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SPRYCEL 80 MG
Ogni compressa rivestita con film contiene 80 mg di dasatinib (come monoidrato).
Eccipienti
Ogni compressa contiene 108 mg di lattosio monoidrato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film (compressa)
Compressa da bianca a quasi bianca, biconvessa, triangolare con impresso "BMS 80" su un lato e "855" sull’altro lato.
SPRYCEL è indicato per il trattamento di pazienti adulti con:
• Leucemia Mieloide Cronica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) in fase cronica, di nuova diagnosi.
• Leucemia Mieloide Cronica (LMC), in fase cronica, accelerata o in fase blastica con resistenza o intolleranza ad una precedente terapia comprendente imatinib mesilato.
• Leucemia linfoblastica acuta (LLA) Ph+ e LMC in fase blastica linfoide con resistenza o intolleranza ad una precedente terapia.
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La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento di pazienti con leucemia.
Posologia
La dose iniziale raccomandata per la Leucemia Mieloide Cronica (LMC) in fase cronica è di 100 mg di dasatinib una volta al giorno, somministrata per via orale.
La dose iniziale raccomandata per la LMC in fase accelerata, in fase blastica mieloide o linfoide (fase avanzata) o per LLA Ph+ è di 140 mg una volta al giorno, somministrata per via orale (vedere paragrafo 4.4).
Durata del trattamento
Negli studi clinici, il trattamento con SPRYCEL è stato continuato fino alla progressione della malattia o fino a quando non è stato più tollerato dal paziente. L’effetto dell’interruzione del trattamento dopo il raggiungimento di una risposta citogenetica completa (CCyR) non è stato studiato.
Per ottenere la dose raccomandata, SPRYCEL è disponibile in compresse rivestite con film da 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg e 140 mg. Si raccomanda l’incremento o la riduzione della dose sulla base della risposta e della tollerabilità del paziente.
Aumento della dose
Negli studi clinici in pazienti adulti affetti da LMC e LLA Ph+, l’aumento della dose a 140 mg (LMC in fase cronica) una volta al giorno o a 180 mg una volta al giorno (LMC in fase avanzata o LLA Ph+) è stato permesso in caso di mancato ottenimento di una risposta ematologica o citogenetica alla dose iniziale raccomandata.
Adeguamento della dose in caso di effetti indesiderati
Mielodepressione
Negli studi clinici, la mielodepressione è stata gestita con la sospensione, con la riduzione della dose o con l’interruzione della terapia. Sono state effettuate trasfusioni di piastrine ed emazie quando appropriato. Il fattore di crescita ematopoietico è stato utilizzato in pazienti con mielodepressione resistente.
Le linee guida per le modifiche della dose sono riassunte nella Tabella 1.
Tabella 1: Aggiustamenti della dose in caso di neutropenia e trombocitopenia
| LMC in fase cronica (dose iniziale 100 mg una volta al giorno) | ANC < 0,5 x 109/l e/o piastrine < 50 x 109/l | 1 Sospendere il trattamento fino a ANC ≥ 1,0 x 109/l e piastrine ≥ 50 x 109/l. |
| 2 Riprendere il trattamento alla dose iniziale di partenza. |
| 3 Se le piastrine < 25 x 109/l e/o in caso si ripresenti ANC < 0,5 x 109/l per più di 7 giorni, ripetere quanto descritto al punto 1 e riprendere il trattamento con una dose ridotta di 80 mg una volta al giorno secondo episodio. Per il terzo episodio, ridurre ulteriormente la dose a 50 mg una volta al giorno (per pazienti con nuova diagnosi) o interrompere (nei pazienti resistenti o intolleranti ad una precedente terapia comprendente imatinib). |
| LMC in fase accelerata e blastica e LLA Ph+ (dose iniziale 140 mg una volta al giorno) | ANC < 0,5 x 109/l e/o piastrine < 10 x 109/l | 1 Controllare se la citopenia è correlata alla leucemia (aspirato o biopsia midollare). |
| 2 Se la citopenia non è correlata alla leucemia, interrompere il trattamento fino a quando ANC ≥ 1,0 x 109/l e le piastrine ≥ 20 x 109/l e riprendere alla dose iniziale di partenza. |
| 3 Se si verifica di nuovo la citopenia, ripetere quanto descritto al punto1 e riprendere il trattamento alla dose ridotta di 100 mg una volta al giorno (secondo episodio) o di 80 mg una volta al giorno (terzo episodio). |
| 4 Se la citopenia è correlata alla leucemia, considerare un aumento della dose a 180 mg una volta al giorno. |
ANC: conta assoluta dei neutrofili
Reazioni avverse non ematologiche
Se si verifica una reazione avversa moderata non ematologica, di grado 2, con dasatinib, il trattamento deve essere sospeso fino a quando non si risolve l’evento o non si ritorna a una condizione basale. Se questo è il primo episodio, riprendere il trattamento con la stessa dose e con una dose ridotta se è un evento ricorrente. Se si verifica una reazione avversa grave, grado 3 o 4, non ematologica con dasatinib il trattamento deve essere sospeso fino a quando non si risolve l’evento. In seguito, il trattamento può essere ripreso quando appropriato, con una dose ridotta, a seconda della gravità iniziale dell’evento. Per pazienti con LMC in fase cronica che hanno ricevuto 100 mg una volta al giorno, si raccomanda, se necessario, una riduzione della dose a 80 mg una volta al giorno con una ulteriore riduzione da 80 mg una volta al giorno a 50 mg una volta al giorno. In pazienti con LMC in fase avanzata o LLA Ph+ che hanno ricevuto 140 mg una volta al giorno, si raccomanda, se necessario, una riduzione della dose a 100 mg una volta al giorno con una ulteriore riduzione da 100 mg una volta al giorno a 50 mg una volta al giorno.
Versamento pleurico: se viene diagnosticato un versamento pleurico, interrompere il trattamento con dasatinib fino a quando il paziente non è asintomatico o è ritornato alla condizione basale. Se l’episodio non migliora entro una settimana circa, considerare un ciclo di diuretici o di corticosteroidi o ambedue contemporaneamente (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Dopo la risoluzione del primo episodio, considerare la reintroduzione di dasatinib con la stessa dose. Dopo la risoluzione di un successivo episodio, reintrodurre dasatinib con una dose ridotta. Dopo la risoluzione di un episodio grave (grado 3 o 4), il trattamento può essere adeguatamente ripreso con una dose ridotta in base alla gravità iniziale dell’evento.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di SPRYCEL nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni di età non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili (vedere paragrafo 5.1).
Pazienti anziani
In questi pazienti non sono state osservate differenze farmacocinetiche correlate all’età clinicamente rilevanti. Non è necessaria una specifica raccomandazione di dose nei pazienti anziani.
Insufficienza epatica
Ai pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata o grave può essere somministrata la dose di partenza raccomandata. Comunque, SPRYCEL deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Insufficienza renale
Non sono stati effettuati studi clinici con SPRYCEL in pazienti con funzione renale ridotta (dallo studio condotto in pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi sono stati esclusi i pazienti con concentrazione della creatinina sierica > 3 volte il limite superiore del range normale e dagli studi condotti in pazienti con LMC in fase cronica con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib sono stati esclusi pazienti con concentrazione della creatinina sierica > 1,5 volte il limite superiore del range normale). Poiché la clearance renale del dasatinib e dei suoi metaboliti è < 4%, non si prevede una diminuzione nella clearance corporea totale nei pazienti con insufficienza renale.
Modo di somministrazione
SPRYCEL deve essere somministrato per via orale.
Le compresse non devono essere masticate o frantumate per ridurre al minimo il rischio di esposizione cutanea, devono essere deglutite intere. Possono essere assunte con o senza cibo e sempre al mattino o alla sera.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Interazioni clinicamente rilevanti
Dasatinib è un substrato ed un inibitore del citocromo P450 (CYP) 3A4. Pertanto, c’è un potenziale rischio di interazione con altri prodotti medicinali somministrati in contemporanea che sono metabolizzati principalmente da CYP3A4 o che ne modulano l’attività (vedere paragrafo 4.5).
L’uso concomitante di dasatinib e di prodotti medicinali che inibiscono fortemente l’attività di CYP3A4 (per es. ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina, claritromicina, ritonavir, telitromicina) può aumentare l’esposizione al dasatinib. Pertanto, in pazienti che ricevono dasatinib non è raccomandata la somministrazione contemporanea di un potente inibitore del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
L’uso concomitante di dasatinib e di prodotti medicinali che inducono l’attività di CYP3A4 (per es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o preparazioni a base di piante medicinali contenenti Hypericum perforatum, anche noto come erba di San Giovanni) può ridurre significativamente l’esposizione al dasatinib, aumentando potenzialmente il rischio di fallimento terapeutico. Pertanto, in pazienti che ricevono dasatinib si deve scegliere la somministrazione contemporanea di prodotti medicinali alternativi con minore potenziale di induzione del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
L’uso concomitante di dasatinib e di un substrato di CYP3A4 può aumentare l’esposizione al substrato stesso. Pertanto, si richiede cautela nel somministrare contemporaneamente dasatinib e substrati del CYP3A4 con ristretto indice terapeutico, quali astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, quinidina, bepridil o alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, diidroergotamina) (vedere paragrafo 4.5).
L’uso concomitante di dasatinib e di istamina-2 (H2) antagonisti (per es. famotidina), di inibitori della pompa protonica (per es. omeprazolo) o di alluminio idrossido/magnesio idrossido può ridurre l’esposizione al dasatinib. Quindi, H2 antagonisti e inibitori della pompa protonica non sono raccomandati e i prodotti contenenti alluminio idrossido/magnesio idrossido devono essere somministrati fino a 2 ore prima o 2 ore dopo la somministrazione di dasatinib (vedere paragrafo 4.5).
Popolazioni particolari
Sulla base dei risultati di uno studio di farmacocinetica a dose singola, pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata o grave possono ricevere la dose di partenza raccomandata (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). A causa dei limiti di questo studio clinico, si raccomanda cautela nel somministrare dasatinib a pazienti con disfunzione epatica (vedere paragrafo 4.2).
Reazioni avverse importanti
Mielodepressione
Il trattamento con dasatinib è associato ad anemia, neutropenia e trombocitopenia. Il verificarsi di questi eventi è più frequente in pazienti con LMC in fase avanzata o con LLA Ph+ piuttosto che in pazienti con LMC in fase cronica. Si deve effettuare ogni settimana un emocromo completo per i primi due mesi ed in seguito ogni mese o secondo le indicazioni cliniche. La mielodepressione è stata generalmente reversibile e di solito è stata gestita interrompendo temporaneamente dasatinib o riducendone la dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
In uno Studio di fase III per la definizione della dose ottimale in pazienti con LMC in fase cronica con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib, è stata riportata più frequentemente mielosoppressione di grado 3 o 4 nei pazienti trattati con 70 mg due volte al giorno rispetto a pazienti trattati con 100 mg una volta al giorno.
Sanguinamento
Nello studio di fase III in pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi, 1 paziente (< 1%) che ha ricevuto dasatinib ha manifestato emorragia di grado 3 o 4 in confronto a 2 pazienti (1%) che hanno ricevuto imatinib 3 o 4. Negli studi clinici in pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib, si è verificata in meno dell’1% dei pazienti grave emorragia del sistema nervoso centrale (SNC). Otto casi sono stati fatali e 6 di questi sono stati associati ai Comuni Criteri di Tossicità (CTC) di trombocitopenia di grado 4. Emorragia gastrointestinale di grado 3 o 4 si è verificata nel 4% dei pazienti con resistenza o intolleranza alla predente terapia con imatinib e generalmente ha richiesto l’interruzione del trattamento e trasfusioni. Altre emorragie di grado 3 o 4 si sono verificate nel 2% dei pazienti con resistenza o intolleranza alla predente terapia con imatinib. La maggior parte degli eventi correlati al sanguinamento in questi pazienti è stata tipicamente associata a trombocitopenia di grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.8). Inoltre, le analisi delle piastrine in vitro ed in vivo suggeriscono che il trattamento con SPRYCEL influisce in modo reversibile sull’attivazione delle piastrine.
I pazienti sono stati esclusi dalla partecipazione ai primi studi clinici con SPRYCEL se avevano assunto medicinali inibenti la funzione piastrinica o anticoagulanti. Nei successivi studi clinici, l’uso di anticoagulanti, acido acetilsalicilico e farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) contemporaneamente a SPRYCEL è stato consentito se la conta piastrinica era > 50.000/mm³-75.000/mm³. Si deve usare cautela nel caso in cui i pazienti devono assumere medicinali che inibiscono la funzione piastrinica o anticoagulanti.
Ritenzione di liquidi
Dasatinib è associato a ritenzione di liquidi. Nello Studio clinico di Fase III in pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi, è stata riportata ritenzione di liquidi di grado 3 o 4 in 2 pazienti (1%) in ognuno dei gruppi di trattamento con dasatinib e imatinib (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici in pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib, è stata riportata ritenzione di liquidi di grado 3 o 4 nel 10% dei pazienti, inclusi versamento pleurico e pericardico di grado 3 o 4 riportati rispettivamente nel 7% e nell’1% dei pazienti. In questi studi, sono stati riportati ascite di grado 3 o 4 e edema generalizzato ognuno in < 1% dei pazienti ed edema polmonare di grado 3 o 4 è stato riportato nell’1% dei pazienti.
Pazienti che presentano sintomi suggestivi di versamento pleurico come dispnea o tosse secca devono essere esaminati con radiografia del torace. Un versamento pleurico di grado 3 o 4 può richiedere la toracocentesi e l’ossigenoterapia. La ritenzione dei liquidi è stata solitamente gestita con misure di supporto, quali diuretici e brevi cicli di steroidi (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Mentre il profilo di sicurezza di SPRYCEL nella popolazione anziana è stato simile a quello della popolazione più giovane, i pazienti da 65 anni di età in poi hanno più probabilità di avere ritenzione di liquidi e dispnea e devono essere monitorati attentamente. In due studi di Fase III, per la definizione della dose ottimale, ritenzione di liquidi è stata riportata meno frequentemente in pazienti trattati con somministrazione unica giornaliera rispetto a quelli trattati con due somministrazioni al giorno (vedere paragrafo 4.8).
Prolungamento dell’intervallo QT
I dati in vitro suggeriscono che dasatinib ha il potenziale di prolungare la ripolarizzazione cardiaca ventricolare (intervallo QT) (vedere paragrafo 5.3). Nello Studio di Fase III condotto in 258 pazienti trattati con dasatinib e 258 pazienti trattati con imatinib, affetti da LMC in fase cronica di nuova diagnosi, 1 paziente (< 1%) in ogni gruppo ha riportato il prolungamento dell’intervallo QT come reazione avversa. Le variazioni mediane nel QTcF dal basale sono state di 3,0 msec nei pazienti trattati con dasatinib in confronto agli 8,2 msec nei pazienti trattati con imatinib. Un paziente (< 1%) per ciascun gruppo ha avuto un QTcF > 500 msec. In 865 pazienti con leucemia, trattati con dasatinib in studi clinici di fase II, i cambiamenti medi rispetto al basale dell’intervallo QTc, utilizzando il metodo Fridericia (QTcF), sono stati di 4-6 msec; il limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% per tutti i cambiamenti medi rispetto al basale è stato < 7 msec (vedere paragrafo 4.8). Dei 2.182 pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib che avevano ricevuto dasatinib in studi clinici, 14 hanno riportato il prolungamento del QTc come reazione avversa. Ventuno di questi pazienti (1%) hanno sperimentato un QTcF > 500 msec.
Dasatinib deve essere somministrato con cautela in pazienti che hanno o possono sviluppare prolungamento dell’intervallo QTc. Tra questi sono inclusi i pazienti con ipopotassiemia o ipomagnesiemia, pazienti con sindrome congenita del QT lungo, pazienti in terapia con medicinali antiaritmici o altri prodotti medicinali che portano al prolungamento del QT e in terapia con alte dosi cumulative di antraciclina. L’ipopotassiemia o l’ipomagnesiemia devono essere corrette prima della assunzione di dasatinib.
Reazioni avverse cardiache
Dasatinib è stato studiato in uno studio clinico randomizzato in 519 pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi, che includeva pazienti con precedente cardiopatia. In pazienti che assumevano dasatinib sono state riportate reazioni avverse cardiache di insufficienza cardiaca congestizia/disfunzione cardiaca e infarto fatale del miocardio. Gli eventi avversi cardiaci sono stati più frequenti nei pazienti con fattori di rischio o storia di cardiopatia. Pazienti con fattori di rischio (per es.: ipertensione, iperlipidemia, diabete) o storia di cardiopatia (per es.: precedente intervento percutaneo coronarico, coronaropatia documentata) devono essere monitorati attentamente per segni clinici o sintomi collegati a disfunzione cardiaca come dolore al petto, respiro corto e diaforesi.
Se si sviluppano tali segni o sintomi clinici, si consiglia ai medici di interrompere la somministrazione di dasatinib. Dopo risoluzione, si deve effettuare una valutazione funzionale prima di riprendere il trattamento con dasatinib. Dasatinib può essere somministrato nuovamente con la dose originale per eventi da lievi a moderati (≤ grado 2) e ripreso a dosi ridotte per eventi gravi (≥ grado 3) (vedere paragrafo 4.2). I pazienti che continuano il trattamento devono essere monitorati periodicamente.
Non sono stati inclusi negli studi clinici pazienti con disturbi cardiovascolari significativi o non sotto controllo.
Lattosio
Questo medicinale contiene 135 mg di lattosio monoidrato in una dose giornaliera di 100 mg e 189 mg di lattosio monoidrato in una dose giornaliera di 140 mg. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di deficienza della Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
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Sostanze attive che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di dasatinib
Gli studi in vitro indicano che dasatinib è un substrato del CYP3A4. L’uso concomitante di dasatinib e medicinali che inibiscono fortemente il CYP3A4 (per esempio: ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina, claritromicina, ritonavir, telitromicina) può aumentare l’esposizione a dasatinib. Pertanto, in pazienti che assumono dasatinib non è raccomandata la somministrazione sistemica di un potente inibitore del CYP3A4.
A concentrazioni clinicamente rilevanti, sulla base di sperimentazioni in vitro, il legame alle proteine plasmatiche di dasatinib è approssimativamente del 96%. Non sono stati effettuati studi per valutare l’interazione del dasatinib con gli altri medicinali che si legano alle proteine. La capacità di sostituzione e la sua rilevanza clinica non sono note.
Sostanze attive che possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di dasatinib
Quando dasatinib è stato somministrato dopo 8 somministrazioni giornaliere serali con 600 mg di rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, l’AUC del dasatinib è stata ridotta dell’82%. Altri medicinali induttori dell’attività del CYP3A4 (per esempio: desametasone, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o preparazioni a base di piante medicinali contenenti Hypericum perforatum, anche nota come Erba di San Giovanni) possono anche aumentare il metabolismo e ridurre le concentrazioni plasmatiche di dasatinib. Pertanto, l’uso concomitante di potenti induttori del CYP3A4 con dasatinib non è raccomandato. In pazienti nei quali sia indicato un trattamento con rifampicina o altri induttori del CYP3A4, devono essere usati prodotti medicinali alternativi con minore potenziale di induzione enzimatica.
H2 antagonisti ed inibitori della pompa protonica
La soppressione a lungo termine della secrezione gastrica acida da parte degli H2 antagonisti o degli inibitori della pompa protonica (per esempio: famotidina e omeprazolo) verosimilmente riduce l’esposizione al dasatinib. In uno studio clinico a dose singola in volontari sani, la somministrazione di famotidina 10 ore prima di una singola dose di SPRYCEL ha ridotto del 61% l’esposizione a dasatinib. In uno studio su 14 soggetti sani, la somministrazione di una dose singola di 100 mg di SPRYCEL 22 ore dopo l’assunzione per 4 giorni di una dose da 40 mg di omeprazolo ha ridotto, allo steady state, l’AUC del dasatinib del 43% e la Cmax del dasatinib del 42%. Nei pazienti in terapia con SPRYCEL si deve prendere in considerazione l’uso di antiacidi al posto degli H2 antagonisti o degli inibitori della pompa protonica (vedere paragrafo 4.4).
Antiacidi
Dati non-clinici dimostrano che la solubilità di dasatinib dipende dal pH. In soggetti sani, l’uso concomitante di antiacidi contenenti alluminio idrossido/magnesio idrossido con SPRYCEL ha ridotto l’AUC di una dose singola di SPRYCEL del 55% e la Cmax del 58%. Tuttavia, quando gli antiacidi sono stati somministrati 2 ore prima di una singola dose di SPRYCEL non sono state osservate modifiche rilevanti nella concentrazione o nell’esposizione di dasatinib. Perciò gli antiacidi possono essere somministrati fino a 2 ore prima o 2 ore dopo SPRYCEL (vedere paragrafo 4.4).
Sostanze attive la cui concentrazione plasmatica può essere alterata da dasatinib
L’uso concomitante di dasatinib e di un substrato del CYP3A4 può aumentare l’esposizione al substrato stesso. In uno studio su soggetti sani, una dose singola di 100 mg di dasatinib ha aumentato l’AUC e la Cmax di esposizione alla simvastatina, un noto substrato del CYP3A4, rispettivamente del 20 e del 37%. Non può essere escluso che l’effetto sia maggiore a seguito di dosi multiple di dasatinib
Pertanto, i substrati del CYP3A4 noti per avere un ristretto indice terapeutico (per esempio: astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, quinidina, bepridil o alcaloidi della segale cornuta ergotamina, diidroergotamina]) devono essere somministrati con cautela in pazienti che assumono dasatinib (vedere paragrafo 4.4).
I dati in vitro indicano un rischio potenziale di interazione con i substrati del CYP2C8, come i glitazoni.
Gravidanza
Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso di dasatinib in donne in gravidanza. Gli studi effettuati su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
SPRYCEL non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. Se è usato in gravidanza, la paziente deve essere informata del rischio potenziale per il feto.
Allattamento
Ci sono informazioni insufficienti/limitate sull’escrezione del dasatinib nel latte materno umano o animale. I dati fisico-chimici e farmacodinamico/tossicologici disponibili sul dasatinib indicano escrezione nel latte materno e non si può escludere un rischio per il bambino allattato al seno.
L’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con SPRYCEL.
Fertilità
L’effetto di dasatinib sullo sperma non è noto, pertanto sia le donne che gli uomini sessualmente attivi devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. I pazienti devono essere avvertiti che si possono verificare effetti indesiderati come capogiri o visione offuscata durante il trattamento con dasatinib. Pertanto si deve raccomandare cautela nel guidare una macchina o nell’usare macchinari.
a. Sommario del profilo di sicurezza
I dati sottoelencati riflettono l’esposizione a SPRYCEL in 2.440 pazienti in studi clinici, inclusi 258 pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi con un follow-up minimo di 12 mesi (dose iniziale 100 mg una volta al giorno) e 2.182 pazienti con LMC o LLA Ph+ resistenti o intolleranti a imatinib con un follow-up minimo di 24 mesi (dose iniziale 100 mg una volta al giorno, 140 mg una volta al giorno, 50 mg due volte al giorno, o 70 mg due volte al giorno). La durata mediana della terapia in tale popolazione di pazienti è stata di 15 mesi (range 0,03-36 mesi).
Dei 2.440 pazienti trattati, il 25% avevano età ≥ 65 anni, mentre il 5% avevano età ≥ 75 anni.
Nello Studio di Fase III in pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi la durata mediana della terapia è stata di 14 mesi (range 0,03-24 mesi) per SPRYCEL e di 14 mesi (range 0,3-26 mesi) per imatinib; la dose media giornaliera assunta è stata di 99 mg e di 400 mg, rispettivamente.
La maggioranza dei pazienti trattati con SPRYCEL ha sperimentato reazioni avverse. La maggior parte delle reazioni sono state di grado da lieve a moderato. Nello Studio di Fase III in pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi, il trattamento è stato interrotto a causa delle reazioni avverse nel 5% dei pazienti trattati con SPRYCEL e nel 4% dei pazienti trattati con imatinib. Tra i pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib, le percentuali di interruzione a seguito di reazioni avverse sono state nel 15% con LMC in fase cronica, nel 16% con LMC in fase accelerata, nel 15% con LMC in fase blastica mieloide, nell’8% con LMC in fase blastica linfoide e nell’8% con LLA Ph+. Nello Studio di fase III per la definizione della dose ottimale nei pazienti con LCM in fase cronica, la percentuale di interruzione per rezioni avverse è stata minore nei pazienti trattati con 100 mg una volta al giorno che per quelli trattati con 70 mg due volte al giorno (rispettivamente 10% e 16%); anche le percentuali di interruzione e riduzione della dose sono state più basse nei pazienti trattati con 100 mg una volta al giorno che non in quelli trattati con 70 mg due volte al giorno.
Riduzioni ed interruzioni della dose meno frequenti sono state riportate anche in pazienti con LMC in fase avanzata e con LLA Ph+ trattati con 140 mg una volta al giorno che non in quelli trattati con 70 mg due volte al giorno.
La maggior parte dei pazienti con LMC in fase cronica intolleranti ad imatinib sono stati in grado di tollerare il trattamento con SPRYCEL. Negli studi clinici su LMC in fase cronica, 10 dei 215 pazienti intolleranti ad imatinib hanno avuto lo stesso grado 3 o 4 di tossicità non ematologica sia con SPRYCEL sia con la precedente terapia con imatinib; 8 dei suddetti 10 pazienti sono stati gestiti con la riduzione delle dosi e sono stati in grado di continuare il trattamento con SPRYCEL.
Le reazioni avverse riportate più frequentemente nei pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi trattati con SPRYCEL sono state ritenzione di liquidi (incluso il versamento pleurico) (19%), diarrea (17%), cefalea (12%), rash (11%), dolore muscoloscheletrico (11%), nausea (8%), affaticamento (8%), mialgia (6%), vomito (5%) e infiammazione muscolare (4%). Le reazioni avverse riportate più frequentemente nei pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib trattati con SPRYCEL sono state ritenzione di liquidi (incluso il versamento pleurico), diarrea, cefalea, nausea, rush cutaneo, dispnea, episodi emorragici, affaticamento, dolore muscoloscheletrico, infezione, vomito, tosse, dolore addominale e piressia. Nel 5% dei pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib trattati con SPRYCEL è stata riportata neutropenia febbrile correlata al farmaco.
Negli studi clinici con pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib, è stato raccomandato di interrompere il trattamento con imatinib almeno 7 giorni prima di iniziare il trattamento con SPRYCEL.
b. Riassunto delle reazioni avverse
Le seguenti reazioni avverse, escludendo le anomalie da laboratorio, sono state riportate in pazienti trattati con SPRYCEL negli studi clinici e durante l’esperienza post-marketing (Tabella 2). Queste reazioni sono elencate secondo classificazione per sistemi e organi e frequenza. Le frequenze sono classificate: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati post-marketing disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Tabella 2: Sommario delle reazioni avverse
| Infezioni ed infestazioni | |
| Molto comune | infezione (tra cui batterica, virale, fungina e non-specificata) |
| Comune | polmonite (inclusa batterica, virale e fungina), infezione/infiammazione delle prime vie respiratorie, infezione da herpes virus, enterocolite |
| Non comune | sepsi (anche con esito fatale) |
| Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) |
| Non comune | sindrome da lisi tumorale |
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
| Comune | neutropenia febbrile, pancitopenia |
| Raro | aplasia pura delle cellule della serie rossa |
| Disturbi del sistema immunitario |
| Non comune | ipersensibilità (incluso eritema nodoso) |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
| Comune | anoressia, disturbi dell’appetito |
| Non comune | iperuricemia, ipoalbuminemia |
| Disturbi psichiatrici |
| Comune | depressione, insonnia |
| Non comune | ansia, stato confusionale, labilità affettiva, calo della libido |
| Patologie del sistema nervoso |
| Molto comune | cefalea |
| Comune | neuropatia (inclusa neuropatia periferica), capogiro, disgeusia, sonnolenza |
| Non comune | sanguinamento del SNC* a, sincope, tremore, amnesia |
| Raro | ictus, attacco ischemico transitorio, convulsioni, neurite ottica |
| Patologie dell’occhio | |
| Comune | alterazioni della vista (inclusi disturbi della vista, visione offuscata ed acuità visiva ridotta), secchezza oculare |
| Non comune | congiuntivite |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto |
| Comune | tinnito |
| Non comune | vertigine |
| Patologie cardiache | |
| Comune | insufficienza cardiaca congestizia/disfunzione cardiaca* b, versamento pericardico*, aritmia (inclusa tachicardia), palpitazioni |
| Non comune | infarto del miocardio (anche con esito fatale)*, prolungamento del QT all’elettrocardiogramma*, pericardite, aritmia ventricolare (inclusa tachicardia ventricolare), angina pectoris, cardiomegalia |
| Raro | cuore polmonare, miocardite, sindrome coronarica acuta |
| Non nota | fibrillazione atriale/flutter atriale |
| Patologie vascolari | |
| Molto comune | emorragie* c |
| Comune | ipertensione, vampate |
| Non comune | ipotensione, tromboflebite |
| Raro | livedo reticularis |
| Non nota | trombosi/embolia (inclusa embolia polmonare, trombosi venosa profonda) |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
| Molto comune | versamento pleurico*, dispnea |
| Comune | tosse, edema polmonare*, ipertensione polmonare*, infiltrazione polmonare, polmonite |
| Non comune | broncospasmo, asma |
| Raro | sindrome da stress respiratorio acuto |
| Non nota | malattia polmonare interstiziale |
| Patologie gastrointestinali |
| Molto comune | diarrea, vomito, nausea, dolore addominale |
| Comune | sanguinamento gastrointestinale*, colite (inclusa colite neutropenica), gastrite, infiammazione delle mucose (incluse mucositi/stomatiti), dispepsia, gonfiore addominale, costipazione, alterazione del tessuto molle orale |
| Non comune | pancreatite, ulcera del tratto gastroenterico superiore, esofagite, ascite*, ragade anale, disfagia |
| Raro | gastroenteropatia protidodisperdente* |
| Non nota | emorragia gastrointestinale fatale* |
| Patologie epatobiliari | |
| Non comune | epatite, colecistite, colestasi |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
| Molto comune | rash cutaneod |
| Comune | alopecia, dermatite (incluso eczema), prurito, acne, secchezza cutanea, orticaria, iperidrosi |
| Non comune | dermatite acuta febbrile neutrofilica, reazioni di fotosensibilità, alterazione della pigmentazione, pannicolite, ulcera cutanea, eruzioni bollose, alterazioni ungueali, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
| Molto comune | dolore muscoloscheletrico |
| Comune | artralgia, mialgia, infiammazione muscolare, debolezza muscolare |
| Non comune | rigidità muscoloscheletrica, rabdomiolisi |
| Raro | tendinite |
| Patologie renali e urinarie |
| Non comune | insufficienza renale, pollachiuria, proteinuria |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
| Non comune | ginecomastia, irregolarità mestruali |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
| Molto comune | ritenzione idrica*, affaticamento, edema superficiale* e, piressia |
| Comune | astenia, dolore, dolore toracico, edema generalizzato*, brividi |
| Non comune | malessere, disturbi della termoregolazione |
| Esami diagnostici | |
| Comune | diminuzione di peso, aumento di peso |
| Non comune | aumento della creatinin fosfochinasi ematica |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura |
| Comune | contusione |
| a Include ematoma cerebrale, emorragia cerebrale, ematoma extradurale, emorragia intracranica, ictus, emorragia subaracnoide, ematoma subdurale ed emorragia subdurale. |
| b Include disfunzione ventricolare, insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, cardiomiopatia, cardiomiopatia congestizia, disfunzione diastolica, diminuzione della frazione di eiezione ed insufficienza ventricolare. |
| c Esclude sanguinamento gastrointestinale e sanguinamento del SNC; queste reazioni avverse sono riportate rispettivamente sotto patologie gastrointestinali e patologie del sistema nervoso della classificazione per sistemi e organi. |
| d Include eruzione da farmaco, eritema, eritema multiforme, eritrosi, rash esfoliativo, eritema generalizzato, rash genitale, rash cutaneo, milia, rash, rash eritematoso, rash follicolare, rash generalizzato, rash maculare, rash maculo-papulare, rash papulare, rash pruriginoso, rash pustuloso, rash vescicolare, esfoliazione cutanea, irritazione cutanea, ed orticaria vescicolare. |
| e Include gonfiore dell’orecchio, edema congiuntivale, edema oculare, gonfiore oculare, edema palpebrale, edema facciale, edema genitale, edema gravitazionale, edema del labbro, edema localizzato, edema maculare, edema genitale, edema della bocca, edema periferico, edema orbitale, edema del pene, edema periorbitale, edema con permanenza della fovea, edema scrotale, gonfiore facciale ed edema della lingua. |
| * Per ulteriori dettagli, vedere paragrafo c. |
c. Selezione di eventi avversi
Mielodepressione
Il trattamento con SPRYCEL è associato ad anemia, neutropenia e trombocitopenia. Il verificarsi di tali eventi è più frequente in pazienti con LMC in fase avanzata o con LLA Ph+ che in pazienti con LMC in fase cronica (vedere paragrafo 4.4).
Sanguinamento
Gli eventi di sanguinamento correlati al farmaco, che vanno dalle petecchie e le epistassi all’emorragia gastrointestinale di grado 3 o 4 e sanguinamento del SNC, sono stati riportati in pazienti in terapia con SPRYCEL (vedere paragrafo 4.4). Nello studio di Fase III in pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi, 1 paziente (< 1%) trattato con SPRYCEL ha avuto emorragia di grado 3. Negli studi clinici in pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib, si è verificata emorragia grave del SNC in < 1% dei pazienti. Otto casi sono stati fatali e 6 di essi sono stati associati a trombocitopenia di grado 4. Emorragia gastrointestinale di grado 3 o 4 si è verificata nel 4% dei pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib e generalmente ha richiesto l’interruzione del trattamento e trasfusioni. Altre emorragie di grado 3 o 4 si sono verificate nel 2% dei pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib. Molti eventi correlati al sanguinamento in tali pazienti sono stati generalmente associati con trombocitopenia di grado 3 o 4.
Inoltre, le analisi delle piastrine in vitro ed in vivo suggeriscono che il trattamento con SPRYCEL influisce in modo reversibile sull’attivazione delle piastrine (vedere paragrafo 4.4).
Ritenzione di liquidi
Reazioni avverse varie come versamento pleurico, ascite, edema polmonare e versamento pericardico con o senza edema superficiale possono essere nel complesso descritte come "ritenzione di liquidi".
Nello studio condotto in pazienti affetti da LMC in fase cronica di nuova diagnosi, sono state riportate effusioni pleuriche di grado 1 e grado 2 in 26 pazienti (10%) che avevano assunto SPRYCEL. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 28 settimane (range 4-88 settimane). La durata mediana di effusione pleurica è stata di 50 giorni (range 5-585 giorni). Questa reazione è stata generalmente reversibile e gestita interrompendo il trattamento con SPRYCEL e usando diuretici o altri appropriati trattamenti di supporto (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Tra i pazienti con effusione pleurica trattati con dasatinib, il 73% ha necessitato di un’interruzione della dose per una mediana di 15 giorni (6-56 giorni). Il 31% ha necessitato di una riduzione della dose. Inoltre, il 46% ha assunto contemporaneamente dei diuretici (durata mediana 64 giorni) e il 27% ha ricevuto contemporaneamente dei corticosteroidi (durata mediana 29 giorni). Un solo paziente è stato sottoposto a toracentesi terapeutica. Con l’adeguata terapia medica di supporto, 23 pazienti (l’88% di quelli con effusione pleurica) sono stati in grado di continuare la terapia con SPRYCEL e l’efficacia non ne è stata influenzata (il 92% ha raggiunto una risposta citogenetica completa). Altre reazioni avverse da ritenzione di liquidi, in pazienti che assumevano SPRYCEL, sono state edema superficiale localizzato (9%) e edema generalizzato (2%).
In < 2% dei pazienti sono stati riportati anche insufficienza cardiaca congestizia/disfunzione cardiaca, effusione pericardica, ipertensione polmonare e edema polmonare.
L’uso di SPRYCEL è associato a ritenzione di liquidi con casi di grado 3 o 4 nel 10% dei pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib. Effusione pleurica e pericardica di grado 3 o 4 sono state riportate rispettivamente nel 7% e nell’1% dei pazienti. Ascite di grado 3 o 4 ed edema generalizzato sono stati riportati ognuno in < 1% dei pazienti. L’uno percento dei pazienti ha manifestato edema polmonare di grado 3 o 4. Gli eventi di ritenzione di liquidi sono stati solitamente gestiti con misure terapeutiche di supporto, quali diuretici o con brevi cicli con steroidi.
Prolungamento del QT
Nello studio di Fase III in pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi, un paziente (< 1%) di quelli trattati con SPRYCEL ha avuto un QTcF > 500 msec (vedere paragrafo 4.4).
In 5 studi clinici di Fase II in pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib, l’elettrocardiogramma è stato effettuato al basale e ripetuto durante i tempi prestabiliti e letto centralmente per 865 pazienti in terapia con SPRYCEL 70 mg due volte al giorno. L’intervallo QT è stato corretto per la frequenza del battito cardiaco con il metodo Fridericia. In ottava giornata, a tutte le valutazioni prestabilite, la valutazione media dal basale dell’intervallo QTcF è stata di 4-6 msec, con un limite superiore dell’intervallo di confidenza del 95% < 7 msec. Dei 2.182 pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib che hanno ricevuto SPRYCEL in studi clinici, il 14 (< 1%) ha riportato come reazione avversa un prolungamento del QTc. Ventuno pazienti (1%) hanno sperimentato un QTcF > 500 msec (vedere paragrafo 4.4).
Reazioni avverse cardiache
Pazienti con fattori di rischio o storia di cardiopatia devono essere monitorati attentamente per segni o sintomi collegati a disfunzione cardiaca e devono essere valutati e trattati appropriatamente (vedere paragrafo 4.4).
Nello Studio di fase III per la definizione della dose ottimale nei pazienti con LMC in fase cronica con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib (durata mediana del trattamento di 23 mesi), l’incidenza del versamento pleurico e dell’insufficienza cardiaca congestizia/disfunzione cardiaca è stata più bassa nei pazienti trattati con SPRYCEL 100 mg una volta al giorno che in quelli trattati con SPRYCEL 70 mg due volte al giorno (Tabella 3a). Anche la mielosoppressione è stata riportata meno frequentemente con 100 mg una volta al giorno (vedere sotto Anomalie nei test di laboratorio).
Tabella 3a: Selezione di reazioni avverse riportate nello studio di fase III per la definizione della
dose ottimale: LMC in fase cronica.
| | 100 mg una volta al giorno n = 165 | 140 mg una volta al giornoa n = 163 | 50 mg due volte al giornoa n = 167 | 70 mg due volte al giornoa n = 167 |
| Ogni grado | Grado ¾ | Ogni grado | Grado ¾ | Ogni grado | Grado ¾ | Ogni grado | Grado ¾ |
| Termine preferito | Percentuale (%) di Pazienti |
| Diarrea | 27 | 2 | 30 | 4 | 31 | 2 | 27 | 4 |
| Ritenzione di liquidi | 34 | 4 | 40 | 7 | 37 | 5 | 40 | 10 |
| Edema superficiale | 18 | 0 | 17 | 1 | 19 | 0 | 19 | 1 |
| Versamento pleurico | 18 | 2 | 26 | 5 | 24 | 4 | 24 | 5 |
| Edema generalizzato | 3 | 0 | 5 | 0 | 0 | 0 | 2 | 0 |
| Insufficienza cardiaca congestizia/disfunzione cardiacab | 0 | 0 | 4 | 1 | 1 | 1 | 5 | 3 |
| Versamento pericardico | 2 | 1 | 6 | 2 | 5 | 2 | 2 | 1 |
| Edema polmonare | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 1 | 3 | 1 |
| Ipertensione polmonare | 0 | 0 | 1 | 0 | 1 | 0 | 1 | 1 |
| Emorragie | 11 | 1 | 14 | 1 | 10 | 4 | 16 | 2 |
| Sanguinamento gastrointestinale | 2 | 1 | 2 | 0 | 5 | 3 | 4 | 2 |
| a Nessuna dose di partenza raccomandata di SPRYCEL per la LMC in fase cronica (vedere paragrafo 4.2). |
| b Include disfunzione ventricolare, insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, cardiomiopatia, cardiomiopatia congestizia, disfunzione diastolica, diminuzione della frazione di eiezione ed insufficienza ventricolare. |
Nello studio di fase III per la definizione della dose ottimale (durata mediana del trattamento di 14 mesi per LMC in fase accelerata, di 3 mesi per LMC blastica mieloide, di 4 mesi per LMC linfoide blastica e di 3 mesi per LLA Ph+), è stata riportata ritenzione dei liquidi (versamento pleurico e versamento pericardio) meno frequentemente in pazienti con LMC in fase avanzata e LLA Ph+ trattati con SPRYCEL 140 mg una volta al giorno che in quelli trattati con 70 mg 2 volte al giorno (Tabella 3b).
Tabella 3b: Selezione di reazioni avverse riportate in uno studio di fase III per la definizione della dose ottimale: LMC in fase avanzata e LLA Ph+
| | 140 mg una volta al giorno n = 304 | 70 mg due volte al giornoa n = 305 |
| Ogni grado | Grado ¾ | Ogni grado | Grado ¾ |
| Termine preferito | Percentuale (%) di pazienti |
| Diarrea | 28 | 3 | 29 | 4 |
| Ritenzione di liquidi | 33 | 7 | 43 | 11 |
| Edema superficiale | 15 | <1 | 19 | 1 |
| Versamento pleurico | 20 | 6 | 34 | 7 |
| Edema generalizzato | 2 | 0 | 3 | 1 |
| Insufficienza cardiaca congestizia/disfunzione caridiacab | 1 | 0 | 2 | 1 |
| Versamento pericardico | 2 | 1 | 6 | 2 |
| Edema polmonare | 1 | 1 | 3 | 1 |
| Ascite | 0 | 0 | 1 | 0 |
| Ipertensione polmonare | 0 | 0 | 1 | <1 |
| Emorragie | 23 | 8 | 27 | 7 |
| Sanguinamento gastrointestinale | 8 | 6 | 12 | 6 |
| aNessuna dose di partenza raccomandata di SPRYCEL per la LMC in fase avanzata e LLA Ph+ (vedere paragrafo 4.2). |
| bInclude disfunzione ventricolare, insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, cardiomiopatia, cardiomiopatia congestizia, disfunzione diastolica, diminuzione della frazione di eiezione ed insufficienza ventricolare. |
Anomalie nei test di laboratorio
Ematologia
Nello studio di Fase III su LMC in fase cronica di nuova diagnosi, sono state riportate le seguenti anomalie di laboratorio di grado 3 o 4 in pazienti trattati con SPRYCEL: neutropenia (21%), trombocitopenia (19%) e anemia (10%).
Nei pazienti trattati con SPRYCEL con LMC in fase cronica di nuova diagnosi che hanno presentato mielodepressione di grado 3 o 4, generalmente, il recupero si è verificato a seguito di brevi interruzioni e/o riduzioni della dose e l’interruzione permanente del trattamento si è avuta nell’1,6% dei pazienti.
Nei pazienti con LMC con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib, le citopenie (trombocitopenia, neutropenia ed anemia) sono state di riscontro comune. Tuttavia, la comparsa di citopenie è risultata dipendere chiaramente anche dallo stadio della malattia. La frequenza di anomalie di laboratorio di grado 3 e 4 è presentata nella Tabella 4.
Tabella 4: CTC di grado 3/4 anomalie ematologiche nei test di laboratorio in studi clinici in pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib
| | Fase Cronica (n= 1.150) | Fase Accelerata (n= 502) | Fase Mieloide Blastica (n= 280) | Fase Linfoide Blastica e LLA Ph+ (n= 250) |
| | Percentuale (%) dei pazienti |
| Parametri ematologici | |
| Neutropenia | 47 | 69 | 80 | 79 |
| Trombocitopenia | 41 | 72 | 82 | 78 |
| Anemia | 19 | 55 | 75 | 46 |
| CTC Gradi: neutropenia (Grado 3 ≥ 0,5 - < 1,0 x 109/l, Grado 4 < 0,5 x 109/l); trombocitopenia (Grado 3 ≥ 25 - 50 x 109/l, Grado 4 < 25 x 109/l); anemia (emoglobina Grado 3 ≥ 65 - < 80 g/l, Grado 4 < 65 g/l). |
Nello studio di fase III per la definizione della dose ottimale nei pazienti con LMC in fase cronica, la frequenza di neutropenia, trombocitopenia, e anemia è risultata più bassa nel gruppo con SPRYCEL 100 mg una volta al giorno che nel gruppo SPRYCEL 70 mg due volte al giorno.
In pazienti che hanno presentato mielodepressione di grado 3 o 4, generalmente si è avuto un recupero a seguito di brevi interruzioni e/o riduzioni della dose e l’interruzione permanente del trattamento si è avuta nel 5% dei pazienti. La maggior parte dei pazienti ha continuato il trattamento senza ulteriori evidenze di mielodepressione.
Biochimica
Nello studio sulla LMC in fase cronica di nuova diagnosi, è stata riportata ipofosfatemia di grado 3 o 4 nei pazienti trattati con SPRYCEL e aumenti di grado 3 o 4 delle transaminasi, della creatinina e della bilirubina sono stati riportati in ≤ 1% dei pazienti. Non si sono verificate interruzioni della terapia con SPRYCEL a causa di tali parametri biochimici di laboratorio.
Aumenti delle transaminasi o della bilirubina di grado 3 o 4 sono stati riportati in < 1% dei pazienti con LMC (resistenti o intolleranti a imatinib) in fase cronica ma con una aumentata frequenza dall’1 al 7% nei pazienti con LMC in fase avanzata e LLA Ph+. E’ stata generalmente gestita con riduzioni o interruzioni delle dosi. Nello studio di Fase III nella LMC in fase cronica per la definizione della dose ottimale, sono stati riportati aumenti di grado 3 e 4 delle transaminasi o della bilirubina nell’ ≤ 1% dei pazienti con incidenza similare più bassa nei quattro gruppi in trattamento. Nello studio di fase III nella LMC in Fase avanzata e LLA Ph+ per la definizione della dose ottimale sono stati riportati aumenti di grado 3 e 4 delle transaminasi o della bilirubina dall’ 1% al 4% dei pazienti nei vari gruppi di trattamento.
Approssimativamente il 5% dei pazienti trattati con SPRYCELcon livelli normali al basale hanno sperimentato ipocalcemia transitoria di grado 3 o 4 ad un certo punto nel corso dello studio. In genere, non c’è stata associazione tra la diminuzione del calcio e la comparsa di sintomi clinici. I pazienti che hanno sviluppato ipocalcemia di grado 3 o 4 spesso hanno recuperato con la somministrazione di integratori orali di calcio. Ipocalcemia, ipopotassiemia e ipofosfatemia di grado 3 o 4 sono stati riportati in pazienti affetti da LMC in tutte le fasi ma con una frequenza maggiore nella LMC in fase blastica mieloide o linfoide e nella LLA Ph+. Aumenti della creatinina di grado 3 o 4 sono stati riportati in < 1% dei pazienti con LMC in fase cronica e sono stati riportati con una aumentata frequenza dall’1 al 4% dei pazienti con LMC in fase avanzata.
d. Altre popolazioni speciali
Sebbene il profilo di sicurezza di SPRYCEL nella popolazione anziana sia simile a quello della popolazione più giovane, i pazienti dai 65 anni di età in poi hanno più probabilità di avere ritenzione di liquidi e dispnea e devono essere monitorati attentamente (vedere paragrafo 4.4).
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Le esperienze di sovradosaggio con SPRYCEL negli studi clinici sono limitate a casi isolati. E’ stato riportato un sovradosaggio pari a 280 mg al giorno per una settimana in due pazienti ed ambedue hanno sviluppato una significativa diminuzione della conta piastrinica. Poiché dasatinib è associato a mielosoppressione di grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.4), i pazienti che hanno ingerito una dose maggiore di quella raccomandata devono essere tenuti sotto stretta osservazione per la mielosoppressione e sottoposti ad un adeguato trattamento di supporto.
Categoria farmacoterapeutica: agente antineoplastico, inibitore della Protein-chinasi, codice ATC: L01XE06.
Dasatinib inibisce l’attività della chinasi BCR-ABL e delle chinasi della famiglia SRC oltre a diverse altre chinasi oncogeniche selezionate tra cui c-KIT, il recettore della Efrina (EPH) e il recettore PDGFβ. Dasatinib è un potente inibitore subnanomolare della chinasi BCR-ABL, con potenza a concentrazione di 0,6-0,8 nM. Si lega ad entrambe le conformazioni attiva e non attiva dell’enzima BCR-ABL.
In vitro, dasatinib è attivo su linee cellulari leucemiche che rappresentano varianti sensibili e resistenti a imatinib. Questi studi non-clinici mostrano che dasatinib può superare la resistenza a imatinib risultante dalla iperespressione di BCR-ABL, da mutazioni del dominio chinasico di BCR-ABL, dall’attivazione di vie alternative di trasduzione del segnale che coinvolgono la famiglia delle SRC chinasi (LYN, HCK) e l’iperespressione del gene della multi-drug resistance. Inoltre, dasatinib inibisce la famiglia delle SRC chinasi a concentrazioni subnanomolari.
In vivo, in sperimentazioni separate che hanno utilizzato modelli murini di LMC, dasatinib è stato in grado di prevenire la progressione della LMC dalla fase cronica alla fase blastica ed ha prolungato la sopravvivenza di topi a cui sono state impiantate in varie sedi, incluso il sistema nervoso centrale, linee cellulari di LMC prelevate da paziente.
Studi clinici
In uno studio di fase I, nei primi 84 pazienti trattati e seguiti fino a 27 mesi, sono state osservate risposte ematologiche e citogenetiche in ogni fase di LMC e nella LLA Ph+. Le risposte sono state di lunga durata in tutte le fasi di LMC e LLA Ph+.
Sono stati effettuati quattro studi clinici di Fase II, in aperto, a braccio unico, non controllati, per determinare la sicurezza e l’efficacia di dasatinib in pazienti con LMC in fase cronica, accelerata o mieloide blastica, che si sono dimostrati resistenti o intolleranti a imatinib. E’ stato condotto uno studio, randomizzato, non comparativo in pazienti in fase cronica che hanno fallito il trattamento iniziale con 400 o 600 mg di imatinib. La dose di partenza di dasatinib è stata di 70 mg due volte al giorno. Sono state permesse modifiche della dose per aumentare l’attività o per gestire la tossicità (vedere paragrafo 4.2).
Due studi clinici di Fase III in aperto, randomizzati, sono stati condotti per valutare l’efficacia di dasatinib somministrato una volta al giorno in confronto a dasatinib somministrato due volte al giorno. Inoltre, uno studio clinico comparativo di Fase III, randomizzato, è stato condotto in pazienti adulti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi.
L’efficacia di dasatinib si basa sul tasso di risposta ematologica e citogenetica.
Un’ulteriore evidenza del beneficio clinico di dasatinib è stata data dalla durata della risposta e dalla percentuale di sopravvivenza stimata.
Negli studi clinici sono stati valutati 2.440 pazienti; dei quali il 23% di età ≥ 65 anni e il 5% di età ≥ 75 anni.
LMC in fase cronica - Di nuova diagnosi
Uno studio clinico internazionale, in aperto, multicentrico, randomizzato, comparativo di Fase III è stato condotto in pazienti adulti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere SPRYCEL 100 mg una volta al giorno o imatinib 400 mg una volta al giorno.L’endpoint primario era il tasso di risposta citogenetica completa confermata (cCCyR) entro 12 mesi. Gli endpoint secondari includevano il tempo di permanenza in cCCyR (misura della durata della risposta), il tempo al raggiungimento della cCCyR, il maggior tasso di risposta molecolare (MMR), il tempo al raggiungimento della MMR, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza complessiva (OS). Altri rilevanti risultati di efficacia includevano CCyR e percentuali di risposta molecolare completa (CMR).
Un totale di 519 pazienti sono stati randomizzati in un gruppo di trattamento: 259 con SPRYCEL e 260 con imatinib. Le caratteristiche al basale erano ben bilanciate tra i due gruppi di trattamento con riferimento all’età (l’età mediana era di 46 anni per il gruppo SPRYCEL e 49 anni per quello imatinib con il 10% e l’11%, rispettivamente, di pazienti con 65 anni ed oltre di età), sesso (donne 44% e 37%, rispettivamente) e razza (caucasica 51% e 55%; asiatica 42% e 37%, rispettivamente). Al basale, la distribuzione secondo il Rischio Hasford era simile nei gruppi di trattamento SPRYCEL e imatinib (basso rischio: 33% e 34%; rischio intermedio 48% e 47%; alto rischio: 19% e 19%, rispettivamente).
Con un minimo di 12 mesi di follow-up, l’85% dei pazienti randomizzati nel gruppo SPRYCEL e l’81% dei pazienti randomizzati nel gruppo imatinib ancora ricevevano trattamento di prima linea.
L’interruzione dovuta alla progressione della malattia si è verificata nel 3% dei pazienti trattati con SPRYCEL e nel 5% dei pazienti trattati con imatinib.
I risultati dell’efficacia sono presentati nella Tabella 5. Una maggiore proporzione statisticamente significativa di pazienti nel gruppo SPRYCEL ha raggiunto un cCCyR in confronto ai pazienti del gruppo imatinib entro i primi 12 mesi di trattamento.L’efficacia di SPRYCEL è stata costantemente dimostrata tra i differenti sottogruppi, inclusi l’età, il sesso ed il rischio Hasford al basale.
Tabella 5: Risultati di efficacia in pazienti con LMC in Fase Cronica di nuova diagnosi (dati a 12 mesi)
| | SPRYCEL n= 259 | imatinib n= 260 | p-valore |
| | Velocità di risposta (95% CI) |
| Risposta citogenetica entro 12 mesi |
| cCCyRa | 76,8% (71,2-81,8) | 66,2% (60,1-71.9) | p< 0,007* |
| CCyRb | 85,3% (80,4-89,4) | 73,5% (67,7-78,7) | ----------- |
| Risposta Molecolare Maggiore c | 52,1% (45,9-58.3) | 33,8% (28,1-39,9) | p< 0,00003* |
| | Hazard Ratio (99,99% CI) |
| Tempo di ottenumento della cCCyR | 1,55 (1,0-2,3) | p< 0,0001* |
| Tempo di ottenumento della MMR | 2,01 (1,2-3,4) | p< 0,0001* |
| Durata della cCCyR | 0,7 (0,4-1,4) | p< 0,035 |
| a La risposta citogenetica completa confermata (cCCyR) è definita come una risposta rilevata in due occasioni consecutive (con un intervallo di almeno 28 giorni). |
| b La risposta citogenetica (CCyR) si basa su una singola valutazione citogenetica del midollo osseo. |
| c La risposta molecolare maggiore (in qualsiasi momento) è stata definita come BCR-ABL ratios ≤ 0,1% con la RQ-PCR in campioni di sangue periferico standardizzata alla scala internazionale. |
| *E’ aggiustato al punteggio secondo il Rischio-Hasford e indica la significatività statistica ad un livello nominale pre-definito di significatività. |
| CI = intervallo di confidenza |
In pazienti con CCyR confermata, nel gruppo SPRYCEL il tempo mediano di ottenimento della cCCyR è stato di 3,1 mesi e nel gruppo imatinib di 5,6 mesi. In pazienti con MMR, nel gruppo SPRYCEL il tempo mediano di ottenimento della MMR è stato di 6,3 mesi e nel gruppo imatinib di 9,2 mesi. Le percentuali di cCCyR nei gruppi di trattamento SPRYCEL e imatinib, rispettivamente, entro 3 mesi (54% e 30%), 6 mesi (70% e 56%) e 9 mesi (75% e 63%) sono state consistenti con l’endpoint primario. Anche le percentuali di MMR nei gruppi di trattamento SPRYCEL e imatinib, rispettivamente, entro 3 mesi (8% e 0,4%), 6 mesi (27% e 8%) e 9 mesi (39% e 18%) sono state consistenti con l’endpoint primario. La percentuale di CMR (cioè almeno una riduzione di 4,5- logaritmi rispetto a un valore al basale standardizzato di BCR-ABL ratio ≤ 0,0032%) in qualsiasi momento è stato 8,5% verso 4,2% nei gruppi di trattamento con SPRYCEL e imatinib, rispettivamente.
La progressione è stata definita come un aumento dei globuli bianchi nonostante una appropriata gestione terapeutica, perdita di CyR o CCyR, progressione alla fase accelerata o alla fase blastica o decesso. La percentuale stimata di PFS a 12 mesi era 96,4% (CI: 94,1% - 98,7%) e 96,7% (CI: 94,4% - 99,0%) per i gruppi di trattamento dasatinib e imatinib, rispettivamente. La trasformazione verso la fase accelerata o blastica si è verificata meno frequentemente con pazienti trattati con dasatinib (n = 5; 1,9%) che con imatinib (n = 9; 3,5%). Le percentuali stimate di sopravvivenza a 12 mesi per i soggetti trattati con dasatinib e imatinib sono stati 97,2% (CI: 95,2% - 99,3%) e 98,8% (CI: 97,4% - 100%), rispettivamente.
LMC in fase cronica - Resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib
Sono stati effettuati due studi clinici in pazienti resistenti o intolleranti ad imatinib; l’endpoint primario di efficacia in questi studi è stato una risposta citogenetica maggiore (MCyR).
1 - E’ stato condotto uno studio multicentrico, in aperto, randomizzato, non comparativo in cui pazienti che hanno fallito il trattamento iniziale con 400 o 600 mg di imatinib sono stati randomizzati (2:1) a ricevere dasatinib (70 mg due volte al giorno) o imatinib (400 mg due volte al giorno). E’ stato possibile il crossover all’altro braccio di trattamento per i pazienti che hanno mostrato evidenza di progressione di malattia o intolleranza non gestibile con modificazioni di dose. L’endpoint primario era l’MCyR a 12 settimane. Sono disponibili i risultati per 150 pazienti: 101 randomizzati a dasatinib e 49 a imatinib (tutti resistenti a imatinib). Il tempo mediano dalla diagnosi alla randomizzazione è stato di 64 mesi nel gruppo trattato con dasatinib e 52 mesi in quello con imatinib. Tutti i pazienti erano pesantemente pretrattati. Il 93% dell’intera popolazione di pazienti aveva ottenuto una risposta ematologica completa (CHR) al precedente trattamento con imatinib. Una precedente risposta citogenetica maggiore (MCyR) a imatinib era stata ottenuta rispettivamente dal 28% e dal 29% dei pazienti nei bracci randomizzati dasatinib e imatinib.
La durata mediana del trattamento è stata di 23 mesi per dasatinib (con il 44% dei pazienti trattati per più di 24 mesi fino a oggi) e 3 mesi for imatinib (con il 10% dei pazienti trattati per più di 24 mesi fino a oggi). Il 93% dei pazienti nel braccio con dasatinib e l’82% dei pazienti nel braccio con imatinib ha ottenuto una CHR prima del crossover. A 3 mesi, una MCyR si è verificata più spesso nel braccio con dasatinib (36%) rispetto al braccio con imatinib (29%). E’ da notare che una risposta citogenetica completa (CCyR) è stata riportata nel 22% dei pazienti nel braccio con dasatinib mentre solo nell’8% dei pazienti nel braccio con imatinib. Con un trattamento più lungo ed un follow-up (mediano di 24 mesi), una MCyR è stata raggiunta nel 53% dei pazienti trattati con dasatinib (CCyR nel 44%) e il 33% dei pazienti trattati con imtinib (CCyR nel 18%) prima del crossover. Tra i pazienti che avevano ricevuto 400mg di imatinib prima di entrare nello studio, una MCyR è stata raggiunta nel 61% dei pazienti nel braccio con dasatinib e 50% nel braccio con imatinib.
Sulla base della valutazione di Kaplan-Meier, la percentuale di pazienti che ha mantenuto una MCyR per 1 anno è stata del 92% (95% IC: [85%-100%]) per dasatinib (CCyR 97%, 95% IC: [92%-100%]) e del 74% (95% IC: [49%-100%]) per imatinib (CCyR 100%). La percentuale dei pazienti che ha mantenuto una MCyR per 18 mesi è stata del 90% (95% IC: [82%-98%]) per dasatinib (CCyR 94%, 95% IC: [87%-100%]) e del 74% (95% IC: [49%-100%]) per imatinib (CCyR 100%). Sulla base della valutazione di Kaplan-Meier, la percentuale dei pazienti che ha avuto 1 anno di sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stata del 91% (95% IC: [85%-97%]) per dasatinib e del 73% (95% IC: [54%-91%]) per imatinib. La percentuale dei pazienti che hanno avuto PFS a 2 anni è stata dell’86% (95% IC: [78%-93%]) per dasatinib e del 65% (95% IC: [43%-87%]) per imatinib. In totale, il 43% dei pazienti nel braccio con dasatinib e l’ 82% nel braccio con imatinib ha riportato un fallimento del trattamento, definito come progressione di malattia o crossover all’altro trattamento (assenza di risposta, intolleranza al medicinale in studio, ecc.).
L’indice di risposta molecolare maggiore (definito come BCR-ABL/ controllo del trascritto ≤ 0,1% con la RQ-PCR in campioni di sangue periferico) prima del crossover era del 29% per dasatinib e del 12% per imatinib.
2 - E’ stato condotto uno studio multicentrico, braccio singolo, in aperto, in pazienti resistenti o intolleranti a imatinib (cioè pazienti che hanno riportato tossicità significativa durante il trattamento con imatinib che ha impedito un ulteriore trattamento).
In totale 387 pazienti hanno ricevuto 70 mg due volte al giorno di dasatinib (288 resistenti e 99 intolleranti). Il tempo mediano dalla diagnosi all’inizio del trattamento è stato di 61 mesi. La maggior parte dei pazienti (53%) aveva ricevuto un precedente trattamento con imatinib per più di 3 anni. La maggioranza dei pazienti resistenti (72%) aveva ricevuto > 600 mg di imatinib. Oltre all’imatinib, il 35% dei pazienti era stato precedentemente sottoposto a chemioterapia citotossica, il 65% aveva già ricevuto interferone ed il 10% era stato sottoposto a trapianto di cellule staminali. Il 38% dei pazienti aveva al basale mutazioni note come causa di resistenza all’imatinib. La durata mediana del trattamento con dasatinib è stata di 24 mesi con il 51% dei pazienti trattati per > 24 mesi fino ad oggi.
I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 6. La MCyR è stata raggiunta nel 55% dei pazienti resistenti ad imatinib e nell’82% dei pazienti intolleranti ad imatinib. Con un follow-up minimo di 24 mesi, 21 dei 240 pazienti, che avevano raggiunto la MCyR, hanno progredito e la durata mediana della MCyR non è stata raggiunta.
Sulla base della valutazione di Kaplan-Meier, il 95% (95% IC: [92%-98%]) dei pazienti ha mantenuto la MCyR per 1 anno e l’88% (95% IC: [83%-93%]) ha mantenuto la MCyR per 2 anni. La proporzione dei pazienti che ha mantenuto la CCyR per un anno è stata del 97% (95% IC: [94%-99%]) e per 2 anni è stata del 90% (95% IC: [86%-95%]). Il 42% dei pazienti resistenti ad imatinib senza precedente MCyR ad imatinib (n= 188) hanno raggiunto la MCyR con dasatinib.
Ci sono state 45 diverse mutazioni BCR-ABL nel 38% dei pazienti arruolati in questo studio. Risposte ematologiche complete o MCyR è stata raggiunta in pazienti che presentavano una varietà di mutazioni BCR-ABL associate con resistenza ad imatinib eccetto T315I. La percentuale di MCyR a 2 anni era simile se i pazienti avevano una qualunque mutazione basale BCR-ABL, mutazione P-loop, o nessuna mutazione (63%, 61% e 62%, rispettivamente).
Tra i pazienti resistenti ad imatinib, la percentuale stimata di PFS è stata dell’88% (95% IC: [84%- 92%]) ad 1 anno e del 75% (95% IC: [69%-81%]) a 2 anni. Tra i pazienti intolleranti ad imatinib, la percentuale stimata di PFS è stata del 98% (95% IC: [95%-100%]) ad 1 anno e del 94% (95% IC: [88%-99%]) a 2 anni.
La percentuale della risposta molecolare maggiore a 24 mesi era del 45% (35% per pazienti resistenti ad imatinib e 74% per pazienti intolleranti ad imatinib).
LMC in fase accelerata
E’ stato condotto uno studio multicentrico, braccio singolo, in aperto, in pazienti intolleranti o resistenti a imatinib. Un totale di 174 pazienti (161 resistenti e 13 intolleranti a imatinib) ha ricevuto 70 mg due volte al giorno di dasatinib. Il tempo mediano dalla diagnosi all’inizio del trattamento è stato di 82 mesi. La durata mediana del trattamento con dasatinib è stata di 14 mesi con il 31% dei pazienti trattati per > 24 mesi fino ad oggi. La percentuale della risposta molecolare maggiore (valutata su 41 pazienti con una CCyR) è stata del 46% a 24 mesi. Ulteriori risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 6.
LMC in fase mieloide blastica
E’ stato condotto uno studio multicentrico, braccio singolo, in aperto, in pazienti intolleranti o resistenti a imatinib. In totale 109 pazienti (99 resistenti e 10 intolleranti a imatinib) hanno ricevuto 70 mg due volte al goirno di dasatinib. Il tempo mediano dalla diagnosi all’inizio del trattamento è stato di 48 mesi. La durata mediana del trattamento con dasatinib è stata di 3,5 mesi con il 12% dei pazienti trattati per > 24 mesi fino ad oggi. La percentuale della maggiore risposta molecolare (valutata su 19 pazienti con una CCyR) è stata del 68% a 24 mesi. Ulteriori risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 6.
LMC in fase linfoide blastica e LLA Ph+
E’ stato condotto uno studio multicentrico, braccio singolo, in aperto, in pazienti con LMC in fase linfoide blastica o LLA Ph+ intolleranti o resistenti ad una precedente terapia con imatinib. In totale 48 pazienti (42 resistenti e 6 intolleranti a imatinib) con LMC linfoide blastica hanno ricevuto 70 mg due volte al giorno di dasatinib. Il tempo mediano dalla diagnosi all’inizio del trattamento è stato di 28 mesi. La durata mediana del trattamento con dasatinib è stata di 3 mesi con 2% dei pazienti trattati per > 24 mesi fino ad oggi. La percentuale della maggiore risposta molecolare (stabilita sui 22 pazienti trattati con una CCyR) è stata del 50% a 24 mesi. Inoltre 46 pazienti con LLA Ph+ (44 resistenti e 2 intolleranti a imatinib) hanno ricevuto 70 mg due volte aI giorno di dasatinib. Il tempo mediano dalla diagnosi all’inizio del trattamento è stato di 18 mesi. La durata mediana del trattamento con dasatinib è stata di 3 mesi con il 7% dei pazienti trattati per > 24 mesi fino ad oggi. La percentuale della risposta molecolare maggiore (valutata sui 25 pazienti trattati con una CCyR) è stata del 52% a 24 mesi.
Ulteriori risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 6. Da notare che le risposte ematologiche maggiori (MaHR) sono state ottenute rapidamente (la maggior parte entro 35 giorni dalla prima somministrazione di dasatinib per pazienti con LMC linfoide blastica ed entro 55 giorni per pazienti con LLA Ph+).
Tabella 6: L’efficacia di SPRYCEL negli studi di fase II a braccio singoloa
| | Cronica (n= 387) | Accelerata (n= 174) | Mieloide Blastica (n= 109) | Linfoide Blastica (n= 48) | LLA Ph+ (n= 46) |
| Percentuale di risposta ematologicab (%) |
| MaHR (95% IC) | n/a | 64% (57-72) | 33% (24-43) | 35% (22-51) | 41% (27-57) |
| CHR (95% IC) | 91% (88-94) | 50% (42-58) | 26% (18-35) | 29% (17-44) | 35% (21-50) |
| NEL (95% IC) | n/a | 14% (10-21) | 7% (3-14) | 6% (1-17) | 7% (1-18) |
| Durata del MaHR (%; stima Kaplan-Meier) |
| 1 anno | n/a | 79% (71-87) | 71% (55-87) | 29% (3-56) | 32% (8-56) |
| 2 anni | n/a | 60% (50-70) | 41% (21-60) | 10% (0-28) | 24% (2-47) |
| Risposta citogenetica c (%) |
| MCyR (95% IC) | 62% (57-67) | 40% (33-48) | 34% (25-44) | 52% (37-67) | 57% (41-71) |
| CCyR (95% IC) | 54% (48-59) | 33% (26-41) | 27% (19-36) | 46% (31-61) | 54% (39-69) |
| Sopravvivenza (%; stima Kaplan-Meier) |
| Libera da Progressione |
| 1 anno | 91% (88-94) | 64% (57-72) | 35% (25-45) | 14% (3-25) | 21% (9-34) |
| 2 anni | 80% (75-84) | 46% (38-54) | 20% (11-29) | 5% (0-13) | 12% (2-23) |
| Totale |
| 1 anno | 97% (95-99) | 83% (77-89) | 48% (38-59) | 30% (14-47) | 35% (20-51) |
| 2 anni | 94% (91-97) | 72% (64-79) | 38% (27-50) | 26% (10-42) | 31% (16-47) |
| I dati descritti in questa tabella derivano da studi durante i quali è stata utilizzata una dose di partenza di 70 mg due volte al giorno. Vedere paragrafo 4.2 per la dose di partenza raccomandata. |
| aI numeri in grassetto sono i risultati degli endpoint primari. |
| bCriteri della Risposta Ematologica (tutte le risposte confermate dopo 4 settimane): Risposta ematologica maggiore: (MaHR) = risposta ematologia completa (CHR) + nessuna evidenza di leucemia (NEL). CHR (LMC cronica): globuli bianchi ≤ ULN, piastrine < 450.000/mm³, assenza di blasti o promielociti nel sangue periferico, < 5% mielociti più metamielociti nel sangue periferico, basofili nel sangue periferico < 20%, e assenza di coinvolgimento extra midollare. CHR (LMC avanzata/ LLA Ph+): WBC ≤ ULN, ANC ≥ 1.000/mm³, piastrine ≥ 100.000/mm³, assenza di blasti o promielociti nel sangue periferico, blasti nel midollo osseo ≤ 5%, < 5% mielociti più metamielociti nel sangue periferico, basofili nel sangue periferico < 20%, e assenza di coinvolgimento extra midollare. NEL: stessi criteri come per CHR ma ANC ≥ 500/mm³ e < 1.000/mm³, o piastrine ≥ 20.000/mm³ e ≤ 100.000/mm³. |
| cCriteri della Risposta Citogenetica: completa (0% di metafasi Ph+) o parziale (> 0%-35%). Risposta citogenetica maggiore (MCyR) (0%-35%) comprende sia le risposte complete che quelle parziali. n/a = non applicabile; IC = intervallo di confidenza; ULN = limite superiore della norma. |
L’effetto dopo il trattamento con dasatinib su pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo non è stato pienamente valutato.
Studi clinici in pazienti con LMC in fase cronica, accelerata o mieloide blastica e LLA Ph+ resistenti o intolleranti a imatinib
Due studi aperti randomizzati sono stati condotti per valutare l’efficacia di dasatinib somministrato una volta al giorno rispetto a dasatinib somministrato due volte al giorno. I risultati che seguono sono relativi ad un follow-up minimo di 24 mesi dopo l’inizio della terapia con dasatinib.
1- Nello studio condotto nella LMC in fase cronica, l’obiettivo primario era la MCyR in pazienti resistenti all’imatinib. Come principale obiettivo secondario è stata studiata la MCyR in rapporto alla dose totale giornaliera nei pazienti resistenti all’imatinib. Sono state inoltre valutate la durata della MCyR, la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale. Un totale di 670 pazienti, di cui 497 resistenti all’imatinib, sono stati randomizzati a ricevere dasatinib 100 mg una volta al giorno, 140 mg una volta al giorno, 50 mg due volte al giorno, o 70 mg due volte al giorno. La durata mediana di trattamento era approssimativamente 22 mesi (range < 1-31 mesi).
L’efficacia è stata raggiunta in tutti i gruppi in trattamento con la schedula giornaliera dimostrando un’efficacia paragonabile (non inferiorità) alla schedula due volte al giorno rispetto all’obiettivo primario sull’efficacia (differenza in MCyR 1,9%; intervallo di confidenza del 95% [-6,8% - 10,6%]). Anche per quanto riguarda il principale obiettivo secondario dello studio, è stata riportata un’efficacia paragonabile (non inferiorità) tra la schedula con 100 mg dose totale giornaliera e 140 mg dose totale giornaliera (differenza in MCyR -0,2%; intervallo di confidenza del 95% [-8,9% - 8,5%]). I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 7.
Tabella 7: Efficacia di SPRYCEL in uno studio di fase III per la definizione della dose ottimale: LMC in fase cronica
| Tutti i pazienti | 100 mg una volta al giorno n = 167 | 50 mg due volte al giornoa n = 168 | 140 mg una volta al giornoa n = 167 | 70 mg due volte al giornoa n = 168 |
| Pazienti resistenti a imatinib | n = 124 | n = 124 | n = 123 | n = 126 |
| Percentuale di risposta ematologicab (%) (95% CI) |
| CHR | 92% (86-95) | 92% (87-96) | 87% (81-92) | 88% (82-93) |
| Risposta citogenetica c (%) (95% CI) |
| MCyR |
| Tutti i pazienti | 63% (56-71) | 61% (54-69) | 63% (55-70) | 61% (54-69) |
| Pazienti resistenti a imatinib | 59% (50-68) | 56% (47-65) | 58% (49-67) | 57% (48-66) |
| CCyR |
| Tutti i pazienti | 50% (42-58) | 50% (42-58) | 50% (42-58) | 54% (46-61) |
| Pazienti resistenti a imatinib | 44% (35-53) | 42% (33-52) | 42% (33-52) | 48% (39-57) |
| Risposta Molecolare Maggiore d (%) (95% CI) |
| Tutti i pazienti | 69% (58-79) | 70% (59-80) | 72% (60-82) | 66% (54-76) |
| Pazienti resistenti a imatinib | 72% (58-83) | 69% (54-81) | 63% (48-76) | 64% (50-76) |
| Sopravvivenza (% [95% CI]; stima Kaplan-Meier) |
| Progressione-Libera |
| 1 Anno |
| Tutti i pazienti | 90% (86-95) | 86% (81-92) | 88% (82-93) | 87% (82-93) |
| Pazienti resistenti a imatinib | 88% (82-94) | 84% (77-91) | 86% (80-93) | 85% (78-91) |
| 2 Anni | |
| Tutti i pazienti | 80% (73-87) | 76% (68-83) | 75% (67-82) | 76% (68-83) |
| Pazienti resistenti a imatinib | 77% (68-85) | 73% (64-82) | 68% (59-78) | 72% (63-81) |
| Sopravvivenza globale |
| 1 Anno |
| Tutti i pazienti | 96% (93-99) | 96% (93-99) | 96% (93-99) | 94% (90-98) |
| Pazienti resistenti a imatinib | 94% (90-98) | 95% (91-99) | 97% (93-100) | 92% (87-97) |
| 2 Anni |
| Tutti i pazienti | 91% (86-96) | 90% (86-95) | 94% (90-97) | 88% (82-93) |
| Pazienti resistenti a imatinib | 89% (84-95) | 89% (83-94) | 94% (89-98) | 84% (78-91) |
| a Nessuna dose di partenza raccomandata di SPRYCEL per la LMC in fase cronica (vedere paragrafo 4.2). |
| b Criteri della risposta ematologia (tutte le risposte confermate dopo 4 settimane): |
| CHR (LMC cronica): globuli bianchi ≤ limite superiore della norma, piastrine < 450.000/mm³, assenza di blasti o promielociti nel sangue periferico, < 5% mielociti più metamielociti nel sangue periferico, basofili nel sangue periferico < 20%, e assenza di coinvolgimento extra-midollare. |
| c Criteri della risposta citogenetica: completa (0% metafasi Ph+) o parziale (> 0%-35%). Risposta citogenetica maggiore MCyR (0%- 35%) comprende sia le risposte complete che quelle parziali. |
| d Criteri della risposta molecolare maggiore: definiti come controllo del BCR-ABL/trascritto ≤ 0,1% con la RQ/PCR in campioni di sangue periferico. La risposta molecolare è stata valutata in un sottogruppo di pazienti valutati che avevano un CCyR. |
| CI = Intervallo di confidenza; ULN = limite superiore della norma. |
Sulla base della valutazione di Kaplan-Meier, la proporzione di pazienti trattati con dasatinib 100 mg una volta al giorno che hanno mantenuto una MCRyR per 18 mesi è stata del 93% (95% CI: [88% - 98%]) e dell’88% (95% CI: [81% - 95%]) in pazienti trattati con dasatinib 70 mg due volte al giorno.
L’efficacia è stata valutata anche in pazienti intolleranti a imatinib. In questa popolazione di pazienti che ha ricevuto 100 mg una volta al giorno, la MCyR è stata raggiunta nel 77%, la CCyR nel 67% e la risposta molecolare maggiore nel 64%. Sulla base della valutazione di Kaplan-Meier, tutti i pazienti intolleranti a imatinib (100%)hanno mantenuto la MCyR per 1 anno ed il 92% (95% CI: [80% - 100%]) ha mantenuto la MCyR per 18 mesi. La percentuale stimata di sopravvivenza libera da progressione (PFS) in questa popolazione è stata del 97% (95% CI: [92% - 100%]) a 1 anno e dell’87% (95% CI: [76% - 99%]) a 2 anni. La percentuale stimata di sopravvivenza globale è stata del 100% a 1 anno e del 95% (95% CI: [88% - 100%]) a 2 anni.
2- Nello Studio condotto nella LMC in fase avanzata e LLA Ph+ l’obiettivo primario era MaHR. Un totale di 611 pazienti sono stati randomizzati a ricevere dasatinib 140 mg una volta al giorno o con 70 mg due volte al giorno. La durata mediana del trattamento è stata approssimativamente di 6 mesi (range 0,03-31 mesi).
La schedula una volta al giorno ha dimostrato un’efficacia paragonabile (non inferiorità) alla schedula due volte al giorno rispetto all’obiettivo primario sull’efficacia (differenza in MaHR 0,8%; intervallo di confidenza del 95%[-7,1% - 8,7%]). Le percentuali di risposta sono riportate nella Tabella 8.
Tabella 8: Efficacia di SPRYCEL in uno studio di fase III per la definizione della dose ottimale: LMC e LLA Ph+ in fase avanzata
| 140 mg una volta al giorno | 70 mg due volte al giornoa |
| | Accelerata (n= 158) | Mieloide Blastica (n= 75) | Linfoide Blastica (n= 33) | Ph+LLA (n= 40) | Accelerata (n= 159) | Mieloide Blastica (n= 74) | Linfoide Blastica (n= 28) | Ph+LLA (n= 44) |
| MaHR b | 66% | 28% | 42% | 38% | 68% | 28% | 32% | 32% |
| (95% CI) | (59-74) | (18-40) | (26-61) | (23-54) | (60-75) | (19-40) | (16-52) | (19-48) |
| CHRb | 47% | 17% | 21% | 33% | 52% | 18% | 14% | 25% |
| (95% CI) | (40-56) | (10-28) | (9-39) | (19-49) | (44-60) | (10-28) | (4-33) | (13-40) |
| NELb | 19% | 11% | 21% | 5% | 16% | 11% | 18% | 7% |
| (95% CI) | (13-26) | (5-20) | (9-39) | (1-17) | (11-23) | (5-20) | (6-37) | (1-19) |
| MCyR c | 39% | 28% | 52% | 70% | 43% | 30% | 46% | 52% |
| (95% CI) | (31-47) | (18-40) | (34-69) | (54-83) | (35-51) | (20-42) | (28-66) | (37-68) |
| CCyR | 32% | 17% | 39% | 50% | 33% | 23% | 43% | 39% |
| (95% CI) | (25-40) | (10-28) | (23-58) | (34-66) | (26-41) | (14-34) | (25-63) | (24-55) |
| aNessuna dose di partenza raccomandata di SPRYCEL per la LMC in fase avanzata e LLA Ph+ (vedere paragrafo 4.2). |
| bCriteri di risposta ematologica (tutte le risposte sono state confermate dopo 4 settimane): risposta ematologica maggiore (MaHR) = risposta ematologica completa (CHR) + nessuna evidenza di leucemia (NEL). CHR: WBC ≤ limite superiore della norma (ULN) istituzionale, ANC ≥ 1.000/mm³, piastrine ≥ 100.000/mm³, nessuna presenza di blasti o promielociti nel sangue periferico, ≤ 5% di blasti nel midollo osseo, < 5% di mielociti più metamielociti nel sangue periferico, < 20% di basofili nel sangue periferico e nessun coinvolgimento extramidollare. NEL: stessi criteri della CHR ma ANC tra ≥ 500/mm³e < 1.000/mm³, o piastrine tra ≥ 20.000/mm³e ≤ 100.000/mm³. |
| cMCyR comprende sia le risposte complete (0% Ph+ metafasi) che le parziali (> 0%-35%). |
| CI = intervallo di confidenza; ULN = limite superiore della norma. |
La durata mediana della MaHR in pazienti con LMC in fase accelerata non è stata raggiunta in ambedue i gruppi: la PFS mediana è stata di 25 e 26 mesi rispettivamente nel gruppo a 140 mg un volta al giorno ed in quello a 70 mg due volte al giorno; la sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta dal gruppo a 140 mg una volta al giorno ed è stata di 31 mesi per il gruppo a 70 mg due volte al giorno.
In pazienti con LMC in fase mieloide blastica, la durata mediana della MaHR è stata rispettivamente di 8 mesi e 9 mesi nel gruppo a 140 mg un volta al giorno ed in quello a 70 mg due volte al giorno; la PFS mediana è stata di 4 mesi per ambedue i gruppi; la sopravvivenza globale mediana è stata di 8 mesi per ambedue i gruppi. In pazienti con LMC in fase linfoide blastica, la durata mediana della MaHR è stata di 5 e 8 mesi rispettivamente nel gruppo a 140 mg un volta al giorno ed in quello a 70 mg due volte al giorno; la PFS mediana è stata di 5 mesi per ambedue i gruppi e la sopravvivenza globale mediana è stata rispettivamente di 11 e 9 mesi per i due gruppi.
In pazienti con LLA Ph+, la durata mediana della MaHR è stata rispettivamente di 5 mesi e 12 mesi nel gruppo a 140 mg un volta al giorno ed in quello a 70 mg due volte al giorno; la PFS mediana è stata rispettivamente di 4 mesi e 3 mesi e la sopravvivenza globale mediana è stata rispettivamente di 7 mesi e 9 mesi. dasatinib aggiustate per la dose da 70 mg sono diminuite, rispettivamente, del 47% e dell’8% nei soggetti con insufficienza epatica moderata confrontati con i soggetti con funzionalità epatica normale.
In soggetti con insufficienza epatica grave, la Cmax media e l’AUC di dasatinib aggiustate per la dose da 70 mg sono diminuite, rispettivamente, del 43% e del 28% confrontati con i soggetti con funzionalità epatica normale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Dasatinib e i suoi metaboliti non sono escreti in misura significativa attraverso i reni.
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La farmacocinetica di dasatinib è stata valutata in 229 soggetti adulti sani ed in 84 pazienti.
Assorbimento
A seguito di somministrazione orale, dasatinib è rapidamente assorbito nei pazienti, con picchi di concentrazione tra 0,5 e 3 ore. A seguito di somministrazione orale, l’aumento nell’esposizione media (AUCτ) è approssimativamente proporzionale all’aumento della dose per dosi variabili da 25 a 120 mg due volte al giorno. L’emivita terminale media totale di dasatinib nei pazienti è approssimativamente di 5-6 ore.
I dati relativi alla somministrazione in soggetti sani di una dose singola da 100 mg di dasatinib, 30 minuti dopo un pasto ad alto contenuto di grassi, mostrano un aumento del 14% dell’AUC media del dasatinib. La somministrazione 30 minuti prima di un pasto a basso contenuto di grassi ha mostrato un aumento del 21% dell’AUC media del dasatinib. Gli effetti del cibo osservati non rappresentano cambiamenti clinicamente rilevanti sull’esposizione.
Distribuzione
Dasatinib ha mostrato nei pazienti un ampio volume apparente di distribuzione (2.505 l) suggerendo che il medicinale è largamente distribuito nello spazio extravascolare. Alle concentrazioni clinicamente rilevanti di dasatinib, il legame alle proteine plasmatiche, sulla base degli esperimenti in vitro, è stato approssimativamente del 96%.
Biotrasformazione
Dasatinib è largamente metabolizzato nell’uomo con molteplici enzimi coinvolti nella generazione dei metaboliti. A seguito di somministrazione di 100 mg di dasatinib [14C]-marcato in soggetti sani, il dasatinib immodificato rappresentava il 29% della radioattività plasmatica circolante.
La concentrazione plasmatica e l’attività misurata in vitro indicano che i metaboliti di dasatinib verosimilmente non giocano un ruolo principale nella farmacologia osservata del prodotto. CYP3A4 è l’enzima principale responsabile del metabolismo del dasatinib.
Eliminazione
L’eliminazione avviene principalmente attraverso le feci, la maggior parte in forma di metaboliti. A seguito di una dose orale singola di dasatinib [14C]-marcato, approssimativamente l’89% della dose è stata eliminata entro 10 giorni, con il 4% e l’85% della radioattività ritrovata rispettivamente nelle urine e nelle feci. Dasatinib immodificato rappresentava lo 0,1% ed il 19% della dose rispettivamente nell’urina e nelle feci, con la restante quota costituita da metaboliti.
Insufficienza epatica e renale
L’effetto dell’insufficienza epatica sulla farmacocinetica di una dose singola di dasatinib è stato valutato su 8 soggetti con insufficienza epatica moderata che avevano ricevuto una dose da 50 mg e su 5 soggetti con insufficienza epatica grave che avevano ricevuto una dose da 20 mg confrontati a volontari sani che avevano ricevuto una dose di dasatinib da 70 mg. La Cmax media e l’AUC di
Il profilo non-clinico di sicurezza del dasatinib è stato valutato in una serie di studi in vitro ed in vivo su topi, ratti, scimmie e conigli.
Le tossicità principali si sono verificate a carico dei sistemi gastrointestinale, ematopoietico e linfatico.
La tossicità gastrointestinale è stata dose limitante nei ratti e nelle scimmie, in quanto l’intestino era un organo bersaglio costante. Nei ratti, le diminuzioni da minime a lievi nei parametri degli eritrociti sono state accompagnate da cambiamenti del midollo osseo; variazioni simili si sono verificate con incidenza più bassa nelle scimmie. Tossicità linfoide nei ratti si è manifestata come deplezione linfoide dei linfonodi, della milza e del timo e diminuzione di peso degli organi linfatici. Le modifiche a carico dei sistemi gastrointestinale, ematopoietico e linfatico erano reversibili dopo interruzione del trattamento.
I cambiamenti renali nelle scimmie trattate fino a 9 mesi sono stati limitati ad un aumento della mineralizzazione renale di fondo. In uno studio con dose singola orale, nelle scimmie è stata osservata emorragia cutanea non osservata in studi con dosi ripetute sia nelle scimmie che nei ratti. In vitro, dasatinib ha inibito nei ratti l’aggregazione piastrinica e prolungato in vivo il tempo di sanguinamento cuticulare, ma non ha causato emorragie spontanee.
L’attività in vitro di dasatinib nell’analisi dei canali delle fibre hERG e del Purkinje ha suggerito un potenziale per il prolungamento della ripolarizzazione ventricolare cardiaca (intervallo QT).
Comunque, in uno studio con dose singola in vivo su scimmie vigili monitorate per telemetria, non ci sono stati cambiamenti nell’intervallo dell’intervallo QT o nella forma dell’onda elettrocardiografica.
Dasatinib non si è dimostrato mutagenico quando testato con un’analisi delle cellule batteriche in vitro (test di Ames) né genotossico in uno studio in vivo con un test del micronucleo di topo. Dasatinib è stato considerato clastogenico in vitro su cellule di Ovaio di Criceto Cinese (CHO) in divisione.
In uno studio sullo sviluppo embrionale precoce e sulla fertilità nel ratto, dasatinib non ha influenzato la fertilità maschile o femminile ma ha indotto embrioletalità a dosi similari a quelli di esposizione clinica nell’uomo. Negli studi sullo sviluppo embriofetale, dasatinib ha, allo stesso modo, indotto lesioni embrionali con associata diminuzione della dimensione della cucciolata nei ratti così come alterazioni scheletriche fetali sia nei ratti sia nei conigli. Questi effetti si sono verificati a dosi che non hanno prodotto tossicità materna, indicando che dasatinib è un agente tossico selettivo per la riproduzione dall’impianto sino al completamento dell’organogenesi.
Nei topi, dasatinib ha indotto immunosoppressione dose correlata ed efficacemente gestita riducendo la dose e/o modificando lo schema posologico. Dasatinib ha dimostrato un potenziale fototossico in un test in vitro mediante l’assunzione di rosso neutro nei fibroblasti del topo. In vivo, dasatinib è stato considerato non-fototossico dopo una somministrazione singola orale su topi femmina glabri con esposizione 3 volte superiore all’esposizione umana a seguito di somministrazione della dose terapeutica raccomandata (in base all’AUC).
Non sono stati effettuati studi di carcinogenesi con dasatinib.
La sicurezza e l’efficacia di dasatinib non sono ancora state studiate nei pazienti pediatrici.
L’Agenzia Europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con SPRYCEL in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica con leucemia mieloide cronica con cromosoma Philadelphia (BCR-ABL translocation)-positivo e con leucemia linfoblastica acuta con cromosoma Philadelphia (BCR-ABL translocation)-positivo (vedere paragrafo 4.2 per le informazioni sull’uso pediatrico).
Nucleo della compressa:
lattosio monoidrato,
cellulosa microcristallina,
croscarmellosa sodica,
idrossipropilcellulosa,
magnesio stearato.
Film di rivestimento:
ipromellosa,
titanio biossido,
macrogol 400.
Non pertinente.
3 anni.
Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
Blister Alu/Alu (blister per dose unitaria) e flacone di polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura in polipropilene a prova di bambino.
Astucci contenenti 30 compresse rivestite con film in blister divisibili per dose unitaria.
Astucci contenenti 1 flacone con 30 compresse rivestite con film.
E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Le compresse hanno un nucleo rivestito con un film per evitare l’esposizione del personale sanitario alla sostanza attiva. Tuttavia, in caso le compresse siano inavvertitamente schiacciate o rotte, il personale sanitario deve indossare guanti monouso per chemioterapia così da minimizzare il rischio di esposizione cutanea.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
Regno Unito
EU/1/06/363/013
037400138
EU/1/06/363/012
037400126
20 Novembre 2006