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SPIRIVA RESPIMAT 2,5 mcg , SOLUZIONE PER INALAZIONE
La dose rilasciata è di 2,5 mcg di tiotropio per erogazione (2 erogazioni costituiscono la dose del medicinale) ed è equivalente a 3,124 mcg di tiotropio bromuro monoidrato.
La dose rilasciata è la dose che è disponibile per il paziente dopo il passaggio attraverso il boccaglio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Soluzione per inalazione trasparente e incolore
Il tiotropio è indicato per la terapia broncodilatatoria di mantenimento nel sollievo dei sintomi di pazienti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO).
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Il prodotto medicinale è destinato al solo uso inalatorio. La cartuccia può essere inserita ed utilizzata solo per mezzo dell’inalatore Respimat (vedere paragrafo 4.2).
Due erogazioni tramite l’inalatore Respimat costituiscono una dose del medicinale.
La dose raccomandata per gli adulti è 5 mcg di tiotropio, somministrati tramite due erogazioni per mezzo dell’inalatore Respimat una volta al giorno, alla stessa ora.
La dose raccomandata non deve essere superata.
Popolazioni speciali
I pazienti anziani possono utilizzare tiotropio bromuro alla posologia raccomandata.
I pazienti con insufficienza renale possono utilizzare tiotropio bromuro alla posologia raccomandata. Per pazienti con insufficienza da moderata a severa (clearance della creatinina ≤ 50 ml/min), vedere paragrafi 4.4 e 5.2.
I pazienti con insufficienza epatica possono utilizzare tiotropio bromuro alla posologia raccomandata (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti in età pediatrica:
Spiriva Respimat non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti al di sotto di 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e l'efficacia (vedere paragrafi 5.1 e 5.2).
Per assicurare la corretta somministrazione del medicinale, un medico o altro operatore sanitario deve mostrare al paziente come utilizzare l’inalatore.
Istruzioni per il paziente per l’uso e la manipolazione
Inalatore di Spiriva Respimat e cartuccia di Spiriva Respimat
Inserimento della cartuccia e preparazione per l’uso
I seguenti passi dall’1 al 6 sono necessari prima del primo utilizzo:
1 Mantenendo chiuso il cappuccio verde, premere il fermo di sicurezza e sfilare la base trasparente.
2 Estrarre la cartuccia dalla scatola. Inserire l’estremità stretta della cartuccia nell’inalatore e spingere finché non si senta un clic. La cartuccia deve essere spinta gentilmente appoggiandola su una superficie solida per assicurarsi che sia entrata completamente.
Non rimuovere la cartuccia una volta che sia stata inserita nell’inalatore.
3 Reinserire la base trasparente.
Non rimuovere più la base trasparente.
Preparazione dell’inalatore di Spiriva Respimat per il primo utilizzo
4 Mantenere dritto l’inalatore di Spiriva Respimat, con il cappuccio verde chiuso. Ruotare la base nella direzione delle frecce rosse presenti sull’etichetta finché non si senta un clic (mezzo giro).
5 Far scattare il cappuccio verde ed aprirlo completamente.
6 Rivolgere l’inalatore di Spiriva Respimat verso terra.
Premere il bottone di erogazione della dose. Chiudere il cappuccio verde.
Ripetere i passaggi 4, 5 e 6 fino a che non sia visibile una nuvola.
Quindi ripetere i passaggi 4, 5 e 6 altre tre volte per assicurarsi che l’inalatore sia pronto per l’uso.
Ora Spiriva Respimat è pronto per l’uso.
Questi passaggi non influiranno sul numero di dosi disponibili. Dopo la sua preparazione, l’inalatore di Spiriva Respimat sarà in grado di rilasciare 60 erogazioni (30 dosi di medicinale).
Utilizzo dell’inalatore di Spiriva Respimat
Questo inalatore dovrà essere utilizzato SOLO UNA VOLTA AL GIORNO.
Ogni volta assumere DUE EROGAZIONI
I Mantenere dritto l’inalatore di Spiriva Respimat, con il cappuccio verde chiuso, per evitare il rilascio accidentale della dose. Ruotare la base nella direzione delle frecce rosse presenti sull’etichetta finché non si senta un clic (mezzo giro).
II Far scattare il cappuccio verde ed aprirlo completamente. Espirare lentamente e completamente, quindi chiudere le labbra attorno alla parte terminale del boccaglio, senza coprire i fori di ventilazione. Rivolgere Spiriva Respimat inalatore verso il fondo della gola.
Inspirando lentamente e profondamente dalla bocca, premere il bottone di erogazione della dose e continuare a inspirare lentamente quanto più a lungo possibile. Trattenere il respiro per 10 secondi o per quanto possibile.
III Ripetere i passi I e II così da assumere la dose completa.
L’utilizzo di questo inalatore è necessario solo UNA VOLTA AL GIORNO.
Chiudere il cappuccio verde fino al successivo utilizzo dell’inalatore.
Se l’inalatore di Spiriva Respimat non viene utilizzato per più di 7 giorni rilasciare un’erogazione verso terra. Se Spiriva Respimat inalatore non viene utilizzato per più di 21 giorni ripetere i passi dal 4 al 6 fino a che non sia visibile una nuvola. Quindi ripetere ancora tre volte i passi dal 4 al 6.
Quando procurarsi una nuova confezione di Spiriva Respimat
L’inalatore di Spiriva Respimat contiene 60 erogazioni (30 dosi di medicinale). L’indicatore della dose mostra approssimativamente quanto farmaco sia rimasto. Quando l’indicatore raggiunge l’area rossa della scala, è rimasto medicinale per circa 7 giorni (14 erogazioni). È il momento di rivolgersi al proprio medico.
Quando l’indicatore della dose ha raggiunto la fine della scala rossa (cioè sono state utilizzate tutte le 30 dosi), Spiriva Respimat inalatore è vuoto e si blocca automaticamente. A questo punto, la base non può più essere ruotata oltre.
Al più tardi, tre mesi dopo il primo uso Spiriva Respimat inalatore deve essere gettato anche se non è stato utilizzato tutto il medicinale.
Manutenzione di Spiriva Respimat inalatore
Pulire il boccaglio inclusa la parte di metallo al suo interno solo con un panno o un fazzoletto di carta umido, almeno una volta alla settimana.
Un eventuale lieve scolorimento del boccaglio non compromette l’efficienza dell’inalatore di Spiriva Respimat.
Se necessario, pulire l’esterno di Spiriva Respimat inalatore con un panno umido.
Spiriva Respimat è controindicato nei pazienti con ipersensibilità a tiotropio bromuro, atropina o suoi derivati, per esempio ipratropio o ossitropio o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedere paragrafo 6.1).
Il tiotropio bromuro, essendo un broncodilatatore di mantenimento da assumere una volta al giorno, non deve essere utilizzato nel trattamento iniziale di episodi acuti di broncospasmo, quale terapia di emergenza.
Dopo la somministrazione di tiotropio bromuro soluzione per inalazione possono verificarsi reazioni di ipersensibilità immediata.
In linea con la sua attività anticolinergica, il tiotropio bromuro deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con glaucoma ad angolo chiuso, iperplasia prostatica od ostruzione del collo della vescica.
I medicinali somministrati per via inalatoria possono causare broncospasmo indotto dall’inalazione.
Spiriva Respimat deve essere utilizzato con cautela in pazienti con disturbi noti del ritmo cardiaco (vedere paragrafo 5.1).
Poiché la concentrazione plasmatica del farmaco aumenta al diminuire della funzionalità renale, nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave (clearance della creatinina ≤ 50 ml/min), tiotropio bromuro deve essere utilizzato solo se i benefici attesi superano i potenziali rischi. Non ci sono dati a lungo termine in pazienti con insufficienza renale severa (vedere paragrafo 5.2).
I pazienti devono essere avvisati di evitare che la soluzione spruzzata venga a contatto con gli occhi. Devono essere informati che ciò può avere come conseguenza una precipitazione o peggioramento del glaucoma ad angolo chiuso, dolore o disturbo oculare, temporaneo offuscamento della vista, aloni visivi o immagini colorate associate ad occhi arrossati da congestione congiuntivale ed edema corneale. Se si dovesse sviluppare una qualsiasi combinazione di questi sintomi oculari, i pazienti devono sospendere l’utilizzo di tiotropio bromuro e consultare immediatamente uno specialista.
La secchezza delle fauci, che è stata segnalata con il trattamento con anticolinergici, a lungo termine può essere associata a carie dentarie.
Il tiotropio bromuro non deve essere utilizzato più di una volta al giorno (vedere paragrafo 4.9).
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Benché non siano stati effettuati studi formali di interazione farmacologica, il tiotropio bromuro è stato utilizzato in concomitanza con altri farmaci comunemente utilizzati nel trattamento della BPCO senza evidenza clinica di interazioni. Questi comprendono broncodilatori simpaticomimetici, metilxantine, steroidi orali e inalatori.
La co-somministrazione cronica di tiotropio bromuro ed altri farmaci contenenti anticolinergici non è stata studiata e pertanto non è raccomandata.
Per il tiotropio bromuro non sono disponibili dati clinici sull’esposizione in gravidanza. Studi effettuati su animali hanno mostrato tossicità riproduttiva associata a tossicità materna (vedere paragrafo 5.3).
Il potenziale rischio per l’uomo non è noto. Pertanto, Spiriva Respimat deve essere utilizzato in gravidanza solo quando chiaramente indicato.
Non è noto se il tiotropio bromuro sia escreto nel latte materno. Nonostante studi effettuati su roditori abbiano dimostrato che solo una piccola quantità di tiotropio bromuro è escreta nel latte materno, l’uso di Spiriva Respimat non è raccomandato durante l’allattamento. Il tiotropio bromuro è una sostanza a lunga durata d’azione. La decisione di continuare o sospendere l’allattamento piuttosto che continuare o sospendere la terapia con Spiriva Respimat deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e della terapia con Spiriva Respimat per la madre.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Il verificarsi di capogiri o visione offuscata può influire sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Descrizione generale
Molti degli effetti indesiderati elencati possono essere attribuiti alle proprietà anticolinergiche del tiotropio bromuro.
Tabella degli effetti indesiderati in accordo alla terminologia MedDRA
La frequenza assegnata agli effetti indesiderati sotto elencati è basata sulle percentuali grezze di incidenza delle reazioni avverse al farmaco (cioè eventi attribuiti al tiotropio bromuro) osservate nel gruppo trattato con tiotropio (2802 pazienti), ottenuta raggruppando i dati derivanti da 5 studi clinici controllati contro placebo che prevedevano periodi di trattamento compresi tra dodici settimane e un anno.
La frequenza è stata definita sulla base della seguente convenzione:
Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).
Classificazione sistemica organica / Termini preferiti secondo MedDRA | Frequenza¹ |
| |
Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
Disidratazione | Non nota* |
| |
Patologie del sistema nervoso | |
Capogiri | Non comune |
Cefalea | Non comune |
Insonnia | Non nota* |
| |
Patologie dell’occhio | |
Glaucoma | Raro |
Aumento della pressione intraoculare | Raro |
Offuscamento della vista | Raro |
| |
Patologie cardiache | |
Fibrillazione atriale | Non comune |
Palpitazioni | Non comune |
Tachicardia sopraventricolare | Non comune |
Tachicardia | Non comune |
| |
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
Tosse | Non comune |
Epistassi | Non comune |
Faringite | Non comune |
Disfonia | Non comune |
Broncospasmo | Raro |
Laringite | Raro |
Sinusite | Non nota* |
| |
Patologie gastrointestinali | |
Secchezza delle fauci | Comune |
Stipsi | Non comune |
Candidosi orofaringea | Non comune |
Disfagia | Non comune |
Reflusso gastroesofageo | Raro |
Carie dentaria | Raro |
Gengivite | Raro |
Glossite | Raro |
Stomatite | Raro |
Ostruzione intestinale, incluso ileo paralitico | Non nota* |
Nausea | Non nota* |
| |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo, disturbi del sistema immunitario | |
Eruzione cutanea | Non comune |
Prurito | Non comune |
Edema angioneurotico | Raro |
Orticaria | Raro |
Infezione della pelle/ulcera cutanea | Raro |
Secchezza cutanea | Raro |
Reazioni di ipersensibilità (comprese le reazioni immediate) | Non nota* |
| |
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
Edema articolare | Non nota* |
| |
Patologie renali e urinarie | |
Ritenzione urinaria | Non comune |
Disuria | Non comune |
Infezione del tratto urinario | Raro |
*frequenza non nota, nessuna reazione avversa al farmaco osservata in 2802 pazienti.
Informazioni sulle reazioni avverse di carattere individuale gravi e/o frequenti
Negli studi clinici controllati, gli effetti indesiderati comunemente osservati erano di tipo anticolinergico, come secchezza delle fauci che si è verificata in circa il 3,2% dei pazienti.
Nei 5 studi clinici, la secchezza delle fauci ha portato alla sospensione del trattamento in 3 dei 2.802 pazienti trattati (0,1%).
Effetti indesiderati gravi in relazione con l’attività anticolinergica includono glaucoma, stipsi e ostruzione intestinale, compreso ileo paralitico, nonché ritenzione urinaria.
Ulteriori informazioni su popolazioni speciali
Con l’aumentare dell’età può verificarsi un aumento degli effetti anticolinergici.
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Dosi elevate di tiotropio bromuro possono indurre la comparsa di segni e sintomi anticolinergici.
Comunque, nei volontari sani non sono stati osservati effetti avversi sistemici anticolinergici a seguito dell’inalazione di una dose unica fino a 340 mcg di tiotropio bromuro. Oltre alla secchezza delle fauci/gola e della mucosa nasale, non sono stati osservati eventi avversi rilevanti dopo 14 giorni di trattamento con una soluzione per inalazione di tiotropio fino 40 mcg in soggetti sani, fatta eccezione per una pronunciata riduzione del flusso di saliva a partire dal settimo giorno in poi. Non sono stati osservati effetti indesiderati significativi in quattro studi clinici a lungo termine effettuati in pazienti con BPCO quando è stata somministrata una dose giornaliera pari a 10 mcg di tiotropio bromuro soluzione per inalazione per un periodo di 4-48 settimane.
Il tiotropio bromuro è caratterizzato da una bassa biodisponibilità orale, pertanto è improbabile che l’ingestione involontaria della soluzione per inalazione dalla cartuccia per via orale possa causare un’intossicazione acuta.
Categoria farmacoterapeutica: anticolinergici, Codice ATC: R03B B04
Il tiotropio bromuro è un antagonista specifico a lunga durata d'azione dei recettori muscarinici; nella pratica clinica è spesso definito come anticolinergico. Presenta un’affinità simile per i sottotipi dei recettori muscarinici da M1 a M5. Nelle vie aeree, il tiotropio bromuro si lega in modo competitivo e reversibile ai recettori M3 della muscolatura liscia bronchiale, antagonizzando gli effetti colinergici (broncocostrittori) dell’acetilcolina, inducendo il rilassamento della muscolatura liscia bronchiale. L'effetto è dose-dipendente e dura più di 24 ore. Essendo un anticolinergico N-quaternario, il tiotropio bromuro è (bronco-) selettivo a livello topico quando somministrato per via inalatoria, dimostrando un intervallo terapeutico accettabile prima dell'insorgenza di effetti sistemici anticolinergici.
La dissociazione del tiotropio soprattutto dai recettori M3 è molto lenta mostrando un’emivita di dissociazione significativamente maggiore rispetto a quella dell'ipratropio. La dissociazione dai recettori M2 è più rapida rispetto ai recettori M3 e ciò determina negli studi funzionali in vitro, una selettività (cineticamente controllata) per il sottotipo recettoriale M3 rispetto al sottotipo M2. L’elevata efficacia, la lenta dissociazione dal recettore e la selettività topica dell’inalazione si riflettono clinicamente in una broncodilatazione significativa e di lunga durata nei pazienti con BPCO.
Il programma di sviluppo della Fase III clinica includeva due studi a 1 anno, due studi a 12 settimane e due studi a 4 settimane, randomizzati, in doppio cieco in 2901 pazienti con BPCO (1308 trattati con 5 mcg di tiotropio bromuro). Il programma a un anno consisteva in due studi controllati contro placebo. I due studi a 12 settimane erano controllati sia contro un farmaco di controllo attivo (ipratropio) che contro placebo. Tutti e sei gli studi includevano la valutazione della funzionalità polmonare. Inoltre i due studi a 1 anno includevano la valutazione della dispnea, della qualità della vita correlata allo stato di salute e delle riacutizzazioni.
Negli studi sopra menzionati, il tiotropio bromuro soluzione per inalazione, somministrato una volta al giorno, ha prodotto un miglioramento significativo della funzionalità polmonare (volume espiratorio forzato in un secondo e capacità vitale forzata) entro 30 minuti dalla prima dose rispetto al placebo (miglioramento medio del FEV1 a 30 minuti: 0,113 litri; 95% CI: da 0,102 a 0,125 litri, p<0,0001).
Il miglioramento della funzionalità polmonare si è mantenuto, allo stato stazionario, per 24 ore rispetto al placebo (miglioramento medio del FEV1 a 30 minuti: 0,122 litri; 95% CI: da 0,106 a 0,138 litri, p<0,0001).
Lo stato stazionario farmacodinamico è stato raggiunto entro una settimana.
Spiriva Respimat ha significativamente migliorato la velocità del picco di flusso espiratorio (PEFR) mattutino e serale misurato dalle registrazioni giornaliere dei pazienti rispetto al placebo (miglioramento medio del PEFR: miglioramento medio mattutino 22 l/min; 95% CI: da 18 a 55 l/min, p<0,0001; serale 26 l/min; 95% CI: da 23 a 30 l/min, p<0,0001). L’uso di Spiriva Respimat ha determinato, rispetto al placebo, una riduzione dell’uso del broncodilatatore al bisogno (riduzione media dello 0,66 delle occasioni d’uso al giorno, 95% CI: da 0,51 a 0,81 occasioni al giorno, p<0,0001).
Gli effetti broncodilatatori di Spiriva Respimat si sono mantenuti nel corso del periodo di 1 anno di somministrazione senza l’insorgenza di problemi di tolleranza.
Negli studi a lungo termine di 1 anno sono stati dimostrati i seguenti effetti:
(a) Spiriva Respimat ha migliorato significativamente la dispnea (valutata utilizzando l’indice di dispnea transitorio) rispetto al placebo (miglioramento medio 1,05 unità; 95% CI: da 0,73 a 1,38 unità, p<0,0001). Per tutto il periodo del trattamento si è mantenuto un miglioramento.
(b) Il miglioramento del punteggio totale medio della valutazione da parte del paziente della propria qualità della vita (misurata utilizzando il questionario respiratorio di St. George) fra Spiriva Respimat e placebo, alla fine dei due studi clinici della durata di 1 anno era pari a 3,5 unità (95% CI: da 2,1 a 4,9, p<0,0001). Una riduzione di 4 unità è considerata clinicamente rilevante.
Riacutizzazioni della BPCO
In tre studi clinici della durata di un anno, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, il trattamento con Spiriva Respimat ha ridotto in modo significativo il rischio di riacutizzazioni della BPCO rispetto a placebo. Le riacutizzazioni della BPCO erano definite come “un insieme di almeno due eventi/sintomi respiratori della durata di tre giorni o più che ha richiesto una modifica del trattamento (prescrizione di antibiotici e/o corticosteroidi sistemici e/o un significativo cambiamento del farmaco respiratorio prescritto). Il trattamento con Spiriva Respimat ha comportato un rischio ridotto di ospedalizzazione per riacutizzazione della BPCO (significativo nell’ampio studio di riacutizzazioni appropriatamente potenziato).
L’analisi aggregata di due studi di fase III e l’analisi separata di un ulteriore studio sulle riacutizzazioni sono riportate nella tabella 1. Tutti i farmaci respiratori ad eccezione degli anticolinergici e dei beta-agonisti a lunga durata d'azione erano consentiti come terapia concomitante, cioè beta-agonisti a breve durata d'azione, corticosteroidi per via inalatoria e xantine. I beta-agonisti a lunga durata d'azione erano consentiti in aggiunta nello studio sulle riacutizzazioni.
Tabella 1: Analisi statistica delle Riacutizzazioni della BPCO e delle Riacutizzazioni della BPCO con Ospedalizzazione in pazienti con BPCO da grado moderato a molto grave.
Studio (NSpiriva, Nplacebo) | Obiettivi | Spiriva Respimat | Placebo | % Riduzione del Rischio (IC 95%)a | p |
Studi a 1 anno di Fase III, analisi aggregatad (670, 653) | Giorni per la prima riacutizzazione di BPCO | 160a | 86a | 29 (da 16 a 40)b | <0,0001b |
Tasso medio di incidenza delle riacutizzazioni per paziente-anno | 0,78c | 1,00c | 22 (da 8 a 33)c | 0,002c |
Tempo per la prima riacutizzazione della BPCO con ospedalizzazione | | | 25 (da -16 a 51)b | 0,20b |
Tasso medio di incidenza delle riacutizzazioni con ospedalizzazione per paziente-anno | 0,09 c | 0,11 c | 20 (da -4 a 38) c | 0,096 c |
Studio a 1 anno di Fase IIIb sulle riacutizzazioni (1939, 1953) | Giorni per la prima riacutizzazione di BPCO | 169a | 119a | 31 (da 23 a 37)b | <0,0001b |
Tasso medio di incidenza delle riacutizzazioni per paziente-anno | 0,69c | 0,87c | 21 (da 13 a 28)c | <0,0001c |
Tempo per la prima riacutizzazione della BPCO con ospedalizzazione | | | 27 (da 10 a 41)b | 0,003b |
Tasso medio di incidenza delle riacutizzazioni con ospedalizzazione per paziente-anno | 0,12c | 0,15c | 19 (da 7 a 30)c | 0,004c |
aTempo per il primo evento: giorni di trattamento entro cui il 25% dei pazienti manifestava almeno una riacutizzazione della BPCO / riacutizzazione della BPCO con ospedalizzazione. Nello studio A il 25% dei pazienti trattati con placebo ha avuto una riacutizzazione entro il giorno 112, mentre con Spiriva Respimat il 25% ha avuto una riacutizzazione entro il giorno 173 (p=0,09);nello studio B il 25% dei pazienti trattati con placebo ha avuto una riacutizzazione entro il giorno 74, mentre con Spiriva Respimat il 25% dei pazienti ha avuto una riacutizzazione entro il giorno 149 (p<0,0001).
bGli hazard ratio sono stati stimati con il modello di Cox di rischio proporzionale. La percentuale di riduzione del rischio è 100 (1 - hazard ratio).
cRegressione di Poisson. La riduzione del rischio è 100 (1 - rate ratio).
dL'aggregazione è stata specificata quando gli studi sono stati disegnati. Gli endpoint delle riacutizzazioni erano significativamente migliorati nelle analisi individuali dei due studi a un anno.
In un’analisi retrospettiva che aggregava i dati dei tre studi della durata di 1 anno e dello studio della durata di 6 mesi, con Spiriva Respimat, controllati con placebo, che includevano 6096 pazienti è stato osservato un aumento numerico della mortalità per tutte le cause nei pazienti trattati con Spiriva Respimat (68; percentuale di incidenza (IR) 2,64 casi su 100 pazienti-anno) rispetto a placebo (51; IR 1,98), dimostrando un rate ratio (intervallo di confidenza 95%) di 1,33 (0,93, 1,92) per il periodo di trattamento previsto; l’eccesso di mortalità è stato osservato in pazienti con disturbi noti del ritmo cardiaco.
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a) Introduzione generale
Il tiotropio bromuro è un composto ammonico quaternario non chirale ed è moderatamente solubile in acqua. Il tiotropio bromuro è disponibile in soluzione per inalazione da somministrare mediante l’inalatore Respimat. Circa il 40% della dose inalata si deposita nei polmoni, organo bersaglio, il resto nel tratto gastrointestinale. Alcuni dei dati farmacocinetici qui di seguito descritti sono stati ottenuti con dosi superiori rispetto a quelle raccomandate per la terapia.
b) Caratteristiche generali del principio attivo dopo somministrazione del medicinale
Assorbimento: dopo inalazione della soluzione da parte di volontari sani giovani, i dati di escrezione urinaria suggeriscono che circa il 33% della dose inalata raggiunge la circolazione sistemica. Dalla struttura chimica del composto (composto ammonico quaternario) e dagli studi in vitro è prevedibile che il tiotropio bromuro sia scarsamente assorbito dal tratto gastrointestinale (10-15%). Le soluzioni orali di tiotropio bromuro hanno una biodisponibilità assoluta del 2-3%. Allo stato stazionario, nei pazienti con BPCO i livelli plasmatici massimi di tiotropio bromuro erano di 10,5–11,7 pg/ml se misurati 10 minuti dopo l’inalazione di una dose da 5 mcg somministrata mediante l’inalatore Respimat e diminuivano rapidamente in modo multi-compartimentale. Le concentrazioni plasmatiche minime allo stato stazionario sono state di 1,49-1,68 pg/ml. Non è previsto che il cibo influenzi l’assorbimento di questo composto ammonico quaternario.
Distribuzione: il farmaco si lega per il 72% alle proteine plasmatiche e mostra un volume di distribuzione di 32 l/kg. Non sono note le concentrazioni locali nel polmone, ma la modalità di somministrazione suggerisce concentrazioni considerevolmente più elevate nel polmone. Studi condotti nei ratti hanno dimostrato che il tiotropio bromuro non attraversa la barriera emato-encefalica in misura rilevante.
Biotrasformazione: l'entità della biotrasformazione è scarsa. Ciò si evince dall’escrezione urinaria del 74% del farmaco immodificato dopo somministrazione endovenosa in volontari sani giovani. L’estere del tiotropio bromuro è scisso per via non enzimatica nell'alcool (N-metilscopina) e nel composto acido (acido ditienilglicolico) che sono inattivi sui recettori muscarinici. Esperimenti in vitro con microsomi epatici ed epatociti umani suggeriscono che un‘ulteriore quantità di farmaco (<20% della dose dopo somministrazione endovenosa) è metabolizzata dal citocromo P450 (CYP) con conseguente ossidazione e successiva coniugazione con glutatione in una varietà di metaboliti di Fase-II.
Studi in vitro su microsomi epatici hanno rivelato che la via enzimatica può essere inibita dagli inibitori del CYP 2D6 (e 3A4), chinidina, ketoconazolo e gestoden. Così i CYP 2D6 e 3A4 sono coinvolti nella via metabolica che è responsabile dell’eliminazione di una parte più piccola della dose.
Il tiotropio bromuro anche in concentrazioni superiori a quelle terapeutiche non inibisce il CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A nei microsomi epatici umani.
Eliminazione: l’emivita di eliminazione terminale di tiotropio bromuro è compresa tra 5 e 6 giorni dopo l’inalazione. La clearance totale è stata di 880 ml/min dopo somministrazione endovenosa in volontari sani giovani con una variabilità individuale del 22%. Somministrato per via endovenosa, il tiotropio bromuro è principalmente escreto in forma immodificata nelle urine (74%). Dopo somministrazione per via inalatoria della soluzione, il 20,1-29,4% della dose è escreto per via urinaria e la quantità rimanente, essendo un farmaco principalmente non assorbito dall’intestino, viene eliminata con le feci. La clearance renale di tiotropio bromuro supera la clearance della creatinina, e ciò indica secrezione nelle urine.
Linearità/non linearità: Tiotropio bromuro dimostra una farmacocinetica lineare nell'intervallo terapeutico sia dopo somministrazione endovenosa che dopo inalazione della polvere e della soluzione.
c) Popolazioni speciali
Pazienti anziani: come previsto per tutti i farmaci escreti principalmente per via renale, l’età avanzata è stata associata a una diminuzione della clearance renale del tiotropio bromuro (da 326 ml/min nei pazienti affetti da BPCO di età < 58 anni fino a 163 ml/min in pazienti affetti da BPCO di età > 70 anni) che potrebbe essere spiegata dalla riduzione della funzionalità renale. L’escrezione del tiotropio bromuro nelle urine dopo inalazione diminuisce dal 14% (volontari sani giovani) a circa il 7% (pazienti con BPCO); tuttavia le concentrazioni plasmatiche non cambiano significativamente con l’avanzare dell’età nei pazienti affetti da BPCO se paragonati alla variabilità inter- ed intraindividuale (43% di aumento nell'AUC0-4h dopo inalazione della polvere).
Pazienti con insufficienza renale: come con tutti i farmaci che vengono escreti principalmente per via renale, l'insufficienza renale è stata associata a un aumento delle concentrazioni plasmatiche del farmaco e a una ridotta clearance renale dello stesso, sia dopo infusione endovenosa che dopo inalazione della polvere. L’insufficienza renale lieve (CLCR 50-80 ml/min), che spesso è presente nei pazienti anziani, aumenta lievemente le concentrazioni plasmatiche di tiotropio bromuro (39% di aumento nell’AUC0-4h dopo infusione endovenosa). Nei pazienti con BPCO con insufficienza renale da moderata a severa (CLCR < 50 ml/min) la somministrazione endovenosa di tiotropio bromuro ha determinato un raddoppio delle concentrazioni plasmatiche (82% di aumento nell’AUC0-4h) che è stato confermato dalle concentrazioni plasmatiche a seguito di inalazione sia della polvere che della soluzione mediante l’inalatore Respimat.
Pazienti con insufficienza epatica: si suppone che l’insufficienza epatica non abbia influenza rilevante sulla farmacocinetica del tiotropio bromuro. Il tiotropio bromuro è principalmente escreto per via renale (74% nei volontari sani giovani) e attraverso una semplice dissociazione non enzimatica dell’estere in prodotti farmacologicamente inattivi.
Pazienti pediatrici: vedere paragrafo 4.2.
d) Relazioni tra farmacocinetica e farmacodinamica
Non esiste una correlazione diretta tra farmacocinetica e farmacodinamica.
Molti effetti osservati negli studi convenzionali di tollerabilità farmacologica, tossicità per somministrazioni ripetute, tossicità riproduttiva, possono essere spiegati dalle proprietà anticolinergiche del tiotropio bromuro. Negli animali sono stati osservati gli effetti tipici: ridotto consumo di cibo e inibizione dell’incremento ponderale, secchezza delle fauci e del naso, lacrimazione e salivazione ridotte, midriasi e aumento della frequenza cardiaca. Altri effetti rilevanti notati negli studi di tossicità per somministrazioni ripetute sono stati: irritazione lieve del tratto respiratorio nel ratto e nel topo evidenziata da rinite e alterazioni dell'epitelio della cavità nasale e della laringe, prostatite accompagnata da depositi di natura proteica e litiasi nella vescica del ratto.
Effetti dannosi per la gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo post-natale possono essere dimostrati solo a dosaggi tossici per la madre. Il tiotropio bromuro non era teratogeno nei ratti o nei conigli. Dopo esposizione locale o sistemica a dosi più di cinque volte superiori rispetto a quella terapeutica sono state osservate alterazioni respiratorie (irritazione) e urogenitali (prostatite) e tossicità riproduttiva. Studi sulla genotossicità e sul potenziale cancerogeno non hanno rivelato un rischio particolare per l’uomo.
Benzalconio cloruro
Sodio edetato
Acqua depurata
Acido cloridrico 3,6% (come aggiustatore di pH)
Non pertinente.
3 anni
Durante l’uso: 3 mesi.
Non congelare.
Tipo e materiale del contenitore a contatto con il medicinale:
La soluzione è contenuta in una cartuccia di polietilene/polipropilene con una capsula di polipropilene con un anello di silicone di saldatura integrato. La cartuccia è inserita all’interno di un cilindro di alluminio.
Confezioni e dsipositivi disponibili.
Confezione singola: 1 inalatore Respimat e 1 cartuccia che fornisce 60 erogazioni (30 dosi di medicinale)
Confezione doppia: 2 confezioni singole, ciascuna contenente 1 inalatore Respimat e 1 cartuccia che fornisce 60 erogazioni (30 dosi di medicinale)
Confezione tripla: 3 confezioni singole, ciascuna contenente 1 inalatore Respimat e 1 cartuccia che fornisce 60 erogazioni (30 dosi di medicinale)
Confezione da 8: 8 confezioni singole, ciascuna contenente 1 inalatore Respimat e 1 cartuccia che fornisce 60 erogazioni (30 dosi di medicinale)
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse, 173
D-55216 Ingelheim am Rhein
Germania
Rappresentante legale in Italia
Boehringer Ingelheim Italia S.p.A.
Loc. Prulli 103/c, Reggello – Firenze
Confezione singola A.I.C. n. 038880011/M
Confezione doppia A.I.C. n. 038880023/M
Confezione tripla A.I.C. n. 038880035/M
Confezione da 8 A.I.C. n. 038880047/M
28 dicembre 2010
28 dicembre 2010