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SINESTIC 160 MCG/4,5 MCG/INALAZIONE, POLVERE PER INALAZIONE
Ogni dose inalata (dose che fuoriesce dal boccaglio) contiene:
budesonide 160 mcg /inalazione e formoterolo fumarato diidrato 4,5 mcg /inalazione.
Sinestic 160/4,5 mcg /inalazione fornisce quantità di budesonide e di formoterolo pari a quelle fornite dai corrispondenti monocomposti Turbohaler, precisamente 200 mcg /inalazione di budesonide (dose erogata) e 6 mcg /inalazione di formoterolo (dose erogata), quest’ultima indicata sulle confezioni come 4,5 mcg /inalazione (dose inalata).
Eccipiente: lattosio monoidrato (730 mcg contenuti in ogni dose).
Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.
Polvere per inalazione.
Polvere bianca.
Asma
Sinestic è indicato nel regolare trattamento dell’asma quando l’uso di una terapia di associazione (corticosteroide per via inalatoria e beta2-agonista a lunga durata d’azione) è appropriato in:
pazienti che non sono adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e con beta2-agonisti a breve durata d’azione usati “al bisogno”.
o
pazienti che sono già adeguatamente controllati sia con corticosteroidi per via inalatoria che con beta2-agonisti a lunga durata d’azione.
Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)
Indicato nel trattamento sintomatico di pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva grave (FEV1 <50% del normale) e storia di ripetute esacerbazioni, con sintomi significativi nonostante la terapia regolare con broncodilatatori a lunga durata d’azione.
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Asma
Sinestic non è destinato alla gestione iniziale dell’asma. La dose dei componenti di Sinestic è individuale e deve essere adattata alla gravità della malattia. Ciò deve essere tenuto in considerazione non solo quando si inizia un trattamento con prodotti in associazione ma anche quando il dosaggio di mantenimento viene modificato. Se un singolo paziente necessita di un dosaggio diverso da quello disponibile in associazione nell’inalatore, si devono prescrivere dosi appropriate di beta2-agonisti e/o di corticosteroidi con inalatori separati.
La dose deve essere regolata al livello più basso al quale viene mantenuto il controllo effettivo dei sintomi. I pazienti devono essere rivalutati regolarmente dal medico in modo che la dose di Sinestic rimanga ottimale. Quando il controllo a lungo termine dei sintomi viene mantenuto con il dosaggio più basso raccomandato, il passo successivo può prevedere, a titolo di prova, la somministrazione del solo corticosteroide inalatorio.
Per Sinestic ci sono due modalità di trattamento:
A. Terapia di mantenimento con Sinestic: Sinestic è assunto come trattamento di mantenimento regolare con un altro broncodilatatore a rapida azione da utilizzarsi al bisogno
B. Terapia di mantenimento e al bisogno con Sinestic: Sinestic è assunto sia quale trattamento di mantenimento regolare sia al bisogno in risposta ai sintomi.
A. Terapia di mantenimento con Sinestic
Ai pazienti si deve consigliare di avere sempre a disposizione l’altro broncodilatatore a rapida azione per l’uso al bisogno.
Dosi raccomandate
Adulti (dai 18 anni in su) : 1-2 inalazioni due volte al giorno. Alcuni pazienti possono necessitare fino a un massimo di 4 inalazioni 2 volte al giorno.
Adolescenti (12-17 anni) : 1-2 inalazioni due volte al giorno.
Nella pratica corrente, quando viene raggiunto il controllo dei sintomi con il regime posologico di due volte al giorno, l’aggiustamento del dosaggio al livello più basso terapeuticamente efficace potrebbe includere la somministrazione di Sinestic una volta al giorno nel caso in cui, nell’opinione del medico, sia richiesto l’uso di un broncodilatatore a lunga durata d’azione in terapia di mantenimento.
Un ricorso crescente ad altri broncodilatatori a rapida azione indica un peggioramento delle condizioni di base e richiede una rivalutazione della terapia per l’asma.
Bambini (da 6 anni in su) : per i bambini da 6 a 11 anni è disponibile una formulazione a dosaggio inferiore.
B. Terapia di mantenimento e al bisogno con Sinestic
I pazienti assumono una dose giornaliera di mantenimento di Sinestic e inoltre assumono Sinestic al bisogno in risposta ai sintomi. Ai pazienti si deve consigliare di avere sempre Sinestic disponibile per l’uso al bisogno.
La terapia di mantenimento e al bisogno con Sinestic deve essere considerata specialmente per i pazienti con:
controllo dell’asma inadeguato e in presenza di un uso frequente di farmaco al bisogno;
esacerbazioni dell’asma che hanno richiesto, in passato, un intervento medico;
Nei pazienti che assumono frequentemente un alto numero di inalazioni al bisogno di Sinestic è necessario uno stretto monitoraggio degli eventi avversi correlati alla dose.
Dosaggi raccomandati:
Adulti (dai 18 anni in su): La dose di mantenimento raccomandata è di 2 inalazioni al giorno, assunte sia come una inalazione al mattino ed una alla sera o come 2 inalazioni o al mattino o alla sera. Per alcuni pazienti una dose di mantenimento di 2 inalazioni due volte al giorno può essere appropriata. I pazienti devono assumere una ulteriore inalazione al bisogno in risposta ai sintomi. Se i sintomi persistono dopo alcuni minuti, deve essere assunta un ulteriore inalazione. Non devono essere assunte più di 6 inalazioni in ogni singola occasione.
Di norma non è necessaria una dose giornaliera di più di 8 inalazioni; tuttavia possono essere assunte per un periodo limitato dosi giornaliere totali fino a 12 inalazioni. Ai pazienti che assumono più di 8 inalazioni al giorno deve essere fortemente raccomandato di richiedere un parere medico. Essi devono essere rivalutati e la loro terapia di mantenimento deve essere riconsiderata.
Bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni: la terapia di mantenimento e al bisogno con Sinestic non è raccomandata nei bambini e negli adolescenti.
Broncopneumopatia cronica ostruttiva
Dosi raccomandate
Adulti : 2 inalazioni 2 volte al giorno.
Informazioni generali
Speciali gruppi di pazienti : non ci sono requisiti particolari riguardo il dosaggio nei pazienti anziani. Non vi sono dati disponibili sull’uso di Sinestic nei pazienti con danno epatico o renale. Poiché budesonide e formoterolo sono eliminati principalmente tramite metabolismo epatico, ci si può aspettare un’aumentata esposizione al farmaco nei pazienti affetti da grave cirrosi epatica.
Istruzioni per il corretto uso del Turbohaler:
Il Turbohaler è azionato dal flusso inspiratorio; ciò significa che quando un paziente inala attraverso il boccaglio, la sostanza entra nelle vie aeree con l’aria inspirata.
NOTA: è importante istruire il paziente a:
leggere attentamente le istruzioni per l’uso riportate nel foglio illustrativo contenuto in ogni confezione;
inspirare con forza e profondamente attraverso il boccaglio per assicurare che la dose ottimale giunga ai polmoni;
non espirare mai attraverso il boccaglio;
riposizionare il cappuccio sul Turbohaler dopo l’uso;
sciacquare la bocca con acqua dopo aver inalato la dose di mantenimento per minimizzare il rischio di candidosi a livello orofaringeo. Se si verifica candidosi orofaringea, i pazienti devono sciacquare la bocca con acqua anche dopo le inalazioni al bisogno.
Il paziente può non avvertire alcun sapore o alcuna sensazione di medicinale durante l’uso del Turbohaler a causa della piccola quantità di farmaco che viene somministrata.
Ipersensibilità (allergia) a budesonide, formoterolo o lattosio (che contiene piccole quantità di proteine del latte).
Si raccomanda una diminuzione graduale del dosaggio quando si pone fine al trattamento, che non deve essere interrotto bruscamente.
Se i pazienti rilevano inefficacia del trattamento o se superano le più alte dosi raccomandate di Sinestic, si deve richiedere un parere medico (vedere paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione). Peggioramenti improvvisi e progressivi nel controllo dell’asma o della broncopneumopatia cronica ostruttiva rappresentano un potenziale pericolo di vita e il paziente deve essere sottoposto a una visita medica d’urgenza. In tale situazione si deve considerare la necessità di aumentare la terapia con corticosteroidi, per esempio con un ciclo di corticosteroidi per via orale o di intraprendere un trattamento antibiotico in caso di infezione.
Ai pazienti si deve consigliare di avere a disposizione in ogni momento il proprio inalatore al bisogno, sia Sinestic (per i pazienti asmatici che assumono Sinestic quale terapia di mantenimento e al bisogno) o un separato broncodilatatore a rapida azione (per tutti i pazienti che assumono Sinestic solo come terapia di mantenimento.)
Si deve ricordare ai pazienti di assumere la propria dose di mantenimento di Sinestic, come prescritto, anche in assenza di sintomi. L’uso profilattico di Sinestic, per esempio prima di un esercizio fisico, non è stato studiato. Le inalazioni al bisogno di Sinestic devono essere assunte in risposta ai sintomi dell’asma ma non sono da intendersi per uso profilattico regolare per esempio prima di un esercizio fisico. Per tale uso deve essere considerato un altro broncodilatatore a rapida azione.
Una volta che i sintomi dell’asma sono sotto controllo, si può considerare la riduzione graduale della dose di Sinestic. Il monitoraggio regolare dei pazienti è importante quando il trattamento inizia a prevedere riduzioni di dosaggio. Deve essere utilizzata la dose efficace più bassa di Sinestic (vedere paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione).
I pazienti non devono iniziare la terapia con Sinestic durante una riacutizzazione, oppure se presentano significativi peggioramenti o deterioramenti acuti dell’asma.
Durante il trattamento con Sinestic possono presentarsi eventi avversi seri collegati all’asma e riacutizzazioni. Ai pazienti deve essere richiesto di continuare il trattamento ma anche di chiedere il consiglio del medico qualora i sintomi dell’asma rimangano incontrollati o peggiorino dopo l’inizio della terapia con Sinestic.
Come con altre terapie inalatorie, si può osservare broncospasmo paradosso, con un incremento immediato del respiro sibilante dopo l’assunzione. In tale situazione Sinestic deve essere sospeso, si deve rivalutare la terapia impostata e, se necessario, istituire una terapia alternativa.
Effetti sistemici si possono verificare con qualsiasi corticosteroide inalato, soprattutto a dosi alte e prescritte per lunghi periodi. La comparsa di questi effetti è molto meno probabile con il trattamento per via inalatoria che con i corticosteroidi per via orale. I possibili effetti sistemici includono soppressione surrenale, ritardo nella crescita di bambini e adolescenti, diminuzione della densità minerale ossea, cataratta e glaucoma.
Si raccomanda di controllare periodicamente la statura dei bambini in trattamento prolungato con corticosteroidi inalatori. Se la crescita è rallentata si deve rivalutare la terapia in atto per ridurre la dose del corticosteroide inalatorio. Si devono valutare con attenzione i benefici della terapia corticosteroidea rispetto ai possibili rischi di soppressione della crescita. Si deve inoltre considerare l’opportunità di una visita specialistica da parte di uno pneumologo pediatra.
Dati limitati emersi in studi a lungo termine suggeriscono che la maggior parte dei bambini e degli adolescenti trattati con budesonide per via inalatoria raggiunge un’adeguata statura da adulto. Tuttavia è stata osservata una piccola riduzione iniziale, ma transitoria, nell’accrescimento (circa 1 cm), generalmente durante il primo anno di trattamento.
Devono essere presi in considerazione i potenziali effetti sulla densità ossea, specialmente in pazienti trattati con alte dosi, per periodi prolungati, con coesistenti fattori di rischio per l’insorgenza di osteoporosi.
Studi a lungo termine con budesonide per via inalatoria in bambini a dosi medie giornaliere di 400 mcg (dose erogata) o in adulti a dosi giornaliere di 800 mcg (dose erogata) non hanno mostrato effetti significativi sulla densità minerale ossea. Non sono disponibili informazioni sull’effetto di Sinestic a dosi più elevate.
Se sussistono ragioni per supporre una compromissione della funzione surrenale causata da una precedente terapia sistemica con steroidi, si deve porre attenzione quando si avvia la terapia con Sinestic.
I benefici della terapia con budesonide per via inalatoria dovrebbero normalmente ridurre al minimo la necessità di steroidi per via orale. Nei pazienti che già provengono da una terapia con steroidi per via orale può permanere il rischio di compromissione surrenale per un lungo periodo di tempo. Possono essere a rischio anche i pazienti che in passato hanno richiesto terapia di emergenza con dosi elevate di corticosteroidi o trattamento prolungato con dosi elevate di corticosteroidi per via inalatoria. In periodi di stress o in caso di interventi chirurgici di elezione deve essere presa in considerazione una copertura supplementare con corticosteroide per via sistemica.
Per ridurre al minimo il rischio di infezione da Candida a livello orofaringeo si deve istruire il paziente a sciacquare la bocca con acqua dopo l’inalazione della dose di mantenimento. Se si verifica candidosi orofaringea i pazienti devono sciacquare la bocca con acqua anche dopo le inalazioni al bisogno.
Il trattamento concomitante con itraconazolo, ritonavir o con altri potenti inibitori del CYP3A4 deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione). Se ciò non fosse possibile, l’intervallo di tempo tra la somministrazione dei farmaci che interagiscono tra loro deve essere il più lungo possibile.
Nei pazienti che utilizzano potenti inibitori del CYP 3A4, non è raccomandata la terapia di mantenimento e al bisogno con Sinestic.
Sinestic deve essere somministrato con cautela nei pazienti con tireotossicosi, feocromocitoma, diabete mellito, ipopotassiemia non trattata, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, stenosi aortica subvalvolare idiopatica, ipertensione severa, aneurisma o altri gravi disordini cardiovascolari quali ischemia cardiaca, tachiaritmia o insufficienza cardiaca grave.
Deve essere osservata cautela nel trattamento di pazienti con prolungamento dell’intervallo QTc poiché il formoterolo può indurne un prolungamento.
Devono essere rivalutate la necessità e la dose di corticosteroidi inalatori in pazienti con tubercolosi polmonare attiva o quiescente, infezioni micotiche e virali delle vie aeree.
Una ipopotassiemia potenzialmente grave può essere causata da dosaggi elevati di beta2-agonisti. L’effetto di un trattamento concomitante con beta2-agonisti e farmaci che possono indurre ipopotassiemia o potenziare un effetto ipopotassiemico, quali ad esempio derivati xantinici, steroidi e diuretici, può sommarsi ad un possibile effetto ipopotassiemico dei beta2-agonisti. Si raccomanda particolare cautela nell’asma instabile (che necessita di un uso variabile di broncodilatatori di emergenza), nell’asma acuto grave (poiché il rischio di ipopotassiemia può essere aumentato dall’ipossia) e in altre condizioni in cui la probabilità di insorgenza di effetti collaterali da ipopotassiemia è aumentata. In tali circostanze si raccomanda di controllare i livelli di potassio sierico.
Come per tutti i beta2-agonisti, si devono eseguire controlli supplementari del livello di glicemia nei pazienti diabetici.
Sinestic contiene lattosio (<1 mg/inalazione). Questa quantità non causa normalmente problemi nei soggetti con intolleranza al lattosio. L’eccipiente lattosio contiene piccole quantità di proteine del latte che possono causare reazioni allergiche.
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Interazioni farmacocinetiche
Il processo metabolico della budesonide è bloccato da sostanze metabolizzate dal CYP P450 3A4 (per esempio itraconazolo, ritonavir). La somministrazione concomitante di questi potenti inibitori del CYP P450 3A4 può incrementare i livelli plasmatici di budesonide. Il concomitante uso di queste sostanze deve essere evitato a meno che il beneficio sia superiore all’aumentato rischio di comparsa di effetti collaterali sistemici. Nei pazienti che utilizzano potenti inibitori del CYP 3A4, non è raccomandata la terapia di mantenimento e al bisogno con Sinestic.
Interazioni farmacodinamiche
I beta-bloccanti possono indebolire o inibire l’effetto del formoterolo. Pertanto, Sinestic non deve essere somministrato contemporaneamente ai beta-bloccanti (compresi i colliri) a meno che ciò non sia indispensabile.
Il trattamento concomitante con chinidina, disopiramide, procainamide, fenotiazina, antistaminici (terfenadina), inibitori delle monoamino ossidasi e antidepressivi triciclici può prolungare l’intervallo QTc e aumentare il rischio di aritmie ventricolari.
Inoltre, L-dopa, L-tiroxina, ossitocina e alcool possono indebolire la tolleranza cardiaca nei confronti dei beta2-simpaticomimetici.
Il trattamento concomitante con inibitori delle monoamino ossidasi compresi farmaci con proprietà simili quali, furazolidone e procarbazina, può scatenare crisi ipertensive.
Esiste un rischio elevato di aritmie in pazienti sottoposti contemporaneamente ad anestesia con idrocarburi alogenati.
L’uso concomitante di altri farmaci beta-adrenergici può avere un potenziale effetto additivo.
L’ipopotassiemia può accrescere la tendenza alle aritmie nei pazienti trattati con glicosidi digitalici.
Non sono state osservate interazioni di budesonide e di formoterolo con altri farmaci utilizzati nel trattamento dell’asma.
Non sono disponibili dati clinici sulla somministrazione di Sinestic o di formoterolo e budesonide somministrati contemporaneamente a donne in gravidanza.
I dati di uno studio sullo sviluppo embrio fetale nel ratto non hanno mostrato alcuna evidenza di effetto addizionale dovuto all’associazione.
Non sono disponibili dati adeguati sull’uso di formoterolo in donne in gravidanza. In studi animali di riproduzione formoterolo, a livelli di esposizione sistemica molto elevati, ha causato effetti avversi (vedere paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza).
I dati su circa 2.000 gravidanze di pazienti esposte all’uso di budesonide per via inalatoria indicano che non vi è un aumento di rischio di teratogenicità associato all’uso del farmaco. In studi animali i glucocorticosteroidi hanno indotto malformazioni (vedere paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza).
Ciò non sembra rilevante per l’uomo nel caso delle dosi raccomandate.
Studi animali, ad esposizioni inferiori alle dosi teratogeniche, hanno anche identificato che un eccesso di glucocorticoidi in età prenatale è coinvolto nell’aumentato rischio di: crescita intrauterina ritardata, disturbi cardiovascolari nell’animale adulto, modifiche permanenti di densità dei recettori glucocorticoidi, del turnover e funzionalità dei neurotrasmettitori.
Durante la gravidanza Sinestic deve essere somministrato solo se i benefici sono superiori ai potenziali rischi. La budesonide deve essere somministrata alla dose più bassa terapeuticamente efficace necessaria per il mantenimento del controllo adeguato dell’asma.
Budesonide viene escreta nel latte materno. Tuttavia alle dosi terapeutiche non sono attesi effetti sui lattanti.
Non è noto se formoterolo passi nel latte materno umano. Nel ratto, piccole quantità di formoterolo sono state riscontrate nel latte materno. La somministrazione di Sinestic a donne durante l’allattamento al seno deve essere presa in considerazione solo se i benefici attesi per la madre sono maggiori di ogni possibile rischio per il bambino.
Sinestic ha effetti irrilevanti o non ha alcun effetto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Poiché Sinestic contiene sia budesonide che formoterolo, si può verificare lo stesso quadro di effetti indesiderati osservato relativamente a queste sostanze. Non è stato osservato alcun aumento di incidenza di reazioni avverse in seguito alla somministrazione concomitante dei
due composti. Le reazioni avverse più comuni correlate al farmaco sono gli effetti collaterali farmacologicamente prevedibili della terapia con beta2-agonisti, come tremori e palpitazioni. Questi effetti tendono a essere di grado lieve e solitamente scompaiono entro pochi giorni dall’inizio del trattamento. In uno studio clinico di 3 anni con budesonide nella broncopneumopatia cronica ostruttiva si sono verificate ecchimosi e polmonite con una frequenza rispettivamente del 10% e del 6% in confronto al gruppo placebo che ha riportato una frequenza del 4% e del 3% (rispettivamente p<0,001 e p<0,01).
Le reazioni avverse associate a budesonide o formoterolo sono indicate di seguito ed elencate per classe organo-sistema e frequenza. La frequenza è definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10000 e < 1/1000) e molto raro (< 1/10000).
| Patologie cardiache | Comune | Palpitazioni |
| | Non comune | Tachicardia |
| | Raro | Aritmie cardiache quali fibrillazione atriale, tachicardia sopraventricolare, extrasistoli |
| | Molto raro | Angina pectoris |
| Patologie endocrine | Molto raro | Segni o sintomi degli effetti sistemici dei glucocorticosteroidi quali soppressione della funzione surrenale, ritardo nella crescita, riduzione della densità minerale ossea, cataratta e glaucoma |
| Patologie gastrointestinali | Non comune | Nausea |
| Disturbi del sistema immunitario | Raro | Reazioni di ipersensibilità immediata e ritardata quali esantema, orticaria, prurito, dermatite, angioedema e reazione anafilattica |
| Infezioni ed infestazioni | Comune | Infezioni da candida del tratto orofaringeo |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Raro | Ipopotassiemia |
| | Molto raro | Iperglicemia |
| Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo | Non comune | Crampi muscolari |
| Patologie del sistema nervoso | Comune | Cefalea e tremore |
| | Non comune | Vertigine |
| | Molto raro | Disturbi del gusto |
| Disturbi psichiatrici | Non comune | Agitazione, irrequietezza, nervosismo, disturbi del sonno |
| | Molto raro | Depressione, disturbi del comportamento (soprattutto nei bambini) |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Comune | Lieve irritazione della gola, tosse e raucedine |
| | Raro | Broncospasmo |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Non comune | Ecchimosi |
| Patologie vascolari | Molto raro | Variazione della pressione arteriosa |
Come con altre terapie inalatorie, in casi molto rari si può verificare broncospasmo paradosso (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).
Il trattamento con beta2-agonisti può risultare in un aumento dei livelli ematici di insulina, degli acidi grassi liberi, di glicerolo e dei corpi chetonici.
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Un sovradosaggio di formoterolo provocherebbe effetti tipici dei beta2-agonisti adrenergici: tremore, cefalea, palpitazioni. Sono stati riportati casi isolati di tachicardia, iperglicemia, ipopotassiemia, prolungamento dell’intervallo QTc, aritmia, nausea e vomito. Possono essere indicati trattamenti di supporto e sintomatici. Una dose di 90 mcg di formoterolo somministrata nel corso di tre ore in pazienti con ostruzioni bronchiali acute non ha destato preoccupazioni circa la sicurezza.
Un sovradosaggio acuto di budesonide, anche a dosi molto elevate, non si ritiene possa causare problemi clinici.
Se budesonide viene utilizzata cronicamente in dosi eccessive, si possono verificare gli effetti sistemici dei glucocorticosteroidi, come ipercorticismo e soppressione surrenale.
In caso di sospensione della terapia con Sinestic a causa di un sovradosaggio del formoterolo (componente dell’associazione) si deve prendere in considerazione una adeguata terapia con un corticosteroide inalatorio.
Categoria farmacoterapeutica: Adrenergici ed altri farmaci per le sindromi ostruttive delle vie respiratorie
Codice ATC: R03AK07
Meccanismi d’azione ed effetti farmacodinamici
Sinestic contiene formoterolo e budesonide, che mostrano meccanismi d’azione diversi e presentano effetti additivi in termini di riduzione delle riacutizzazioni dell’asma. Le proprietà specifiche della budesonide e del formoterolo permettono alla combinazione di essere utilizzata sia come terapia di mantenimento e al bisogno sia come trattamento di mantenimento per l’asma.
Budesonide
Budesonide è un glucocorticoide che quando inalato ha un’azione antinfiammatoria dose-dipendente sulle vie respiratorie, con conseguente riduzione dei sintomi e minori riacutizzazioni dell’asma. La budesonide inalata comporta minori effetti avversi gravi rispetto alla somministrazione sistemica dei corticosteroidi. L’esatto meccanismo di azione, responsabile dell’effetto antinfiammatorio dei glucocorticoidi, non è noto.
Formoterolo
Formoterolo è un agonista selettivo beta2-adrenergico che quando inalato produce un rapido e prolungato rilassamento del muscolo liscio bronchiale in pazienti con ostruzione reversibile delle vie aeree. L’effetto broncodilatatore è dose dipendente, con un inizio dell’effetto entro 1-3 minuti. La durata dell’effetto è almeno di 12 ore dopo una singola dose.
Sinestic
Asma
Efficacia clinica della terapia di mantenimento con Sinestic
Gli studi clinici negli adulti hanno dimostrato che l’aggiunta di formoterolo a budesonide ha migliorato i sintomi dell’asma e la funzionalità polmonare, e ridotto le riacutizzazioni.
In due studi di 12 settimane l’effetto sulla funzionalità polmonare di Sinestic era uguale a quello di una associazione libera di budesonide e formoterolo e superiore a quello della sola budesonide. In tutti i gruppi di trattamento è stato usato al bisogno un beta2-agonista a breve durata di azione. Non vi è stato segno di attenuazione dell’effetto antiasmatico nel tempo.
In uno studio pediatrico di 12 settimane, 85 bambini di età compresa tra i 6 e gli 11 anni sono stati trattati con la dose di mantenimento di Sinestic (2 inalazioni da 80 mcg /4,5 mcg /inalazione 2 volte/die) e con beta2-agonista a breve durata d’azione al bisogno. La funzionalità polmonare è migliorata ed il trattamento è stato ben tollerato rispetto alla dose corrispondente di budesonide.
Efficacia clinica della terapia di mantenimento e al bisogno con Sinestic
Un totale di 12076 pazienti affetti da asma sono stati coinvolti in 5 studi clinici di efficacia e di sicurezza (4447 sono stati randomizzati alla terapia di mantenimento e al bisogno con Sinestic) della durata di 6 o 12 mesi. I pazienti dovevano essere sintomatici nonostante l’uso giornaliero di glucocorticoidi per inalazione.
La terapia di mantenimento e al bisogno con Sinestic ha comportato riduzioni clinicamente e statisticamente significative delle riacutizzazioni gravi rispetto a tutti i trattamenti di confronto in tutti e 5 gli studi. Questi includono un confronto con Sinestic alla dose di mantenimento più alta con terbutalina al bisogno (nello studio 735) e Sinestic alla medesima dose di mantenimento con o formoterolo o terbutalina al bisogno (studio 734) (Tabella 1). Nello studio 735, la funzionalità polmonare, il controllo dei sintomi e l’ uso al bisogno erano simili in tutti i gruppi di trattamento. Nello studio 734, i sintomi e l’ uso al bisogno erano ridotti e la funzionalità polmonare era migliorata, rispetto ad entrambi i trattamenti di confronto. Nei 5 studi esaminati insieme, i pazienti che hanno assunto la terapia di mantenimento e al bisogno con Sinestic non hanno usato, in media, inalazioni al bisogno nel 57% dei giorni di trattamento. Non si è osservata alcuna evidenza di sviluppo di tolleranza nel tempo.
Tabella 1 Riepilogo delle riacutizzazioni gravi negli studi clinici
| Numero dello Studio, durata | Gruppi di trattamento | N | Riacutizzazioni gravi a |
| Numero di eventi | Riacutizzazioni/pazienti-anno |
| Studio 735, 6 mesi | Sinestic 160/4.5 mcg bd + “al bisogno” | 1103 | 125 | 0.23 b |
| Sinestic 320/9 mcg bd + terbutalina 0.4 mg “al bisogno” | 1099 | 173 | 0.32 |
| Salmeterolo/fluticasone 2x25/125 mcg bd + terbutalina 0.4 mg “al bisogno” | 1119 | 208 | 0.38 |
| Studio 734, 12 mesi | Sinestic 160/4.5 mcg bd + “al bisogno” | 1107 | 194 | 0.19 b |
| Sinestic 160/4.5 mcg bd + formoterolo 4.5 mcg “al bisogno” | 1137 | 296 | 0.29 |
| Sinestic 160/4.5 mcg bd + terbutalina 0.4 mg “al bisogno” | 1138 | 377 | 0.37 |
a ospedalizzazione/trattamento di emergenza o trattamento con steroidi orali
b La riduzione del tasso di riacutizzazioni è statisticamente significativa (valore di P <0.01) per entrambi i confronti
In altri 2 studi condotti con pazienti che richiedevano l’intervento del medico per sintomi di asma acuti, Sinestic ha indotto una rapida ed efficace riduzione della broncocostrizione in modo simile a salbutamolo e formoterolo.
Broncopneumopatia cronica ostruttiva
In due studi di 12 mesi condotti su pazienti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva grave è stato valutato l’effetto sulla funzionalità polmonare e la frequenza di esacerbazioni (definite come cicli di steroidi orali e/o di antibiotici e/o ospedalizzazioni). La mediana del FEV1 all’inclusione negli studi era il 36% del normale. Il numero medio di esacerbazioni/anno (secondo la definizione sopra citata) era significativamente ridotto con Sinestic rispetto al trattamento con formoterolo da solo o al placebo (frequenza media 1,4 rispetto a 1,8-1,9 nel gruppo placebo/formoterolo). Il numero medio di giorni di terapia con corticosteroidi orali/paziente durante i 12 mesi era lievemente ridotto nel gruppo Sinestic (7-8 giorni/paziente/anno rispetto a 11-12 e 9-12 giorni rispettivamente nel gruppo placebo e formoterolo). Sinestic non era superiore al trattamento con formoterolo da solo per quanto riguarda le modifiche dei parametri di funzionalità polmonare quale il FEV1.
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Assorbimento
Sinestic e i monoprodotti corrispondenti hanno dimostrato di essere bioequivalenti in relazione alla esposizione sistemica rispettivamente di budesonide e formoterolo. Nonostante ciò, un leggero aumento della soppressione di cortisolo è stato osservato dopo la somministrazione di Sinestic rispetto ai monoprodotti. La differenza è considerata priva di impatto sulla sicurezza clinica.
Non vi è alcuna evidenza di interazioni farmacocinetiche tra budesonide e formoterolo.
I parametri farmacocinetici per le rispettive sostanze erano confrontabili dopo la somministrazione di budesonide e formoterolo in quanto monoprodotti o in quanto Sinestic. Per budesonide, l’AUC era lievemente più elevata, il tasso di assorbimento più rapido e la concentrazione di picco nel plasma più alta dopo la somministrazione della associazione fissa. Per formoterolo, la concentrazione di picco nel plasma era simile dopo la somministrazione della associazione fissa.
Budesonide per via inalatoria viene rapidamente assorbita e la concentrazione di picco nel plasma viene raggiunta entro 30 minuti dopo l’inalazione. Negli studi, la deposizione polmonare media di budesonide dopo inalazione tramite Turbohaler variava dal 32% al 44% della dose inalata. La biodisponibilità sistemica è di circa il 49% della dose inalata.
Formoterolo per via inalatoria viene rapidamente assorbito e la concentrazione di picco nel plasma viene raggiunta entro 10 minuti dopo l’inalazione. Negli studi, la deposizione polmonare media di formoterolo dopo inalazione tramite Turbohaler variava dal 28% al 49% della dose inalata. La biodisponibilità sistemica è di circa il 61% della dose inalata.
Distribuzione e metabolismo
Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 50% per formoterolo e 90% per budesonide. Il volume di distribuzione è di circa 4 l/kg per formoterolo e 3 l/kg per budesonide. Formoterolo è inattivato tramite reazioni di coniugazione (si formano metaboliti attivi O-demetilati e deformilati, per lo più rilevati come coniugati inattivi). Budesonide subisce un grado esteso (circa 90%) di biotrasformazione in metaboliti a bassa attività glucocorticosteroidea al primo passaggio epatico. L’attività glucocorticosteroidea dei metaboliti principali, 6beta-idrossi-budesonide e 16alfa-idrossi-prednisolone, è inferiore all’1% di quella di budesonide. Non esistono indicazioni di alcuna interazione metabolica o recettoriale tra formoterolo e budesonide.
Eliminazione
La maggior parte di una dose di formoterolo viene trasformata tramite metabolismo epatico seguito da eliminazione renale. Dopo inalazione, dall’8% al 13% della dose inalata di formoterolo viene escreta non metabolizzata nelle urine. Formoterolo ha un elevato livello di eliminazione sistemica (circa 1.4 l/min) e l’emivita terminale è in media 17 ore.
Budesonide viene eliminata per via metabolica principalmente catalizzata dall’enzima CYP3A4. I metaboliti di budesonide sono eliminati nelle urine come tali o in forma coniugata. Sempre nelle urine sono stati riscontrati solo livelli trascurabili di budesonide immodificata. Budesonide ha un’elevata eliminazione sistemica (circa 1.2 l/min) e l’emivita di eliminazione plasmatica dopo somministrazione i.v. è in media 4 ore.
La farmacocinetica di budesonide o di formoterolo in pazienti con insufficienza renale non è nota.
L’esposizione di budesonide e formoterolo può risultare aumentata in pazienti con alterazione della funzionalità epatica.
La tossicità osservata negli studi nell’animale con budesonide e formoterolo, somministrati in associazione o separatamente, è data da effetti associati ad attività farmacologica esagerata.
Negli studi animali di riproduzione, i corticosteroidi come budesonide hanno dimostrato di indurre malformazioni (palatoschisi, malformazioni scheletriche) . Tuttavia, tali risultati sperimentali nell’animale non paiono di rilevanza nell’uomo se ci si attiene alle dosi raccomandate. Gli studi animali di riproduzione con formoterolo hanno dimostrato una certa riduzione della fertilità nei ratti maschi dopo elevata esposizione sistemica e perdite degli impianti embrionali, così come sono state osservate, ad una esposizione molto più elevata rispetto a quella raggiunta durante l’uso clinico, aumentata mortalità postnatale e riduzione del peso alla nascita. Comunque, questi risultati sperimentali nell’animale non paiono rilevanti nell’uomo.
Lattosio monoidrato (contenente proteine del latte)
Non pertinente.
2 anni.
Non conservare a temperatura superiore ai 30°C. Tenere il contenitore ben chiuso.
Turbohaler è un inalatore multidose per polveri, azionato dal flusso inspiratorio.
L’inalatore è bianco con una ghiera rotante di colore rosso ed è costituito da diversi materiali plastici (PP, PC, HDPE, LDPE, LLDPE, PBT). Ogni inalatore contiene 60 dosi o 120 dosi. In ogni confezione secondaria vi sono 1, 2, 3, 10 o 18 inalatori. E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
1 inalatore da 120 dosi € 65,70
Nessuna istruzione particolare.
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1 Turbohaler da 120 dosi: A.I.C. 035260064/M
Luglio 2001/Agosto 2005
Febbraio 2009