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SPORANOX IV 10 mg/ml
Ogni ml di Sporanox IV concentrato contiene 10 mg di itraconazolo.
Una fiala da 25 ml contiene 250 mg di itraconazolo (itraconazolo sale tricloridrato formato in situ).
Ogni ml di soluzione ricostituita contiene 3,33 mg di itraconazolo.
Ogni singola dose di 200 mg di itraconazolo corrisponde a 60 ml della soluzione ricostituita.
Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.
Concentrato e solvente per soluzione per infusione.
Sporanox IV è indicato nel trattamento dell’istoplasmosi.
Sporanox IV è indicato nel trattamento delle seguenti infezioni micotiche sistemiche quando il trattamento sistemico antimicotico di prima scelta non è adatto o si è dimostrato inefficace (a causa di patologie di base, insensibilità del patogeno o tossicità del farmaco).
Trattamento di aspergillosi, candidosi e criptococcosi (inclusa la meningite criptococcica).
Bisogna considerare eventuali linee-guida nazionali e/o locali per l’utilizzo appropriato dei farmaci antimicotici.
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Sporanox IV viene somministrato per i primi due giorni con una dose d’attacco due volte al giorno, seguito da un’unica dose giornaliera.
1° e 2° giorno di trattamento: infusione della durata di un’ora di 200 mg (60 ml di soluzione ricostituita) di Sporanox IV 2 volte al giorno (vedere paragrafo 6.6).
Dal 3° giorno: infusione della durata di un’ora di 200 mg (60 ml di soluzione ricostituita) di Sporanox IV ogni giorno.
La sicurezza di impiego per un periodo superiore a 14 giorni non è stata accertata.
Uso nei bambini
Considerata la mancanza di dati clinici sull’uso di Sporanox IV nei pazienti pediatrici, il prodotto non deve essere utilizzato nei bambini a meno che il beneficio potenziale non superi il potenziale rischio.
Vedere paragrafo 4.4 (Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego)
Uso negli anziani
Poichè i dati clinici disponibili sull’uso di Sporanox IV nei pazienti anziani sono limitati, si consiglia di somministrare il prodotto a questa tipologia di pazienti solo se il potenziale beneficio supera il potenziale rischio.
Vedere paragrafo 4.4 (Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego)
Uso nei pazienti con compromissione renale
Sono disponibili dati limitati sull’uso di itraconazolo somministrato per via endovenosa in pazienti con insufficienza renale.
L’idrossipropil-β-ciclodestrina, uno dei componenti utilizzati nella formulazione di Sporanox per somministrazione endovenosa, viene eliminata per filtrazione glomerulare. Conseguentemente, nei pazienti con compromissione renale grave – definita come clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min – l’uso di Sporanox IV è controindicato (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni).
Sporanox IV deve essere utilizzato con cautela in pazienti con compromissione renale lieve e moderata. I livelli di creatinina nel siero devono essere attentamente monitorati ed in caso di sospetta tossicità renale deve essere valutato il passaggio alla formulazione orale di capsule di Sporanox.
Vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego e 5.2 Proprietà farmacocinetiche.
Uso nei pazienti con compromissione epatica
Sono disponibili dati limitati sull’uso di itraconazolo in pazienti con compromissione epatica. Bisogna somministrare con cautela il farmaco in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 5.2 Proprietà farmacocinetiche).
- Sporanox IV è controindicato nei pazienti con nota ipersensibilità all’itraconazolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
- Sporanox IV non può essere utilizzato nei casi in cui sia controindicato l’impiego di soluzione fisiologica.
- L’eccipiente idrossipropil-b-ciclodestrina viene eliminata attraverso filtrazione glomerulare. Quindi, nei pazienti con compromissione renale grave – definita come clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min – l’uso di Sporanox IV è controindicato (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego e 5.2 Proprietà farmacocinetiche).
- La somministrazione contemporanea dei seguenti farmaci con Sporanox IV è controindicata (vedere anche paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione):
Substrati metabolizzati da CYP3A4 che possono prolungare l’intervallo QT, quali per esempio, terfenadina, astemizolo, bepridil, mizolastina, cisapride, dofetilide, levacetimetadolo (levometadil), chinidina, sertindolo e pimozide in quanto la somministrazione concomitante può causare un incremento dei livelli plasmatici di questi substrati con conseguente prolungamento del QTc e rari fenomeni di torsione di punta
Inibitori della HMG-CoA riduttasi metabolizzati da CYP3A4 come simvastatina, lovastatina e atorvastatina
Triazolam e midazolam per via orale
Alcaloidi dell’ergot quali diidroergotamina, ergometrina (ergonovina), ergotamina e metilergometrina (metilergonovina)
Eletriptan
Nisoldipina
- Sporanox IV non deve essere utilizzato durante la gravidanza per casi che non siano di pericolo di vita. (Vedere paragrafo 4.6 Gravidanza ed allattamento)
Interazioni potenziali
Sporanox potenzialmente può dar luogo ad importanti interazioni farmacologiche (vedere paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione).
Uso pediatrico
Poiché non sono disponibili dati clinici relativi all’utilizzo di Sporanox IV in pazienti pediatrici, il prodotto non deve essere impiegato nei bambini a meno che il potenziale beneficio non superi il rischio potenziale.
Impiego negli anziani
Poiché i dati clinici disponibili relativi all’utilizzo di Sporanox IV in pazienti anziani sono limitati, si consiglia di utilizzare Sporanox IV in questi pazienti solo se il potenziale beneficio supera il rischio potenziale.
Effetti epatici
- Con l’utilizzo di Sporanox si sono verificati casi molto rari di grave epatotossicità, inclusi alcuni casi fatali di insufficienza epatica acuta. Alcuni di questi casi hanno coinvolto pazienti che non avevano una pre-esistente epatopatia. Alcuni di questi casi si sono verificati nel primo mese di trattamento, inclusi alcuni casi osservati durante la prima settimana. Nei pazienti in trattamento con Sporanox deve essere preso in considerazione il monitoraggio della funzionalità epatica. I pazienti devono essere istruiti a segnalare prontamente al proprio medico segni e sintomi indicativi di epatite come anoressia, nausea, vomito, affaticamento, dolore addominale o urine scure. In questi pazienti, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e devono essere condotti test sulla funzionalità epatica. La maggior parte dei casi di epatotossicità grave ha coinvolto pazienti che avevano una pre-esistente epatopatia, che erano trattati per indicazioni sistemiche, che avevano altre condizioni mediche concomitanti significative e/o stavano assumendo altri farmaci epatotossici. In pazienti con aumentati livelli degli enzimi epatici, o una malattia epatica in corso, oppure che hanno già sperimentato tossicità epatica con altri farmaci, il trattamento non deve essere iniziato a meno che il beneficio atteso non sia superiore al rischio di danno epatico. Nei pazienti con compromissione epatica che assumono itraconazolo gli enzimi epatici devono essere attentamente monitorati.
Compromissione epatica
Non sono stati condotti studi con itraconazolo per via endovenosa in pazienti con compromissione epatica. Sono disponibili dati limitati sull’uso di itraconazolo somministrato per via orale in pazienti affetti da insufficienza epatica. Bisogna somministrare con cautela il farmaco in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione e5.2 Proprietà farmacocinetiche).
Compromissione renale
L’idrossipropil-b-ciclodestrina, somministrata per via endovenosa, viene eliminata attraverso filtrazione glomerulare. Quindi, nei pazienti con compromissione renale – definita come clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min – Sporanox IV è controindicato (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni e 5.2 Proprietà farmacocinetiche).
Sporanox IV deve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza renale di gravità inferiore. In pazienti con compromissione renale lieve e moderata, i livelli di creatinina nel siero devono essere attentamente monitorati ed in caso di sospetta tossicità renale deve essere valutato il passaggio alla formulazione orale di capsule di Sporanox (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego).
Neuropatia
Se si manifesta una neuropatia che può essere attribuita a Sporanox IV, il trattamento deve essere interrotto.
Ipersensibilità crociata
Non ci sono informazioni relative ad ipersensibilità crociata tra itraconazolo e altri antimicotici azolici. È necessario essere prudenti nel prescrivere Sporanox IV a pazienti con ipersensibilità ad altri azoli.
Effetti sulla funzionalità cardiaca
In uno studio su volontari sani con Sporanox IV, si è osservata una transitoria asintomantica diminuzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra che si è risolta prima dell’infusione successiva. Analoga indagine non è stata effettuata nella popolazione target.
L’itraconazolo ha dimostrato di possedere un effetto inotropo negativo e Sporanox è stato associato a segnalazioni di insufficienza cardiaca congestizia.
L’insufficienza cardiaca è stata riportata più frequentemente nelle segnalazioni spontanee con dosaggi giornalieri di 400 mg piuttosto che con dosaggi giornalieri inferiori, suggerendo che il rischio di insufficienza cardiaca potrebbe aumentare se aumenta la dose giornaliera di itraconazolo.
Sporanox non deve essere utilizzato in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o che abbiano precedenti di insufficienza cardiaca congestizia a meno che il potenziale beneficio non superi il rischio.
I medici devono valutare attentamente i rischi ed i benefici della terapia con Sporanox in pazienti con noti fattori di rischio di insufficienza cardiaca congestizia. I fattori di rischio comprendono: patologie cardiache, come patologie ischemiche e valvolari, patologie polmonari gravi, come le patologie polmonari croniche ostruttive, insufficienza renale ed altri disordini edematosi.
Tali pazienti devono essere informati dei segni e sintomi dell’insufficienza cardiaca congestizia, devono essere trattati con cautela e durante il trattamento devono essere accuratamente monitorati per la comparsa di segni e sintomi di insufficienza cardiaca congestizia. In caso di comparsa durante il trattamento di segni e sintomi di insufficienza cardiaca congestizia il trattamento con Sporanox deve essere interrotto.
Deve essere esercitata particolare cautela in caso di somministrazione concomitante di itraconazolo e farmaci calcio antagonisti (vedere paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione).
Perdita dell’udito
È stata riportata perdita transitoria o permanente dell’udito in pazienti in trattamento con itraconazolo. In molti di questi casi vi era l’uso concomitante di chinidina, che è controindicata (vedere paragrafo 4.3 e 4.5). La perdita dell’udito si risolve solitamente con l’interruzione del trattamento ma può persistere in alcuni pazienti.
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1. Farmaci che agiscono sul metabolismo dell’itraconazolo
L’itraconazolo è metabolizzato prevalentemente dal citocromo CYP3A4.
Studi di interazione sono stati effettuati con rifampicina, rifabutina e fenitoina, che sono potenti induttori del citocromo CYP3A4.
Dato che in questi studi la biodisponibilità dell’itraconazolo e dell’idrossi-itraconazolo è risultata diminuita al punto da causare una notevole diminuzione dell’efficacia, non è raccomandata la combinazione di itraconazolo con questi potenti induttori enzimatici.
Non sono disponibili dati relativi ad altri induttori enzimatici quali carbamazepina, Hypericum perforatum (Erba di S. Giovanni), fenobarbitale e isoniazide, ma effetti simili devono essere previsti.
Potenti inibitori di questo enzima come ritonavir, indinavir, claritromicina ed eritromicina possono far aumentare la biodisponibilità di itraconazolo
2. Effetti dell’itraconazolo sul metabolismo di altri farmaci
L’itraconazolo può inibire il metabolismo dei farmaci metabolizzati dalla famiglia enzimatica del citocromo 3A. In tale caso si può verificare un aumento e/o un prolungamento dei loro effetti, inclusi quelli indesiderati. Quando vengono utilizzati altri farmaci contemporaneamente, occorre consultare il corrispondente foglio illustrativo per avere informazioni circa il loro metabolismo. Dopo interruzione del trattamento, le concentrazioni plasmatiche di itraconazolo diminuiscono gradualmente, a seconda della dose e della durata del trattamento (vedere paragrafo 5.2. Proprietà farmacocinetiche). Questo deve essere considerato nel valutare l’effetto inibitore di itraconazolo su farmaci somministrati in concomitanza.
I seguenti farmaci sono controindicati con itraconazolo:
Terfenadina, astemizolo, bepridil, mizolastina, levacetilmetadolo (levometadil), cisapride, dofetilide, chinidina, sertindolo o pimozide sono controindicati durante il trattamento con Sporanox IV, dato che la somministrazione concomitante può causare un incremento dei livelli plasmatici di questi substrati con conseguente prolungamento del QTc e rari fenomeni di torsioni di punta (vedere paragrafo 4.3).
Inibitori della HMG-CoA riduttasi metabolizzati da CYP3A4 come simvastatina, lovastatina e atorvastatina.
Triazolam e midazolam per via orale.
Alcaloidi dell’ergot quali diidroergotamina, ergometrina (ergonovina), ergotamina e metilergometrina (metilergonovina).
Eletriptan.
Nisoldipina
Deve essere usata cautela durante la co-somministrazione di itraconazolo e calcio antagonisti in quanto aumenta il rischio di insufficienza cardiaca congestizia. Oltre ad eventuali interazionifarmacocinetiche che coinvolgono l’attività metabolica dell’enzima CYP3A4, i calcio antagonisti possono avere effetti inotropi negativi che possono essere additivi a quelli dell’itraconazolo.
I seguenti farmaci devono essere utilizzati con cautela e le loro concentrazioni plasmatiche, effetti ed effetti indesiderati devono essere monitorati. Il loro dosaggio deve essere ridotto, se necessario, quando somministrati contemporaneamente ad itraconazolo:
Anticoagulanti orali;
Inibitori delle proteasi HIV come ritonavir, indinavir, saquinavir;
Alcuni agenti antineoplastici come alcaloidi della vinca, busulfan, docetaxel, trimetressato;
Calcio antagonisti metabolizzati dal citocromo CYP3A4 come diidropiridine e verapamil;
Alcuni inibitori della HMG-CoA riduttasi metabolizzati da CYP3A4 come cerivastatina (vedere anche “farmaci che sono controindicati con itraconazolo”);
Alcuni agenti immunosoppressori: ciclosporina, tacrolimus, rapamicina (noto anche come sirolimus);
Alcuni glucocorticoidi come budesonide, desametasone, fluticasone e metilprednisolone;
Digossina (via inibizione della P-glicoproteina);
Altri: carbamazepina, cilostazolo, buspirone, alfentanile, alprazolam, brotizolam, midazolam per via endovenosa, rifabutina, disopiramide, ebastina, fentanil, alofantrina, repaglinide e reboxetina. L’importanza dell’incremento della concentrazione e la rilevanza clinica di queste variazioni durante la somministrazione concomitante con l’itraconazolo non è stata ancora definita.
Non è stata osservata alcuna interazione tra itraconazolo e zidovudina (AZT) e fluvastatina.
Non sono stati osservati effetti inducenti dell’itraconazolo sul metabolismo di etinilestradiolo e noretisterone.
3. Effetti sul legame con le proteine
Gli studi in vitro hanno dimostrato che non vi sono interazioni per il legame con le proteine plasmatiche tra itraconazolo e imipramina, propranololo, diazepam, cimetidina, indometacina, tolbutamide e sulfametazina.
Gravidanza
Sporanox IV non deve essere usato in gravidanza ad eccezione dei casi ove, essendoci pericolo di vita, si ritenga che il potenziale beneficio per la madre superi il rischio per il feto (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni).
In studi animali, l’itraconazolo ha dimostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza).
Dati epidemiologici sull’esposizione a Sporanox durante il primo trimestre di gravidanza – prevalentemente in pazienti che avevano ricevuto un trattamento a breve termine per candidosi vulvovaginali – non hanno mostrato un rischio superiore di malformazioni se confrontati a soggetti di controllo non esposti ad alcuna sostanza teratogena conosciuta.
Donne potenzialmente fertili
Donne in età fertile, in trattamento con Sporanox IV, devono adottare adeguate misure contraccettive. Un’efficace contraccezione deve essere mantenuta fino alla mestruazione successiva al termine del trattamento con Sporanox IV.
Allattamento
Una piccolissima quantità di itraconazolo viene escreto nel latte materno. Itraconazolo non deve essere somministrato a donne che allattano.
L’allattamento deve essere sospeso prima dell’assunzione di itraconazolo.
Non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari.
Negli studi clinici in cui itraconazolo veniva somministrato per via endovenosa, gli effetti indesiderati più frequentemente riportati sono stati di origine gastrointestinale, metabolica e nutrizionale, ed epatobiliare.
Nell’ambito di ogni classificazione organo/sistema, le reazioni avverse sono state ordinate in base alla frequenza, usando la seguente convenzione:
Molto comune ( ≥ 1/10);
Comune ( ≥ 1/100, <1/10);
Non comune ( ≥ 1/1000, <1/100);
Raro ( ≥ 1/10.000, < 1/1000);
Molto raro (< 1/10.000);
Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Reazioni avverse |
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| Patologie del sistema emolinfopoietico |
| Non nota | Leucopenia, neutropenia, trombocitopenia |
| |
| Disturbi del sistema immunitario |
| Non nota | Malattia da siero, edema angioneurotico, reazioni anafilattiche, reazioni anafilattoidi, ipersensibilità |
| |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
| Comune | Ipokaliemia |
| Non comune | Iperglicemia |
| Non nota | Ipertrigliceridemia |
| |
| Patologie del sistema nervoso |
| Comune | Cefalea, vertigini |
| Non comune | Ipoestesia |
| Non nota | Neuropatia periferica, parestesia |
| |
| Patologie dell'occhio |
| Non comune | Disturbi visivi, incluso annebbiamento della vista e diplopia |
| |
| Patologie dell'orecchio e del labirinto |
| Non comune | Perdita dell’udito transitoria o permanente |
| Non nota | Tinnito |
| |
| Patologie cardiache |
| Non nota | Insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione |
| |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
| Non comune | Edema polmonare |
| |
| Patologie gastrointestinali |
| Molto comune | Nausea |
| Comune | Dolore addominale, vomito, diarrea, costipazione |
| Non comune | Disgeusia |
| Non nota | Dispepsia |
| |
| Patologie epatobiliari |
| Comune | Epatite, ittero, iperbilirubinemia, incremento degli enzimi epatici |
| Non nota | Epatotossicità, insufficienza epatica acuta |
| |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
| Comune | Rash cutaneo, prurito |
| Non nota | Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, vasculite leucocitoclastica, orticaria, alopecia, fotosensibilità |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
| Non comune | Mialgia |
| Non nota | Artralgia |
| |
| Patologie renali e urinarie |
| Non nota | Pollachiuria, incontinenza urinaria |
| |
| Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella |
| Non nota | Disordini mestruali, disfunzione erettile |
| |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
| Comune | Edema |
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Nel caso di sovradosaggio devono essere attuate misure di supporto. L’itraconazolo non può essere rimosso dall’emodialisi. Non si dispone di un antidoto specifico.
Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici.
Codice ATC: J02A C02
Meccanismo d’azione
L’itraconazolo inibisce l’enzima fungino 14-α-demetilasi, causando una deplezione dell’ergosterolo e il blocco della sintesi della membrana fungina.
Relazione Farmacocinetica/Farmacodinamica (PK/PD)
Per l’itraconazolo, e i triazoli in generale, la relazione tra PK/PD risulta poco chiara e complicata da una limitata conoscenza delle proprietà farmacocinetiche degli antifungini.
Meccanismi di resistenza
La resistenza dei funghi agli azoli sembra svulipparsi lentamente e spesso è il risultato di una serie di mutazioni genetiche. I meccanismi che sono stati descritti sono:
Iper-espressione del gene ERG11, che codifica per la 14-α-demetilasi (enzima target)
Mutazioni puntiformi del gene ERG11 che provocano una diminuzione dell’affinità della 14-α-demetilasi per l’itraconazolo
Iper-espressione del trasportatore di membrana del farmaco che porta ad un aumento dell’efflusso di itraconazolo dalla cellula fungina (es. rimozione di itraconazolo dal suo target)
Resistenza crociata. Per Candida spp. è stata osservata una resistenza crociata tra diversi membri della classe degli azoli anche se la resistenza ad uno di questi componenti non comporta necessariamente che vi sia resistenza agli altri azoli.
Breakpoints
Per l’itraconazolo non sono ancora disponibili breakpoints per i funghi utilizzando il metodo EUCAST.
Utilizzando il metodo CLSI, sono stati stabiliti breakpoints per l’itraconazolo ricavati da infezioni micotiche superficiali e solo per le specie di Candida. I breakpoints proposti dal CLSI sono: sensibile ≤0.125 mg/L e resistente ≥1mg/L.
Per una determinata specie, la prevalenza della resistenza acquisita può variare a seconda delle aree geografiche e del periodo; sarebbe opportuno avere queste informazioni a livello locale, soprattutto in caso di trattamento di infezioni gravi. Quando necessario, se, a causa della resistenza locale, l’utilità del trattamento per alcune infezioni può risultare incerta, bisogna rivolgersi al parere di un esperto.
La sensibilità in vitro dei funghi all’itraconazolo dipende dalle dimensioni dell’inoculo, dalla temperatura di incubazione, dalla fase di crescita dei funghi e dal terreno di coltura utilizzato. Per questi motivi, la concentrazione minima inibente dell’itraconazolo può variare molto.
La sensibilità riportata nella tabella sottostante è basata su MIC90 < 1 mg di itraconazolo/L. Non esistono correlazioni tra la sensibilità in vitro e l’efficacia clinica.
| Specie comunemente sensibili |
| Aspergillus spp.² |
| Blastomyces dermatitidis¹ |
| Candida albicans |
| Candida parapsilosis |
| Cladosporium spp. |
| Coccidioides immitis¹ |
| Cryptococcus neoformans |
| Epidermophyton floccosum |
| Fonsecaea spp.¹ |
| Geotrichum spp. |
| Histoplasma spp. |
| Malassezia (in passato Pityrosporum) spp. |
| Microsporumspp. |
| Paracoccidioides brasiliensis¹ |
| Penicillium marneffei¹ |
| Pseudallescheria boydii |
| Sporothrix schenckii |
| Trichophytonspp. |
| Trichosporon spp. |
| Specie per le quali la resistenza acquisita può essere un problema |
| Candida glabrata³ |
| Candida krusei |
| Candida tropicalis³ |
| Funghi intrinsecamente resistenti |
| Absidiaspp. |
| Fusariumspp. |
| Mucorspp. |
| Rhizomucorspp. |
| Rhizopusspp. |
| Scedosporium proliferans |
| Scopulariopsisspp. |
¹ Si possono riscontrare questi funghi in pazienti tornati da viaggi al di fuori dell’Europa
² Sono stati riportati ceppi di Aspergillus fumigatus itraconazolo-resistenti
³ Sensibilità intrinseca intermedia
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Caratteristiche farmacocinetiche generali
La farmacocinetica di itraconazolo somministrato per via endovenosa è stata studiata in soggetti sani e pazienti, trattati con dosi singole o con dosi multiple, e in popolazioni speciali dopo dosi singole.
Le concentrazioni plasmatiche di picco di itraconazolo vengono raggiunte alla fine dell’infusione endovenosa, riducendosi successivamente. Le concentrazioni plasmatiche di picco di idrossi-itraconazolo (vedere Biotrasformazione) vengono raggiunte entro 3 ore dall’inizio dell’infusione di un’ora, riducendosi successivamente.
Ogni dose da 200 mg di itraconazolo somministrata per via endovenosa contiene 8 g di idrossipropil-b-ciclodestrina che viene utilizzata per aumentare la solubilità dell’itraconazolo. I profili farmacocinetici di itraconazolo e idrossipropil-b-ciclodestrina sono descritti di seguito.
Distribuzione
La maggior parte dell’itraconazolo nel plasma è legato a proteine (99,8%), in modo particolare all’albumina (99,6% per l’idrossi-metabolita). Esso ha una marcata affinità anche per i lipidi. Solo lo 0,2% di itraconazolo è presente nel plasma in forma libera. L’itraconazolo è distribuito in un ampio volume apparente nel corpo (> 700L), da cui se ne deduce la sua ampia distribuzione nei tessuti. Le concentrazioni nel polmone, nel rene, nel fegato, nelle ossa, nello stomaco, nella milza e nel muscolo sono 2 - 3 volte più alte delle corrispondenti concentrazioni nel plasma. L’assorbimento nei tessuti cheratinizzati, in particolare nella pelle, è fino a 4 volte più alto rispetto al plasma. Il rapporto plasma/cervello è circa 1 come misurato nei cani beagle.
Biotrasformazione
L’itraconazolo è largamente metabolizzato a livello epatico in un ampio numero di metaboliti.
Uno dei principali metaboliti è l’idrossi-itraconazolo, che in vitro mostra un’attività anti-fungina paragonabile a quella di itraconazolo. La concentrazione plasmatica dell’idrossi-metabolita è circa il doppio di quella di itraconazolo.
Come è stato dimostrato in studi in vitro, CYP3A4 è l’enzima principale coinvolto nel metabolismo di itraconazolo.
Eliminazione
La clearance plasmatica totale di itraconazolo dopo somministrazione endovenosa è in media di 381 ml/min. Circa il 35% di itraconazolo è escreto come metabolita inattivo nelle urine entro una settimana e circa il 54% nelle feci.
L’escrezione renale di itraconazolo e del metabolita attivo idrossi-itraconazolo è risultata inferiore all’1% della dose somministrata per via endovenosa.
Quando somministrato per via orale, l’escrezione fecale del farmaco immodificato oscilla in un intervallo compreso tra il 3% e il 18% della dose somministrata.
Itraconazolo è escreto principalmente come metabolita inattivo nelle urine (35%) e nelle feci (54%) entro una settimana dalla somministrazione di una dose orale.
Linearità/Non-linearità
Come conseguenza di una farmacocinetica non lineare, l’itraconazolo si accumula nel plasma se somministrato a dosi multiple.
Lo schema di somministrazione per itraconazolo IV utilizzato nello studio di farmacocinetica a dosi multiple è stato: 1 ora di infusione di 200 mg di itraconazolo due volte al giorno al giorno 1 e al giorno 2 di trattamento seguite da 1 ora di infusione di 200 mg di itraconazolo una volta al giorno dal giorno 3 al giorno 7.
Le concentrazioni allo steady-state per itraconazolo sono state raggiunte dopo la somministrazione della quarta dose di itraconazolo IV e per idrossi-itraconazolo dopo la somministrazione della settima dose di itraconazolo IV.
I valori medi di Cmax e Cmin dopo 4 dosi da 200 mg di itraconazolo IV in soggetti sani sono stati, per itraconazolo, di 3055 ng/ml e 687 ng/ml rispettivamente, mentre i valori medi per l’idrossi-itraconazolo, relativamente agli stessi tempi, sono stati di 1263 ng/ml e di 1058 ng/ml rispettivamente.
Dopo uso endovenoso la clearance totale plasmatica media di itraconazolo è di 278 ml/min. Dopo dosi ripetute l’emivita media di eliminazione dell’itraconazolo è di circa 32.5 ore.
Popolazioni speciali
Insufficienza epatica
Non sono stati condotti studi con itraconazolo somministrato per via endovenosa in pazienti con compromissione epatica. L’itraconazolo è metabolizzato principalmente nel fegato. Una singola dose orale di farmaco (una capsula da 100 mg) è stata somministrata a 12 pazienti affetti da cirrosi e a 6 soggetti sani utilizzati come controllo; i corrispondenti valori di Cmax, AUC ed emivita terminale dell’itraconazolo sono stati misurati e confrontati per entrambe le categorie di studio. I valori medi di Cmax dell’ itraconazolo sono risultati significativamente più bassi (del 47%) in pazienti affetti da cirrosi. L’emivita terminale media è risultata prolungata se confrontata con quella dei soggetti sani (rispettivamente 37 ore contro 16 ore). Non sono disponibili dati sull’assunzione a lungo termine di itraconazolo nei pazienti affetti da cirrosi.
Insufficienza renale
Dopo una somministrazione endovenosa di itraconazolo solo una piccola percentuale (<1%) di farmaco immodificato viene eliminata nelle urine.
Dopo una singola somministrazione endovenosa, nei pazienti con insufficienza renale lieve (Clcr 50-79 ml/min), moderata (Clcr 20-49 ml/min) e grave (Clcr <20 ml/min) l’emivita terminale media di itraconazolo è risultata simile a quella riscontrata nei soggetti sani (intervallo medio di 42-49 ore in pazienti con insufficienza renale contro 48 ore in soggetti sani). L’esposizione complessiva ad itraconazolo, basata sulla valutazione della AUC, è risultata diminuita all’incirca del 30% e 40% rispettivamente in pazienti con moderata e grave compromissione renale, se paragonata a quella dei soggetti sani.
Non sono disponibili dati sull’assunzione a lungo termine di itraconazolo nei pazienti con compromissione renale.
La dialisi non comporta nessun effetto sull’emivita o sulla clearance dell’itraconazolo e dell’idrossi-itraconazolo.
Idrossipropil-b-ciclodestrina
In pazienti con normale funzionalità renale il profilo farmacocinetico dell’idrossipropil- b-ciclodestrina (componente utilizzato per la preparazione della formulazione di Sporanox per infusione endovenosa) mostra un’emivita breve, che varia da 1 a 2 ore, e che l’idrossipropil-b-ciclodestrina non si accumula dopo la somministrazione di dosi giornaliere ripetute. In soggetti sani e in pazienti con insufficienza renale da lieve a grave, la maggior parte degli 8 g di idrossipropil-b-ciclodestrina somministrati vengono eliminati nelle urine. Dopo una singola somministrazione endovenosa da 200 mg di itraconazolo, nei pazienti con compromissione renale la clearance dell’idrossipropil- b-ciclodestrina risulta diminuita, con, quindi, una maggiore esposizione di questi pazienti all’idrossipropil-b-ciclodestrina. In pazienti con lieve, moderata e grave compromissione renale, il valore dell’emivita è risultato, rispettivamente, maggiore di due, quattro e sei volte del valore normale di emivita. In questi pazienti, successive somministrazioni per endovena potrebbero comportare un accumulo di idrossipropil-b-ciclodestrina fino a quando non viene raggiunto lo steady-state. L’idrossipropil-b-ciclodestrina viene eliminata dall’emodialisi.
Dati non clinici per itraconazolo non hanno dato indicazione di tossicità genetica, carcinogenicità primaria o compromissione della fertilità. Ad alte dosi sono stati osservati effetti sulla corteccia surrenale, sul fegato e sul sistema dei fagociti mononucleati, ma tali effetti sembrano avere scarsa rilevanza per l’uso clinico proposto. E’ stato riscontrato che l’itraconazolo ad alte dosi è causa di un incremento dose-correlato della tossicità materna, dell’embriotossicità e della teratogenicità in ratti e topi. In cani giovani, a seguito di somministrazione cronica di itraconazolo, è stata osservata una minor densità minerale ossea globale e nei ratti è stata osservata una ridotta attività delle ossa piatte, un assottigliamento della zona compatta delle ossa grandi ed un’aumentata fragilità ossea.
Idrossipropil-b-ciclodestrina, glicole propilenico, acido cloridrico, sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.
Sodio Cloruro 0,9% preparazione iniettabile
Sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili.
L’itraconazolo può potenzialmente precipitare quando Sporanox IV viene diluito in soluzioni diverse da quella di Cloruro di Sodio 0,9% (50 ml) preparazione iniettabile inclusa nella confezione.
Sporanox IV:
Periodo di validità del prodotto come confezionato per la vendita: 2 anni.
Sodio Cloruro 0,9%:
24 mesi
Soluzione di Sporanox IV ricostituita:
24 ore
Sporanox IV:
Non conservare a temperatura superiore a 25°C. Conservare nel contenitore originale.
Sodio Cloruro 0,9% preparazione iniettabile:
Non conservare a temperatura superiore a 25°C. Non congelare.
Soluzione di Sporanox IV ricostituita:
Conservare al riparo dalla luce diretta.
Dal punto di vista microbiologico, la soluzione deve essere usata immediatamente dopo la sua preparazione. Se questo non avviene, i tempi e le condizioni di conservazione della soluzione ricostituita prima della sua somministrazione sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono superare le 24 ore a 2°–8°C, a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in condizioni controllate e convalidate di asepsi.
Sporanox IV:
Fiala di vetro tipo I siliconizzato da 25 ml contenente 250mg di itraconazolo.
Sodio Cloruro 0,9%:
Sacca flessibile per infusione in polipropilene, della capacità di 75 ml, munita di dispositivi di entrata e di uscita flessibili e contenente 52-56 ml di soluzione di cloruro di sodio 0,9%.
Linea di estensione:
Tubo in polivinilcloruro con valvola di chiusura a 2 vie e filtro in linea.
L’itraconazolo potrebbe precipitare quando la fiala da 25 ml di Sporanox IV concentrato viene diluita in soluzioni diverse dalla soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% - 50 ml. L’intero contenuto della fiala di Sporanox IV concentrato (25 ml) dalla fiala deve essere diluito nella sacca da infusione contenente la soluzione di cloruro di sodio, che quindi deve essere utilizzata esclusivamente per la somministrazione di Sporanox IV concentrato. Non devono essere utilizzate altre sacche di cloruro di sodio. Utilizzare solo la linea di estensione dedicata a Sporanox IV. Sporanox IV non può essere somministrato insieme ad altri farmaci o liquidi (vedi paragrafo 6.2 Incompatibilità ). Sporanox IV concentrato, il solvente (soluzione di cloruro di sodio) e la soluzione ricostituita per l’infusione devono essere controllati visivamente prima dell’utilizzo. Utilizzare esclusivamente soluzioni limpide prive di particolato.
Sporanox IV deve essere preparato per la somministrazione secondo le seguenti modalità:
Apertura della fiala
Rompere la fiala come sotto indicato:
Apertura della sacca di cloruro di sodio
Strappare l’involucro lungo la linea tratteggiata ed estrarre la sacca. La plastica può risultare parzialmente opaca a causa dell’assorbimento di umidità durante il processo di sterilizzazione. Questo è normale e non influisce sulla qualità o sicurezza della soluzione. L’opacità diminuirà gradualmente.
Ricostituzione di Sporanox IV con la preparazione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9%
- Ogni componente deve essere a temperatura ambiente.
- Ricostituire solo nella sacca da infusione inclusa nella confezione. Aggiungere alla sacca da infusione tutto il contenuto della fiala di Sporanox IV concentrato, iniettandolo in condizioni asettiche e con una siringa dotata di un ago della lunghezza appropriata (non fornita con il kit di somministrazione), attraverso il dispositivo di accesso aggiuntivo autosigillante. Aggiungere l’intero volume di Sporanox IV concentrato (25 ml) alla sacca in una volta sola.
- Miscelare delicatamente il contenuto della sacca una volta che Sporanox IV concentrato è stato completamente trasferito nella stessa.
- La soluzione così ottenuta deve essere usata immediatamente e mantenuta al riparo dalla luce diretta. Durante la somministrazione, l’esposizione alla normale illuminazione della stanza è accettabile (vedere paragrafo 6.3 Periodo di validità e 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione).
Infusione
La soluzione ricostituita è per un’infusione in dose singola. Se la soluzione non dovesse essere limpida o la sacca di infusione dovesse essere danneggiata, non procedere con la somministrazione.
La sacca da infusione ora deve contenere 25 ml di Sporanox IV concentrato e 50 ml di preparazione iniettabile di cloruro di sodio 0,9%.
Nota: la linea di infusione per fleboclisi non è fornita nella confezione. Chiudere il dispositivo di controllo del flusso (per es. valvola girevole) della linea di infusione. Utilizzando tecniche in asepsi, premere il raccordo perforatore del set di infusione nel dispositivo di accesso flessibile della sacca.
Rilasciare lentamente il dispositivo di controllo del flusso e riempire la camera di gocciolamento fino alla metà comprimendola (pompando).
Collegare il set di infusione alla valvola di chiusura a 2 vie della linea di estensione.
Aprire il dispositivo di controllo del flusso finchè tutta l’aria è stata eliminata dalle linee di estensione e di infusione.
L’infusione di Sporanox è ora pronta per l’infusione endovenosa al paziente.
Collegare la linea di estensione all’accesso del paziente (es. catetere).
Regolare la velocità di infusione a 1 ml/min (circa 25 gocce/min) tramite il dispositivo di controllo del flusso (per es. valvola girevole o pompa infusionale).
Somministrare 60 ml della soluzione in circa 1 ora.
Interrompere l’infusione dopo la somministrazione dei suddetti 60 ml.
Nota: in questo modo vengono somministrati 200 mg di itraconazolo.
Lavare la linea di infusione secondo la procedura di seguito descritta.
Procedura di lavaggio
Una volta completata l’infusione, è necessario effettuare un lavaggio completo per pulire il catetere. Ciò viene fatto per evitare problemi di incompatibilità tra il residuo di itraconazolo e altri farmaci che potrebbero essere somministrati successivamente attraverso lo stesso catetere.
Lavare la linea di estensione ed il catetere con 15-20 ml di soluzione sterile di cloruro di sodio allo 0,9% all’altezza della valvola di chiusura a 2 vie, subito prima del filtro da 0,2mm in linea.
Effettuare il lavaggio in modo continuo per un periodo tra i 30 secondi ed i 15 minuti.
Dopo il lavaggio, scollegare ed eliminare la sacca, la linea di infusione e quella di estensione.
Gettare il set di infusione dopo l’uso. NON risterilizzare o riutilizzare il set di infusione di Sporanox IV.
Per evitare la precipitazione di itraconazolo, altri medicinali devono essere somministrati tramite il catetere di infusione solo dopo il lavaggio.
Nel caso di cateteri a lume multiplo, altri farmaci non devono essere somministrati fino a quando l’infusione di Sporanox IV non è stata completata ed il catetere non è stato lavato.
Sacca per infusione di cloruro di sodio
Fiala di SPORANOX IV
Linea di infusione per fleboclisi (non fornita)
4 & 5. Linea di estensione con valvola di chiusura a 2 vie e filtro in linea
JANSSEN-CILAG SpA
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Maggio 2009