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SPORANOX 100 MG
Ogni capsula contiene: principio attivo: itraconazolo 100 mg.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Capsule rigide per uso orale.
SPORANOX è indicato per le seguenti infezioni micotiche:
Micosi superficiali: candidosi vulvovaginale, pityriasis versicolor, dermatofitosi, candidosi orale e cheratite fungina. Onicomicosisostenutedadermatofitie o lieviti.
Micosi sistemiche: aspergillosi e candidosi, criptococcosi (compresa la meningite criptococcica), istoplasmosi, sporotricosi, paracoccidioidomicosi, blastomicosi e altre rare micosi sistemiche.
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Al fine di assicurare un assorbimento ottimale, è essenziale assumere il farmaco immediatamente dopo uno dei pasti principali.
La capsula non deve essere aperta e deve essere deglutita intera.
Terapia delle infezioni micotiche superficiali
| Iindicazione | Dose | Durata |
| Pityriasis versicolor | 200 mg 1 volta al giorno | 7 giorni |
| Dermatomicosi | 200 mg 1 volta al giorno | 7 giorni |
| Il trattamento delle aree particolarmente cheratinizzate, come nelle forme plantari di tinea pedis e palmari di tinea manus, richiede una posologia di 200 mg 2 volte al giorno per 7 giorni. |
| Onicomicosi | 1 ciclo = 200 mg 2 volte al giorno per una settimana | 2 cicli per le infezioni ungueali delle mani, 3 cicli per quelle dei piedi. Ogni ciclo deve essere seguito da 3 settimane di non trattamento |
| Candidosi vulvovaginale | 200 mg 1 volta al giorno oppure 200 mg 2 volte al giorno | 3 giorni 1 giorno |
| Candidosi orale | 100 mg 1 volta al giorno | 15 giorni |
| Nei pazienti immunodepressi la biodisponibilità orale del farmaco può risultare diminuita. In tali casi pertanto la dose può essere raddoppiata. |
| Cheratite fungina | 200 mg 1 volta al giorno | 21 giorni |
Poichè l’eliminazione del farmaco dalla pelle è più lenta di quella plasmatica, gli effetti clinici e antimicotici ottimali sono raggiunti 2-4 settimane dopo la fine del ciclo di trattamento.
Nelle onicomicosi la risposta clinica si evidenzia con la ricrescita delle unghie, da 6 a 9 mesi dopo il termine dei trattamenti.
Terapia delle infezioni micotiche sistemiche
Gli schemi di trattamento raccomandati variano a seconda dell’infezione trattata.
| Indicazione | Dose | Durata media | Osservazioni |
| Aspergillosi Candidosi | 200 mg 1 volta al giorno 100-200 mg 1 volta al giorno | 2-5 mesi 3 settimane-7 mesi | 200 mg b.i.d. nel caso di infezioni invasive o disseminate |
| Criptococcosi non meningea | 200 mg 1 volta al giorno | 2 mesi - 1 anno | |
| Meningite criptococcica | 400 mg 1 volta al giorno | 2 mesi - 1 anno | Terapia di mantenimento: 200 mg/giorno Vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego |
| Istoplasmosi Sporotricosi Paracoccidioidomi-cosi Cromomicosi Blastomicosi | da 200 mg 1 volta al giorno a 200 mg 2 volte al giorno 100 mg 1 volta al giorno 100 mg 1 volta al giorno 100-200 mg 1 volta al giorno da 100 mg 1 volta al giorno a 200 mg 2 volte al giorno | 8 mesi 3 mesi 6 mesi 6 mesi 6 mesi | |
SPORANOX è controindicato nei casi di ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
È controindicata la somministrazione delle capsule di SPORANOX in concomitanza ai seguenti farmaci (vedere anche paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione):
Substrati del CYP3A4, che possono prolungare l’intervallo QT, come astemizolo, bepridil, cisapride, dofetilide, levacetilmetadolo (levometadile), mizolastina, pimozide, chinidina, sertindolo e terfenadina, non devono essere somministrati concomitantemente alle capsule di SPORANOX. Infatti la co-somministrazione può portare all’aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi substrati, e quindi ad un allungamento del QT ed a qualche caso raro di torsione di punta.
Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP3A4, come lovastatina e simvastatina.
Triazolam e midazolam orale.
Gli alcaloidi dell’ergot come diidroergotamina, ergometrina (ergonovina), ergotamina e metilergometrina (metilergonovina).
Nisoldipina
SPORANOX capsule non deve essere somministrato a pazienti con evidenza di disfunzione ventricolare, per esempio pazienti che hanno o hanno avuto insufficienza cardiaca congestizia, ad eccezione dei casi in cui vi è la necessità di trattare infezioni potenzialmente pericolose per la vita o altre gravi infezioni. Vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego.
SPORANOX è controindicato in gravidanza accertata o presunta, ad eccezione di situazioni dove, per l’elevato pericolo di vita della madre, si ritenga che il beneficio atteso superi il rischio per il feto (vedere paragrafo 4.6 Gravidanza e allattamento).
Tutte le donne in età fertile, pertanto, devono mettere in atto adeguate misure contraccettive durante il trattamento con SPORANOX e mantenerle fino al ciclo mestruale successivo alla fine della terapia.
SPORANOX è controindicato, inoltre, in caso di insufficienza epatica moderata o grave.
Effetti cardiaci
In uno studio sul volontario sano con itraconazolo i.v. è stata osservata una transitoria riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra; l’evento si è risolto prima dell’infusione successiva. Il significato clinico di questo evento per quanto riguarda la formulazione orale è sconosciuto.
Itraconazolo ha mostrato di avere un effetto inotropo negativo e SPORANOX è stato associato a episodi di insufficienza cardiaca congestizia.
Casi di insufficienza cardiaca sono stati riportati più frequentemente fra i pazienti che avevano assunto una dose giornaliera totale di 400 mg rispetto ai pazienti che avevano assunto dosi giornaliere totali inferiori; ciò suggerisce che il rischio di insufficienza cardiaca può aumentare con l’aumentare della dose giornaliera totale di itraconazolo.
SPORANOX non deve essere utilizzato in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o con storia di insufficienza cardiaca congestizia a meno che il beneficio atteso non sia chiaramente superiore al rischio. La valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio deve prendere in considerazione fattori come l’importanza clinica dell’indicazione, il regime posologico (per esempio la dose giornaliera totale) ed i fattori di rischio individuali per insufficienza cardiaca congestizia. Questi fattori di rischio comprendono patologie cardiache, come la patologia ischemica e valvolare; patologie polmonari significative come la malattia polmonare cronica ostruttiva; insufficienza renale ed altri disordini edematosi. Questi pazienti devono essere informati riguardo i segni e i sintomi dell’insufficienza cardiaca congestizia, trattati con attenzione e monitorati durante il trattamento per quanto riguarda i segni e i sintomi dell’insufficienza cardiaca congestizia. Se questi segni o sintomi dovessero comparire durante il trattamento, SPORANOX deve essere sospeso.
I calcio antagonisti possono avere effetti inotropi negativi che possono aggiungersi a quelli dell’itraconazolo. Inoltre, itraconazolo può inibire il metabolismo dei calcio antagonisti. Pertanto, è necessario usare prudenza nella co-somministrazione di itraconazolo e calcio antagonisti per un aumentato rischio di insufficienza cardiaca congestizia.
Possibili interazioni
Potenzialmente SPORANOX può dar luogo a interazioni clinicamente importanti con altri farmaci (vedere paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione).
Ridotta acidità gastrica
L’assorbimento di SPORANOX capsule è ridotto se l’acidità gastrica diminuisce. I farmaci antiacidi (p.e. idrossido di alluminio) devono essere somministrati almeno due ore dopo l’assunzione di SPORANOX capsule. Nei pazienti con acloridria, come alcuni pazienti con AIDS o pazienti in trattamento con farmaci antiacidi (p.e. H2-antagonisti, inibitori di pompa protonica) è consigliabile somministrare SPORANOX capsule con una bevanda contenente cola.
Uso pediatrico
I dati sull’uso pediatrico del farmaco sono limitati; pertanto l’impiego in tal senso deve essere destinato solo a quei bambini in cui il beneficio atteso superi il rischio potenziale.
Effetti epatici
Con l’utilizzo di SPORANOX si sono verificati casi molto rari di grave epatotossicità inclusi alcuni casi fatali di insufficienza epatica acuta. La maggior parte di questi casi hanno coinvolto pazienti che avevano una pre-esistente epatopatia, che erano stati trattati per indicazioni sistemiche, che avevano altre condizioni mediche significative e/o stavano assumendo altri farmaci epatotossici. Alcuni pazienti non avevano evidenti fattori di rischio per patologie epatiche. Alcuni di questi casi sono stati osservati nel primo mese di trattamento, inclusi alcuni durante la prima settimana. Nei pazienti in trattamento con SPORANOX deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzionalità epatica. I pazienti devono essere istruiti a segnalare prontamente al proprio medico segni e sintomi indicativi di epatite quali anoressia, nausea, vomito, affaticamento, dolore addominale o urine scure. In questi pazienti il trattamento deve essere immediatamente interrotto e deve essere fatto un controllo della funzionalità epatica. In pazienti con un aumento dei livelli degli enzimi epatici o una malattia epatica in corso oppure che hanno già sperimentato tossicità epatica con altri farmaci, il trattamento non deve essere iniziato a meno che il beneficio atteso sia superiore al rischio di un danno epatico. In questi casi è necessario il monitoraggio degli enzimi epatici.
In pazienti con insufficienza epatica moderata o grave è controindicato l’uso di SPORANOX (vedere paragrafo 4.3).
Insufficienza epatica:
Il farmaco è metabolizzato essenzialmente a livello epatico. Nei pazienti cirrotici, l’emivita terminale risulta alquanto prolungata. La biodisponibilità orale nei pazienti cirrotici risulta alquanto diminuita. In questi pazienti è consigliabile pertanto monitorare le concentrazioni plasmatiche di itraconazolo e, ove necessario, correggere il dosaggio (vedere paragrafo 5.2 Proprietà farmacocinetiche).
Insufficienza renale:
La biodisponibilità orale dell’itraconazolo può essere ridotta nei pazienti con insufficienza renale. In questi pazienti è quindi opportuno monitorare i livelli plasmatici del farmaco e, ove necessario, correggere il dosaggio.
Pazienti immunocompromessi:
In alcuni pazienti immunocompromessi (per esempio pazienti affetti da neutropenia o AIDS o pazienti sottoposti ad un trapianto d’organo), la biodisponibilità orale di SPORANOX capsule può risultare diminuita.
Pazienti con micosi sistemiche ad elevato pericolo di vita:
A causa delle sue caratteristiche farmacocinetiche (vedere paragrafo 5.2) SPORANOX capsule non è raccomandato come terapia antimicotica iniziale in pazienti ad immediato pericolo di vita.
Pazienti con AIDS:
Per pazienti affetti da AIDS, già trattati per un’infezione sistemica come sporotricosi, blastomicosi, istoplasmosi o criptococcosi (meningea e non-meningea) e che sono considerati a rischio di ricaduta, il medico curante dovrebbe valutare l’opportunità di una terapia di mantenimento.
Neuropatia:
L’eventuale insorgenza di una neuropatia, correlata all’assunzione del farmaco, deve indurre la sospensione del trattamento.
Ipersensibilità crociata:
Non esistono dati sulla ipersensibilità crociata tra itraconazolo ed altri antimicotici azolici. E’ necessario valutare l’opportunità di trattare con SPORANOX capsule pazienti che abbiano dimostrato ipersensibilità nei confronti di altri azoli.
Nel trattamento delle infezioni della cute (ad es. pityriasis versicolor, dermatofitosi) di lieve entità e di ridotta estensione è opportuno considerare l’impiego di un prodotto per uso topico prima di iniziare un trattamento orale.
Perdita dell’udito:
Sono stati segnalati casi transitori o permanenti di perdita dell’udito in pazienti trattati con itraconazolo. Molte di queste segnalazioni hanno riportato la somministrazione contemporanea di chinidina che è controindicata (vedere i paragrafi 4.3 Controindicazioni e 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione - punto 3 Effetti dell’itraconazolo sul metabolismo di altri farmaci).
Solitamente la perdita dell’udito si risolve con la sospensione del trattamento ma in alcuni pazienti tale perdita può essere permanente.
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi-isomaltasi, non devono assumere questo medicinale.
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Farmaci che interferiscono con l’assorbimento dell’itraconazolo
Farmaci che riducono l’acidità gastrica diminuiscono l’assorbimento di SPORANOX capsule (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego).
Farmaci che agiscono sul metabolismo dell’itraconazolo
L’itraconazolo è metabolizzato principalmente dal citocromo CYP3A4. Sono stati effettuati studi di interazione con potenti induttori dell’enzima CYP3A4: rifampicina, rifabutina e fenitoina. Poiché la biodisponibilità dell’itraconazolo e dell’idrossi-itraconazolo in questi studi risulta ridotta al punto che l’efficacia potrebbe risultare compromessa, l’associazione di itraconazolo con questi potenti induttori enzimatici è sconsigliata.
Non sono disponibili studi di interazione con altri induttori enzimatici come carbamazepina, fenobarbitale e isoniazide, ma ci si possono aspettare effetti simili.
Potenti inibitori dell’enzima CYP3A4 come ritonavir, indinavir, claritromicina ed eritromicina possono aumentare la biodisponibilità dell’itraconazolo.
Effetti dell’itraconazolo sul metabolismo di altri farmaci
Itraconazolo può inibire il metabolismo dei farmaci metabolizzati dalla famiglia enzimatica 3A del citocromo P450. In tale caso si può verificare un aumento e/o un prolungamento dei loro effetti, inclusi quelli indesiderati. Quando si utilizza in concomitanza un altro farmaco, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per avere informazioni sul suo metabolismo. Dopo interruzione del trattamento, i livelli plasmatici di itraconazolo diminuiscono gradualmente, a seconda della dose e della durata del trattamento (vedere paragrafo 5.2 Proprietà farmacocinetiche). Ciò deve essere preso in considerazione nel valutare l’effetto di itraconazolo su farmaci in co-somministrazione.
Esempi sono:
I seguenti farmaci sono controindicati durante il trattamento con itraconazolo:
Astemizolo, bepridil, cisapride, dofetilide, levacetilmetadolo (levametadile), mizolastina, pimozide, chinidina, sertindolo e terfenadina in quanto una co-somministrazione con SPORANOX può comportare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci con conseguente allungamento dell’intervallo QT e rari episodi di torsione di punta.
Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP3A4, come lovastatina e simvastatina.
Triazolam e midazolam orale.
Alcaloidi dell’ergot come diidroergotamina, mizolastatina, ergometrina (ergonovina), ergotamina e metilergometrina (metilergonovina).
Nisoldipina.
Si raccomanda di prestare attenzione alla co-somministrazione dell’itraconazolo con i calcio antagonisti per un aumentato rischio di insufficienza cardiaca congestizia. Infatti, oltre alle possibili interazioni farmacocinetiche che coinvolgono il CYP3A4 ed il metabolismo del farmaco, i calcio antagonisti possono avere un effetto inotropo negativo che andrebbe ad aggiungersi a quello dell’itraconazolo.
I seguenti farmaci devono essere utilizzati con cautela e si raccomanda di monitorare i loro livelli plasmatici, gli effetti clinici e gli effetti indesiderati. Il loro dosaggio, dovrebbe essere ridotto, se necessario, quando somministrati in concomitanza a itraconazolo
Anticoagulanti orali;
Inibitori della HIV-proteasi come ritonavir, indinavir, saquinavir;
Alcuni agenti antineoplastici come alcaloidi della vinca, busulfan, docetaxel, trimetrexato;
Calcio antagonisti metabolizzati dal citocromo P 450 – CYP3A4 come diidropiridine e verapamil;
Alcuni inibitori dell’HMG-CoA reduttasi metabolizzati dal CYP3A4 come atorvastatina;
Alcuni glucocorticoidi come budesonide, desametasone, fluticasone e metilprednisolone;
Digossina (attraverso l’inibizione della glicoproteina P);
Alcuni agenti immunosoppressori: ciclosporina, tacrolimus, rapamicina (nota anche come sirolimus);
Altri: carbamazepina, cilostazolo, disopiramide, eletriptan, fentanil, alofantrina, repaglinide, buspirone, alfentanile, alprazolam, brotizolam, midazolam per via endovenosa, rifabutina, ebastina, reboxetina.
Non è stata osservata alcuna interazione tra itraconazolo e AZT (zidovudina) e fluvastatina.
Itraconazolo non ha dimostrato effetti inducenti sul metabolismo di etinilestradiolo e noretisterone.
Effetti sul legame con le proteine
Gli studi in vitro hanno dimostrato che non vi sono interazioni per il legame con le proteine plasmatiche tra itraconazolo e imipramina, propranololo, diazepam, cimetidina, indometacina, tolbutamide e sulfametazina.
Gravidanza
SPORANOX non deve essere utilizzato in gravidanza tranne che in caso di micosi sistemiche ad elevato pericolo di vita dove il beneficio atteso per la madre sia superiore al rischio potenziale per il feto (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni).
In studi su animali l’itraconazolo ha mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza).
Sono disponibili poche informazioni sull’uso di SPORANOX durante la gravidanza. Nella fase di farmacovigilanza post-marketing, si sono riscontrati casi di anomalie congenite, come malformazioni alla muscolatura scheletrica, al tratto genito-urinario, all’apparato cardiovascolare, agli occhi ed anche malformazioni cromosomiche e multiple. Non è stata, però, definita una relazione causale fra la comparsa di queste anomalie e l’utilizzo di SPORANOX.
Studi epidemiologici sull’esposizione a SPORANOX durante il primo trimestre di gravidanza (la maggior parte delle pazienti si era sottoposta ad un breve trattamento per una candidosi vulvovaginale) non hanno evidenziato un aumento del rischio di malformazioni rispetto a soggetti che non si sono mai esposti a farmaci teratogeni noti.
Pazienti in età fertile
Si raccomanda alle donne in età fertile di utilizzare misure contraccettive durante il trattamento con SPORANOX e di continuare ad usarle fino alla mestruazione successiva alla fine della terapia con SPORANOX.
Allattamento
Solo una piccola quantità di itraconazolo viene escreto nel latte materno. La somministrazione di SPORANOX durante l’allattamento deve essere evitata. Il medico in base al rapporto beneficio/rischio valuterà l’eventuale somministrazione del farmaco durante l’allattamento.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Studi clinici
La seguente tabella mostra gli effetti indesiderati riscontrati in alcuni studi clinici di SPORANOX capsule, controllati verso placebo (data pooled), nel trattamento delle dermatomicosi e onicomicosi. La tabella riporta tutti gli effetti indesiderati (con un’incidenza uguale o maggiore dell’1%) manifestatisi in pazienti trattati con SPORANOX. Circa il 28% dei pazienti trattati con itraconazolo e circa il 23% di quelli trattati con un placebo hanno manifestato almeno un effetto indesiderato. Tutti gli effetti indesiderati sono stati riportati a prescindere dalla valutazione di causalità degli sperimentatori.
Gli effetti indesiderati più ricorrenti negli studi clinici sono stati di natura gastrointestinale.
Tabella 1: effetti indesiderati riferiti da pazienti trattati con SPORANOX con un’incidenza ≥1%.
| | Sporanox n=929 % | Placebo n=661 % |
| Corpo | 5,8 | 5,9 |
| Lesioni | 2,9 | 3,0 |
| Disturbi del sistema nervoso centrale e periferico | 5,7 | 6,4 |
| Cefalea | 4,0 | 5,0 |
| Disturbi gastrointestinali | 9,0 | 6,5 |
| Nausea | 2,4 | 2,6 |
| Diarrea | 2,3 | 2,0 |
| Dolore addominale | 1,8 | 1,4 |
| Dispepsia | 1,7 | 0,9 |
| Flatulenza | 1,3 | 0,5 |
| Disturbi epatici e biliari | 2,2 | 1,1 |
| Alterata funzionalità epatica | 1,0 | 0,3 |
| Disturbi respiratori | 6,0 | 5,7 |
| Rinite | 2,0 | 2,1 |
| Infezioni alle vie aeree superiori | 1,8 | 1,1 |
| Sinusite | 1,7 | 1,2 |
| Disturbi della cute ed annessi | 5,1 | 2,1 |
| Rash | 2,5 | 0,6 |
Fase post-marketing
Le reazioni avverse derivanti da segnalazioni spontanee durante la fase post-marketing di tutte e tre le diverse formulazioni di SPORANOX sono incluse in Tabella 2. Le reazioni sono classificate in base alla frequenza utilizzando le seguenti convenzioni:
Molto comune (≥1/10);
Comune (≥1/100 e < 1/10);
Non comune (≥1/1.000 e < 1/100);
Raro (≥1/10.000 e < 1/1.000);
Molto raro (< 1/10.000).
Le frequenze riportate qui di seguito riflettono le segnalazioni spontanee di reazioni avverse e non rappresentano stime più precise dell’incidenza che invece potrebbero derivare da studi clinici o epidemiologici.
Tabella 2: reazioni avverse riportate nella fase post-marketing
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto rare: leucopenia, neutropenia, trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario
Molto rari: malattia da siero, edema angioneurotico, reazioni anafilattiche, reazioni anafilattoidi e reazioni allergiche
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto rari: ipertrigliceridemia, ipokaliemia
Patologie del sistema nervoso
Molto rare: neuropatia periferica, parestesia, ipoestesia, cefalea, vertigini
Patologie dell’occhio
Molto rare: disturbi della visione inclusa visione sfocata e diplopia
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Molto rare: tinnito, transitoria o permanente perdita dell’udito
Patologie cardiache
Molto rare: insufficienza cardiaca congestizia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto rare: edema polmonare
Patologie gastrointestinali
Molto rare: pancreatite, dolore addominale, vomito, dispepsia, nausea, diarrea, costipazione, disgeusia
Patologie epatobiliari
Molto rare: epatotossicità severa (comprendendo alcuni casi fatali di insufficienza epatica acuta), epatite, aumento reversibile degli enzimi epatici
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto rare: necrolisi tossica epidermica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, vasculite leucocitoclastica, orticaria, alopecia, fotosensibilità, rash, prurito
Patologie dell’apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto rare: mialgia, artralgia
Patologie renali e urinarie
Molto rare: pollachiuria, incontinenza urinaria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Molto rare: disordini mestruali, disfunzione erettile
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto rare: edema, piressia
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Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.
In caso di sovradosaggio devono essere adottate misure di supporto. Entro la prima ora dall’ingestione si può eseguire un lavanda gastrica. Se ritenuto opportuno si può somministrare carbone attivo.
Itraconazolo non viene rimosso dall’emodialisi.
Non si dispone di un antidoto specifico.
Categoria farmacoterapeutica: antimicotici per uso sistemico; derivati triazolici; Codice ATC: J02AC02.
L’itraconazolo, un derivato triazolico, ha un ampio spettro d’azione.
Studi in vitro hanno dimostrato che l’itraconazolo inibisce la sintesi di ergosterolo nella cellula fungina. Poiché l’ergosterolo è un componente vitale della membrana cellulare fungina, l’inibizione della sua sintesi risulta in un effetto antimicotico.
Per l’itraconazolo sono stati stabiliti breakpoints ricavati da infezioni micotiche superficiali e solo per Candida spp (metodologia CLSI M27-A2; non sono disponibili breakpoints per la metodologia EUCAST). I breakpoints proposti per la metodologia CLSI sono: sensibile ≤ 0,125; sensibile dose-dipendente 0,25-0,5 e resistente ≥ 1 mg/mL. Non sono stati stabiliti breakpoints interpretativi per i funghi filamentosi.
Studi in vitro dimostrano che itraconazolo inibisce la crescita di un ampio spettro di funghi patogeni per l’uomo, a concentrazioni solitamente ≤ 1 mcg/mL. Questi sono:
dermatofiti (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); lieviti (Cryptococcus neoformans, Candida spp., compreso C. albicans, C. glabrata e C. krusei, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.), Aspergillus spp., Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis, Coccidiodes Immitis, Pseudallescheria boydii, Penicillium marneffei, e vari altri lieviti e funghi.
Candida krusei, glabrata e tropicalis sono, fra le specie di Candida, quelle meno suscettibili con alcuni casi isolati di inequivocabile resistenza a itraconazolo in vitro.
I principali funghi patogeni che non sono inibiti da itraconazolo sono: Zygomycetes (per esempio Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. e Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. e Scopulariopsis spp.
La resistenza agli azoli si manifesta lentamente e spesso è il risultato di una serie di mutazioni genetiche. I meccanismi che sono stati descritti sono: iper-espressione del gene ERG11, che codifica per l’enzima 14a demetilasi, mutazioni puntiformi del gene ERG11 che provocano una diminuzione dall’ affinità dell’enzima target e/o iperespressione dei trasportatori di membrana che porta ad un aumento dell’efflusso del farmaco.
Per Candida spp è stata osservata resistenza crociata tra diversi membri della classe degli azoli anche se la resistenza ad un azolo non comporta necessariamente che vi sia resistenza anche agli altri membri della classe.
Sono stati riportati ceppi di Aspergillus fumigatus resistenti all’itraconazolo.
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Caratteristiche farmacocinetiche generali
La farmacocinetica dell’itraconazolo è stata studiata in soggetti sani, popolazioni speciali e pazienti trattati con una dose singola e con una dose multipla. In generale, itraconazolo è ben assorbito. Le concentrazioni plasmatiche di picco sono raggiunte entro 2 o 5 ore dopo la assunzione per via orale. Itraconazolo è largamente metabolizzato a livello epatico in un gran numero di metaboliti. Il principale metabolita è l’idrossi-itraconazolo, con concentrazioni plasmatiche paragonabili a 2 volte quelle del farmaco non metabolizzato. L’emivita terminale di itraconazolo è di circa 17 ore dopo la somministrazione di una singola dose e aumenta dalle 34 alle 42 ore dopo la somministrazione di dosi ripetute. La farmacocinetica di itraconazolo è caratterizzata da una non-linearità e, di conseguenza, mostra un accumulo nel plasma dopo la somministrazione di dosi multiple. Le concentrazioni allo steady-state sono raggiunte in 15 giorni, con valori di Cmax di 0,5 mg/ml, 1,1 mg/ml e 2,0 mg/ml dopo la somministrazione di una singola dose orale di 100 mg una volta al giorno, 200 mg una volta al giorno, 200 mg b.i.d rispettivamente. Non appena interrotto il trattamento, le concentrazioni plasmatiche diminuiscono fino a raggiungere valori trascurabili entro 7 giorni. L’eliminazione di itraconazolo diminuisce a dosi più elevate a causa della saturazione dei suoi enzimi epatici metabolici. L’itraconazolo somministrato viene escreto come metaboliti inattivi nelle urine (circa il 35%) e nelle feci (circa 54%).
Assorbimento:
Itraconazolo è rapidamente assorbito dopo somministrazione orale.
I picchi plasmatici vengono raggiunti 2-5 ore dopo l’assunzione di una singola dose orale. La biodisponibilità assoluta di itraconazolo è circa il 55%. La biodisponibilità orale è massima quando le capsule sono assunte subito dopo un pasto principale.
Distribuzione:
La maggior parte di itraconazolo nel plasma è legato a proteine (99,8%), in maniera particolare all’albumina (99,6% per l’idrossi-metabolita). Esso ha una marcata attività anche per i lipidi. Solo lo 0,2% di itraconazolo è presente nel plasma in forma libera. Itraconazolo è distribuito in un ampio volume apparente nel corpo (> 700L), da cui se ne deduce la sua ampia distribuzione nei tessuti. Le concentrazioni nel polmone, nel rene, nel fegato, nelle ossa, nello stomaco, nella milza e nel muscolo sono 2 o 3 volte più alte delle corrispondenti concentrazioni nel plasma. Il rapporto plasma/cervello è circa 1.
L’assorbimento nei tessuti cheratinizzati, in particolare nella pelle, è fino a 4 volte più alto rispetto al plasma.
Metabolismo:
Itraconazolo è largamente metabolizzato a livello epatico in un ampio numero di metaboliti.
Il principale metabolita è l’idrossi-itraconazolo, che in vitro mostra un’attività anti-fungina paragonabile a quella di itraconazolo. La concentrazione plasmatica dell’idrossi-metabolita è circa il doppio di quella di itraconazolo.
Come è stato dimostrato in studi in vitro, CYP3A4 è l’enzima principale coinvolto nel metabolismo di itraconazolo.
Escrezione
Circa il 35% di itraconazolo è escreto come metabolita inattivo nelle urine entro una settimana e circa il 54% nelle feci.
L’escrezione renale del farmaco immodificato è minore dello 0,03% della dose. Mentre l’escrezione fecale del farmaco immodificato varia tra il 3 e il 18% della dose. Dato che la ridistribuzione di itraconazolo dai tessuti cheratinizzati sembra trascurabile, l’eliminazione di itraconazolo da questi tessuti è correlata alla rigenerazione dell’epidermide. Contrariamente al plasma, la presenza del farmaco nella pelle si rileva anche per 2-4 settimane dopo l’interruzione di un trattamento di 4 settimane e nella cheratina ungueale – dove l’itraconazolo può essere rilevato già una settimana dopo l’inizio del trattamento – per almeno 6 mesi dopo la fine di un trattamento di 3 mesi.
Itraconazolo è stato studiato in una serie standard di studi preclinici di sicurezza.
Gli studi di tossicità acuta con itraconazolo nei topi, ratti, cavie e cani indicano un ampio margine di sicurezza. Studi di tossicità orale nei ratti e nei cani hanno evidenziato numerosi organi o tessuti bersaglio: la corteccia surrenale, il fegato e il sistema dei fagociti mononucleati, sono emersi anche disturbi del metabolismo dei lipidi che si manifestano con xantomi in vari organi. Studi istologici della corticale del surrene con alti dosaggi di itraconazolo, hanno mostrato un rigonfiamento reversibile con ipertrofia cellulare della zona reticolare e fascicolata, che è associata talvolta ad un assottigliamento della zona glomerulare. Alti dosaggi possono provocare alterazioni epatiche reversibili. Si sono riscontrate leggere anomalie nelle cellule sinusoidali e vacuolazione degli epatociti (quest’ultima segno di una disfunzione cellulare) ma senza epatite o necrosi epatocellulare evidente. Modifiche istologiche del sistema dei fagociti monocellulari si evidenziano principalmente attraverso la presenza più elevata di materiale proteinaceo in vari tessuti parenchimali.
Non ci sono indicazioni di potenziali effetti mutageni di itraconazolo.
Itraconazolo non è un cancerogeno primario in ratti e topi. Nei ratti maschi, comunque, c’è un’incidenza maggiore di sarcomi nei tessuti molli, che è attribuibile all’incremento di reazioni non-neoplastiche, di infiammazione cronica del tessuto connettivo in relazione al colesterolo aumentato e alla colesterosi nel tessuto connettivo.
L’itraconazolo non ha un’influenza primaria sulla fertilità. Si è scoperto un aumento dose-dipendente di tossicità materna, embriotossicità, e teratogenicità nei ratti e nei topi ad alte concentrazioni. Nei ratti, la teratogenicità consiste in difetti della muscolatura scheletrica; nei topi nella comparsa di encefalocele e macroglossia.
In cani giovani si è osservata una minore densità ossea totale dopo una somministrazione cronica di itraconazolo.
In tre studi tossicologici sui ratti, itraconazolo ha indotto difetti ossei. Questi difetti comprendono una diminuzione dell’attività del piatto osseo, un assottigliamento della compatta delle ossa larghe e un’incrementata fragilità ossea.
Una capsula contiene: granuli zuccherini di supporto, ipromellosa, macrogol.
Costituenti della capsula: gelatina, titanio diossido (E171), eritrosina (E127), indigotina (E132).
Non pertinente.
3 anni.
Non conservare a temperatura superiore ai 25° C.
Tenere il medicinale fuori dalla portata dei bambini.
Blister in PVC/PE/PVDC/Al da 8 capsule confezionato in scatole di cartone litografato contenenti il foglio illustrativo.
Nessuna istruzione particolare.
JANSSEN-CILAG SpA
Via M. Buonarroti, 23
20093 Cologno Monzese (MI)
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Prima Autorizzazione: 19.10.1992
Rinnovo dell’Autorizzazione: 03.11.2007
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