexato)
I tiazidici possono ridurre l’escrezione renale dei farmaci citotossici e potenziarne gli effetti mielosoppressori.
L’uso degli ACE-inibitori non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli ACE-inibitori è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un piccolo aumento del rischio. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE-inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto, e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.
È noto che nella donna l’esposizione ad ACE-inibitori durante il secondo e terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo dell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere paragrafo 5.3).
Se dovesse verificarsi un’esposizione ad un ACE-inibitori dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.
L’esposizione prolungata ad idroclorotiazide durante il terzo trimestre di gravidanza può causare una ischemia feto-placentale e un ritardo della crescita. Sono stati inoltre riportati rari casi di ipoglicemia e trombocitopenia in neonati dopo esposizione in prossimità del parto. Può anche verificarsi ittero neonatale.
L’idroclorotiazide può ridurre il volume plasmatico ed il flusso ematico uteroplacentale.
SINERTEC non è raccomandato durante l’allattamento. Sia enalapril che idroclorotiazide vengono escreti nel latte umano. L’uso di tiazidici durante l’allattamento è stato associato alla diminuzione o perfino alla soppressione della lattazione. Possono verificarsi ipersensibilità ai farmaci sulfonamide-derivati, ipokaliemia e ittero nucleare. A causa del rischio potenziale di reazioni avverse gravi nel lattante da parte di entrambi i componenti del farmaco, si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia tenendo conto dell’importanza di questa terapia per la madre.
Nel caso di guida di veicoli o di uso di macchinari si deve tenere presente che occasionalmente si possono verificare capogiro o stanchezza (vedere paragrafo 4.8).
Gli effetti indesiderati riportati nel corso degli studi clinici e dell’esperienza post-marketing con SINERTEC, enalapril da solo o idroclorotiazide da sola, comprendono:
Molto comune (>1/10); Comune (>1/100, <1/10); Non comune (>1/1000, <1/100); Raro (>1/10.000, <1/1000); Molto raro (<1/10.000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune: anemia (comprese anemia aplastica ed emolitica).
Raro: neutropenia, diminuzione dell’emoglobina, diminuzione dell’ematocrito, trombocitopenia, agranulocitosi, depressione midollare, leucopenia, pancitopenia, linfoadenopatia, malattie autoimmuni.
Patologie endocrine
Non nota: sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH).
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: ipokaliemia, aumento del colesterolo, aumento dei trigliceridi, iperuricemia.
Non comune: ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4), ipomagnesiemia.
Raro: aumento del glucosio ematico.
Molto raro: ipercalcemia (vedere paragrafo 4.4).
Patologie del sistema nervoso e disturbi psichiatrici
Comune: cefalea, depressione, sincope, alterazione del gusto.
Non comune: confusione, sonnolenza, insonnia, nervosismo, parestesie, vertigini.
Raro: alterazioni dell’attività onirica, disturbi del sonno, paresi (dovuta ad ipokaliemia).
Patologie dell’occhio
Molto comune: visione offuscata.
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune: tinnito.
Patologie cardiache e vascolari
Molto comune: capogiro.
Comune: ipotensione, ipotensione ortostatica, infarto del miocardio o accidente cerebrovascolare, possibilmente secondario ad ipotensione eccessiva in pazienti ad alto rischio (vedere paragrafo 4.4), alterazioni del ritmo cardiaco, angina pectoris, tachicardia.
Non comune: vampate, palpitazioni.
Raro: fenomeno di Raynaud.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune: tosse.
Comune: dispnea.
Non comune: rinorrea, laringodinia e raucedine, broncospasmo/asma.
Raro: infiltrati polmonari, sindrome da distress respiratorio (incluse polmonite ed edema polmonare) rinite, alveolite allergica/polmonite eosinofila.
Patologie gastrointestinali
Molto comune: nausea.
Comune: diarrea, dolore addominale.
Non comune: ileo, pancreatite, vomito, dispepsia, stipsi, anoressia, irritazioni gastriche, secchezza delle fauci, ulcera peptica.
Raro: stomatite/ulcere aftose, glossite.
Patologie epatobiliari
Raro: insufficienza epatica, necrosi epatica (potenzialmente fatale), epatite - epatocellulare o colostatica, ittero, colecistite (in particolare in pazienti con colelitiasi preesistente).
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: eruzione cutanea (esantema).
Ipersensibilità/edema angioneurotico: sono stati riportati edema angioneurotico del volto, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe (vedere paragrafo 4.4). In casi molto rari è stato riportato angioedema intestinale con gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina incluso enalapril.
Non comune: diaforesi, prurito, orticaria, alopecia.
Raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica, porpora, lupus eritematoso cutaneo, eritroderma, pemfigo.
È stato riportato un complesso sintomatologico che può includere alcune o tutte le seguenti condizioni: febbre, sierosite, vasculite, mialgia/miosite, artralgia/artrite, positività per gli anticorpi antinucleo, VES elevata, eosinofilia e leucocitosi. Possono verificarsi rash, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologiche.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune: crampi muscolari.
Patologie renali e urinarie
Non comune: disfunzione renale, insufficienza renale, proteinuria.
Raro: oliguria, nefrite interstiziale.
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune: impotenza.
Raro: ginecomastia.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: astenia.
Comune: dolore toracico, faticabilità.
Non comune: malessere, febbre.
Esami diagnostici
Comune: iperkaliemia, aumenti della creatinina sierica.
Non comune: aumenti della uremia, iponatremia.
Raro: aumenti degli enzimi epatici, aumenti della bilirubinemia.
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Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio di SINERTEC. Il trattamento è sintomatico e di supporto. Il trattamento con SINERTEC deve essere sospeso e il paziente tenuto sotto stretta osservazione. Le misure suggerite includono induzione del vomito, somministrazione di carbone attivato e di un lassativo se l’ingestione è recente, e correzione della disidratazione, dello squilibrio elettrolitico e dell’ipotensione secondo le procedure stabilite.
Enalapril maleato
Gli effetti più rilevanti del sovradosaggio fino ad oggi riportati sono ipotensione marcata, che compare circa 6 ore dopo l’ingestione delle compresse in concomitanza al blocco del sistema renina-angiotensina, e stordimento. I sintomi associati al sovradosaggio di ACE-inibitori possono includere shock circolatorio, disturbi elettrolitici, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiro, ansia, e tosse. Dopo ingestione di 300 mg e 440 mg di enalapril maleato sono stati riportati livelli serici di enalaprilato rispettivamente di 100 e 200 volte più elevati di quelli in genere osservati dopo dosi terapeutiche.
L’infusione endovenosa di soluzione fisiologica è il trattamento raccomandato del sovradosaggio. In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina. Se disponibile, può essere anche preso in considerazione il trattamento con infusione di angiotensina II e/o catecolamine per via endovenosa. In caso di ingestione recente, prendere misure atte all’eliminazione dell’enalapril maleato (es.: emesi, lavanda gastrica, somministrazione di adsorbenti, e sodio solfato). L’enalaprilato può essere rimosso dal circolo generale mediante emodialisi (vedere paragrafo 4.4). Per la bradicardia refrattaria alla terapia è indicato il trattamento con pace-maker. Segni vitali, elettroliti sierici e concentrazioni della creatinina devono essere in monitoraggio continuo.
Idroclorotiazide
I segni e i sintomi più comunemente osservati sono quelli causati dalla deplezione elettrolitica (ipokaliemia, ipocloremia, iponatriemia) e dalla disidratazione, quale risultato di una eccessiva diuresi. Se è stata somministrata anche digitale, l’ipokaliemia può accentuare un’aritmia cardiaca.
Categoria farmacoterapeutica: Enalapril e diuretici, codice ATC: C09 B A 02
SINERTEC (enalapril maleato e idroclorotiazide) è una formulazione di un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (enalapril maleato) e un diuretico (idroclorotiazide) che è efficace nel trattamento dell’ipertensione.
L’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) è una peptidil dipeptidasi che catalizza la conversione dell’angiotensina I in angiotensina II, una sostanza ad azione pressoria. Dopo l’assorbimento, l’enalapril viene idrolizzato ad enalaprilato, che inibisce l’ACE. L’inibizione dell’ACE dà luogo ad una diminuzione dei livelli plasmatici di angiotensina II, che porta ad un aumento della attività reninica plasmatica (dovuto all’interruzione del feedback negativo esercitato sul rilascio di renina) e ad una diminuzione della secrezione di aldosterone. L’idroclorotiazide è un agente diuretico ed antiipertensivo che aumenta l’attività reninica plasmatica. Il meccanismo dell’effetto antiipertensivo dei tiazidici non è noto. L’idroclorotiazide generalmente non ha effetti sulla pressione arteriosa normale.
SINERTEC possiede attività antiipertensiva e diuretica. Enalapril maleato e idroclorotiazide sono stati impiegati singolarmente e in associazione per il trattamento dell’ipertensione. Sebbene 6 mg di idroclorotiazide da soli non producano un effetto antiipertensivo clinicamente significativo rispetto al placebo, quando 6 mg di idroclorotiazide vengono associati con enalapril, si ottiene un effetto sinergico sulla pressione arteriosa rilevabile clinicamente. L’effetto sulla riduzione della pressione arteriosa è significativamente maggiore di quello osservato con l’enalapril in monoterapia. Inoltre, l’effetto antiipertensivo di SINERTEC si è mantenuto per almeno 24 ore.
L’ACE è identico alla chininasi II. Di conseguenza, l’enalapril può bloccare anche la degradazione della bradichinina, un potente vasodilatatore peptidico. Tuttavia, il ruolo che questo esercita sugli effetti terapeutici dell’enalapril è ancora da chiarire.
Sebbene si ritenga che il meccanismo attraverso il quale l’enalapril abbassa la pressione arteriosa sia principalmente la soppressione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, l’enalapril esercita un’azione antiipertensiva anche in pazienti con ipertensione a bassi livelli di renina.
La somministrazione di enalapril in pazienti con ipertensione determina una riduzione della pressione arteriosa sia in clino- che in ortostatismo, senza un significativo aumento della frequenza cardiaca.
L’ipotensione posturale sintomatica è infrequente. In alcuni pazienti lo sviluppo della riduzione ottimale della pressione arteriosa può richiedere diverse settimane di terapia. Una brusca sospensione dell’enalapril maleato non è stata associata ad un rapido aumento della pressione arteriosa.
Un’efficace inibizione dell’attività dell’ACE si verifica generalmente 2-4 ore dopo la somministrazione orale di una singola dose di enalapril. L’inizio della attività antiipertensiva è stato in genere osservato dopo un’ora e la riduzione massima della pressione arteriosa viene raggiunta 4-6 ore dopo la somministrazione. La durata dell’effetto è correlata alla dose. Tuttavia, è stato mostrato che alle dosi raccomandate gli effetti antiipertensivi ed emodinamici vengono mantenuti per almeno 24 ore.
Negli studi di emodinamica dell’enalapril in pazienti con ipertensione essenziale, la riduzione della pressione arteriosa era associata ad una riduzione delle resistenze arteriose periferiche, con un incremento della gittata cardiaca ed una variazione scarsa o nulla della frequenza cardiaca. Dopo la somministrazione di enalapril maleato si è verificato un aumento del flusso ematico renale; la velocità di filtrazione glomerulare è risultata immodificata. Non ci sono state evidenze di ritenzione sodica o idrica. Tuttavia, nei pazienti con bassa velocità di filtrazione glomerulare prima del trattamento, questa velocità è risultata solitamente aumentata.
Il trattamento antiipertensivo con enalapril porta ad una significativa regressione dell’ipertrofia ventricolare sinistra, conservando il rendimento sistolico del ventricolo sinistro.
Gli effetti dell’associazione in dose fissa di enalapril ed idroclorotiazide su morbilità e mortalità non sono stati studiati.
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L’enalapril maleato somministrato per via orale viene rapidamente assorbito, raggiungendo concentrazioni sieriche di picco di enalpril entro un’ora. Basandosi sulla quantità escreta con le urine, la percentuale di assorbimento dell’enalapril dopo somministrazione orale di enalapril maleato, è approssimativamente del 60%. L’assorbimento di enalapril per via orale non è influenzato dalla presenza di alimenti a livello del tratto gastrointestinale.
Dopo l’assorbimento, l’enalapril somministrato per via orale viene rapidamente ed in larga misura idrolizzato ad enalaprilato, un potente inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina. Le concentrazioni sieriche di picco di enalaprilato si osservano 3-4 ore dopo una dose orale di enalapril maleato. I principali componenti presenti nelle urine sono l’enalaprilato, che rappresenta circa il 40% della dose, e l’enalapril immodificato. Eccetto per la conversione ad enalaprilato, non ci sono evidenze di un significativo metabolismo dell’enalapril. Il profilo della concentrazione sierica dell’enalaprilato mostra una prolungata fase terminale, apparentemente associata al legame con l’ACE. In soggetti con normale funzionalità renale le concentrazioni sieriche allo stato di equilibrio di enalaprilato sono state raggiunte dopo quattro giorni di trattamento. Il grado di assorbimento e l’idrolisi dell’enalapril sono simili per le diverse dosi comprese nel range terapeutico raccomandato.
Nell’ambito di un range di concentrazioni rilevanti da un punto di vista terapeutico, l’enalaprilato che si lega alle proteine plasmatiche umane non supera il 60%.
Eccetto la conversione ad enalaprilato, non ci sono evidenze di un significativo metabolismo dell’enalapril. L’idroclorotiazide non viene metabolizzato, ma è rapidamente eliminato per via renale.
L’escrezione dell’enalaprilato è principalmente renale. I principali componenti presenti nelle urine sono l’enalaprilato, che rappresenta circa il 40% della dose, e l’enalapril immodificato (circa il 20%). L’idroclorotiazide non viene metabolizzato, ma è rapidamente eliminato per via renale. Almeno il 61% della dose orale viene eliminata immodificata nelle 24 ore.
Compromissione renale
L’esposizione ad enalapril ed enalaprilato è aumentata in pazienti con insufficienza renale. In pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 40-60 ml/min), l’AUC di enalaprilato allo stadio stazionario è risultata approssimativamente di due volte maggiore rispetto a pazienti con funzione renale normale dopo somministrazione di 5 mg una volta al giorno. Nella compromissione della funzione renale grave (clearance della creatinina ≤30 ml/min), l’AUC è risultata aumentata di circa 8 volte. L’emivita effettiva di enalaprilato dopo dosi multiple di enalapril maleato risulta prolungata a questo stadio dell’insufficienza renale ed il tempo necessario a raggiungere lo stadio stazionario è ritardato (vedere paragrafo 4.2). L’enalaprilato può essere rimosso dal circolo generale attraverso emodialisi. La clearance della dialisi è di 62 ml/min.
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dose ripetuta, genotossicità e potenziale cancerogeno. Studi di tossicità riproduttiva suggeriscono che l’enalapril non ha effetti sulla fertilità e sulla performance riproduttiva nei ratti e non è teratogeno. In uno studio in cui il farmaco è stato somministrato a ratti femmina prima dell’accoppiamento fino alla gestazione, si è verificato un aumento nel tasso di decessi nella prole durante l’allattamento. È stato dimostrato che il composto attraversa la barriera placentare ed è secreto nel latte materno. Gli inibitori degli enzimi di conversione dell’angiotensina, come classe, hanno mostrato di essere fetotossici (provocando danni e/o morte del feto) se somministrati durante il secondo o il terzo trimestre.
L’idroclorotiazide attraversa la barriera placentare ma non quella emato-encefalica.
• Sodio bicarbonato
• Lattosio idrato
• Amido di mais
• Amido pregelatinizzato
• Indigotina (E132)
• Magnesio stearato
Non pertinente.
3 anni.
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
Blister a pressione in alluminio con laminato in PVC contenente 10, 14, 28, 30, 50, 56, 98, 100, o 300 compresse.
Blister monodose in alluminio contenenti 28 compresse.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Nessuna istruzione particolare.
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Maggio 1997
Maggio 2009