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SPRYCEL 70 MG
Ogni compressa contiene 70 mg di dasatinib (come monoidrato).
Eccipienti: ogni compressa contiene 94,5 mg di lattosio.
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compressa rivestita con film (compressa)
Compressa da bianca a quasi bianca, biconvessa, rotonda con impresso "BMS" su un lato e "524" sull'altro lato.
SPRYCEL è indicato per il trattamento di adulti con Leucemia Mieloide Cronica (LMC), in fase cronica, accelerata o in fase blastica con resistenza o intolleranza ad una precedente terapia comprendente imatinib mesilato.
SPRYCEL è anche indicato per il trattamento di adulti affetti da leucemia linfoblastica acuta (LLA) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) ed LMC in fase blastica linfoide con resistenza o intolleranza ad una precedente terapia.
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La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento di pazienti con leucemia.
La dose iniziale raccomandata di SPRYCEL per la Leucemia Mieloide Cronica (LMC) in fase cronica è di 100 mg una volta al giorno, somministrata per via orale, sempre al mattino o alla sera (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.1).
La dose iniziale raccomandata di SPRYCEL per la LMC in fase accelerata, in fase blastica mieloide o linfoide (fase avanzata) o per LLA Ph+ è di 70 mg due volte al giorno somministrata per via orale, una compressa al mattino e una alla sera (vedere paragrafi 4.8 e 5.1).
Le compresse non devono essere masticate o frantumate, devono essere deglutite intere. SPRYCEL può essere assunto con o senza cibo.
Per ottenere il dosaggio raccomandato, SPRYCEL è disponibile in compresse rivestite con film da 20 mg, 50 mg e 70 mg. Si raccomanda l'incremento o la riduzione della dose sulla base della risposta e della tollerabilità del paziente.
Durata del trattamento: negli studi clinici, il trattamento con SPRYCEL è continuato fino alla progressione della malattia o fino a quando non è stato più tollerato dal paziente. L'effetto dell'interruzione del trattamento dopo il raggiungimento di una risposta citogenetica completa (CCyR) non è stato studiato.
Aumento della dose:
Negli studi clinici in pazienti adulti affetti da LMC e LLA Ph+, l'aumento della dose a 140 mg (LMC in fase cronica) una volta al giorno o a 100 mg due volte al giorno (LMC in fase avanzata o LLA Ph+) è stato permesso in caso di mancato ottenimento di una risposta ematologica o citogenetica alla dose iniziale raccomandata.
Adeguamento della dose in caso di effetti indesiderati:
Mielodepressione:
Negli studi clinici, la mielodepressione è stata gestita con la sospensione, con la riduzione della dose o con l'interruzione della terapia. Sono state effettuate trasfusioni di piastrine ed emazie quando appropriato. Il fattore di crescita ematopoietico è stato utilizzato in pazienti con mielodepressione resistente.
Le linee guida per le modifiche del dosaggio sono riassunte nella Tabella 1.
Tabella 1: Aggiustamenti della dose in caso di neutropenia e trombocitopenia
| LMC in fase cronica (dose iniziale 100 mg una volta al giorno) | ANC < 0,5 x 109/l e/o piastrine < 50 x 109/l | 1 Sospendere il trattamento fino a ANC ≥ 1,0 x 109/l. |
| 2 Riprendere il trattamento della dose iniziale di partenza. |
| 3 Se le piastrine < 25 x 109/l e/o in caso si ripresenti ANC < 0,5 x 109/l per più di 7 giorni, ripetere quanto descritto al punto 1 e riprendere il trattamento con una dose ridotta di 80 mg una volta al giorno (secondo episodio) o interrompere (terzo episodio). |
| LMC in fase accelerata e blastica e LLA Ph+ (dose iniziale 70 mg due volte al giorno) | ANC < 0,5 10 x 109/l e/o piastrine < 10 x 109/l | 1 Controllare se la citopenia è correlata alla leucemia (aspirato o biopsia midollare). |
| 2 Se la citopenia non è correlata alla leucemia, interrompere il trattamento fino a quando ANC ≥ 1,0 x 109/l e le piastrine ≥ 20 x 109/l e riprendere alla dose iniziale di partenza |
| 3 Se si verifica di nuovo di nuovo la citopenia, ripetere quanto descritto al punto 1 e riprendere il trattamento alla dose ridotta di 50 mg due volte al giorno (secondo episodio) o di 40 mg due volte al giorno (terzo episodio). |
| 4 Se la citopenia è correlata alla leucemia, considerare un aumento della dose a 100 mg due volte al giorno. |
ANC: conta assoluta dei neutrofili
Reazioni avverse non ematologiche
Se si verifica una reazione avversa grave non ematologica con SPRYCEL il trattamento deve essere sospeso fino a quando non si risolve l'evento. In seguito, il trattamento può essere ripreso quando appropriato, con un dosaggio ridotto, a seconda della gravità iniziale dell'evento.
Uso pediatrico: l'uso di SPRYCEL non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e efficacia (vedere paragrafo 5.1).
Pazienti anziani: in questi pazienti non sono state osservate differenze farmacocinetiche correlate all'età clinicamente rilevanti. Non è necessaria una specifica raccomandazione di dose nei pazienti anziani.
Insufficienza epatica: non sono stati effettuati studi clinici con SPRYCEL in pazienti con funzione epatica ridotta (negli studi sono stati esclusi pazienti con ALT e/o AST > 2,5 volte il limite superiore del range normale e/o la bilirubina totale > 2 volte il limite superiore del range normale). Poiché dasatinib è metabolizzato soprattutto dal fegato, è atteso un incremento dell'esposizione ad esso in caso di compromissione della funzionalità epatica. SPRYCEL deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Insufficienza renale: non sono stati effettuati studi clinici con SPRYCEL in pazienti con funzione renale ridotta (dagli studi sono stati esclusi pazienti con concentrazione della creatinina sierica > 1,5 volte il limite superiore del range normale). Poiché la clearance renale del dasatinib e dei suoi metaboliti è < 4%, non si prevede una diminuzione nella clearance corporea totale nei pazienti con insufficienza renale.
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Interazioni clinicamente rilevanti:
Dasatinib è un substrato ed un inibitore del CYP3A4. Pertanto, c'è un potenziale rischio di interazione con altri prodotti medicinali somministrati in contemporanea che sono metabolizzati principalmente da CYP3A4 o che ne modulano l'attività (vedere paragrafo 4.5).
L'uso concomitante di dasatinib e di prodotti medicinali che inibiscono fortemente l'attività di CYP3A4 (per es. ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina, claritromicina, ritonavir, telitromicina) può aumentare l'esposizione al dasatinib. Pertanto, in pazienti che ricevono SPRYCEL non è raccomandata la somministrazione contemporanea di un potente inibitore del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
L'uso concomitante di dasatinib e di prodotti medicinali che inducono l'attività di CYP3A4 (per es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o Hypericum perforatum, anche noto come erba di San Giovanni) può ridurre significativamente l'esposizione al dasatinib, aumentando potenzialmente il rischio di fallimento terapeutico. Pertanto, in pazienti che ricevono SPRYCEL si deve scegliere la somministrazione contemporanea di agenti terapeutici alternativi con minore potenziale di induzione del CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
L'uso concomitante di dasatinib e di un substrato di CYP3A4 può aumentare l'esposizione al substrato stesso. Pertanto, si richiede cautela nel somministrare contemporaneamente SPRYCEL e substrati del CYP3A4 con ristretto indice terapeutico, quali astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, quinidina, bepridil o alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, diidroergotamina) (vedere paragrafo 4.5).
L'uso concomitante di dasatinib e di H2 antagonisti (per es. famotidina), di inibitori della pompa protonica (per es. omeprazolo) o di alluminio idrossido/magnesio idrossido può ridurre l'esposizione al dasatinib. Quindi, H2 antagonisti e inibitori della pompa protonica non sono raccomandati e i prodotti contenenti alluminio idrossido/magnesio idrossido devono essere somministrati fino a 2 ore prima o 2 ore dopo la somministrazione di dasatinib (vedere paragrafo 4.5).
Gruppi speciali:
Attualmente non sono disponibili dati provenienti da studi clinici con SPRYCEL in pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave. Si raccomanda cautela nel somministrare SPRYCEL a pazienti con disfunzione epatica da moderata a grave (vedere paragrafo 4.2).
Reazioni avverse importanti:
Mielodepressione: il trattamento con SPRYCEL è associato ad anemia, neutropenia e trombocitopenia.
Il verificarsi di questi eventi è più frequente in pazienti con LMC in fase avanzata o con LLA Ph+ piuttosto che in pazienti con LMC in fase cronica. Si deve effettuare ogni settimana un emocromo completo per i primi due mesi ed in seguito ogni mese o secondo le indicazioni cliniche. La mielodepressione è stata generalmente reversibile e di solito è stata gestita interrompendo temporaneamente SPRYCEL o riducendone la dose (vedere paragrafi 4.2 e 4.8 Anomalie nei test di laboratorio, Ematologia).
In uno Studio di fase III per la definizione della dose ottimale in pazienti con LMC in fase cronica, è stata riportata più frequentemente mielosoppressione di grado 3 o 4 nei pazienti trattati con 70 mg due volte al giorno rispetto a pazienti trattati con 100 mg una volta al giorno; inoltre ritenzione di liquidi è stata riportata più frequentemente in pazienti trattati con la schedula due volte al giorno rispetto a quelli trattati con la schedula una volta al giorno (vedere paragrafo 4.8).
Pertanto, la dose iniziale di 100 mg una volta al giorno è la dose iniziale raccomandata per i pazienti con LMC in fase cronica.
Sanguinamento: in tutti gli studi clinici, grave emorragia del sistema nervoso centrale (SNC) si è verificata in meno dell'1% dei pazienti. Otto casi sono stati fatali e 5 di questi sono stati associati a trombocitopenia di grado 4. Grave emorragia gastrointestinale si è verificata nel 4% dei pazienti e generalmente ha richiesto l'interruzione del farmaco e trasfusioni. Altre emorragie gravi si sono verificate nel 2% dei pazienti. La maggior parte degli eventi correlati al sanguinamento è stata tipicamente associata a trombocitopenia grave (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti sono stati esclusi dalla partecipazione agli studi clinici con SPRYCEL se avevano assunto medicinali inibenti la funzione piastrinica o anticoagulanti. In alcuni studi clinici, l'uso di anticoagulanti, acido acetilsalicilico, e farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) contemporaneamente a SPRYCEL è stato consentito se la conta piastrinica era > 50.000/mm³. Si deve usare cautela nel caso in cui i pazienti devono assumere medicinali che inibiscono la funzione piastrinica o anticoagulanti.
Ritenzione di liquidi: SPRYCEL è associato a ritenzione di liquidi. In tutti gli studi clinici, è stata riportata ritenzione di liquidi di grado severo nel 9% dei pazienti, inclusi grave versamento pleurico e pericardico riportati rispettivamente nel 6% e nell’1% dei pazienti. Ascite grave e edema generalizzato sono stati riportati ognuno in < 1% dei pazienti. Grave edema polmonare non-cardiogenico è stato riportato nell’1% dei pazienti. Pazienti che presentano sintomi suggestivi di versamento pleurico come dispnea o tosse secca devono essere esaminati con radiografia del torace. Un versamento pleurico grave può richiedere la toracocentesi e l'ossigenoterapia. La ritenzione dei liquidi è stata solitamente gestita con misure di supporto, quali diuretici e brevi cicli di steroidi. Mentre il profilo di sicurezza di SPRYCEL nella popolazione anziana è stato simile a quello della popolazione più giovane, i pazienti da 65 anni di età in poi hanno più probabilità di avere ritenzione di liquidi e devono essere monitorati attentamente (vedere paragrafo 4.8).
Prolungamento dell'intervallo QT: i dati in vitro suggeriscono che dasatinib ha il potenziale di prolungare la ripolarizzazione cardiaca ventricolare (intervallo QT) (vedere paragrafo 5.3). In 865 pazienti con leucemia, trattati con SPRYCEL in studi clinici di fase II, i cambiamenti medi rispetto al basale dell'intervallo QTc, utilizzando il metodo Fridericia (QTcF), sono stati di 4-6 msec; il limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% per tutti i cambiamenti medi rispetto al basale è stato < 7 msec (vedere paragrafo 4.8). Dei 2.182 pazienti che avevano ricevuto SPRYCEL in studi clinici di fase II/III, 18 hanno riportato il prolungamento del QTc come un evento avverso. Diciassette pazienti (< 1%) hanno sperimentato un QTcF > 500 msec. SPRYCEL deve essere somministrato con cautela in pazienti che hanno o possono sviluppare prolungamento dell'intervallo QTc. Tra questi sono inclusi i pazienti con ipopotassiemia o ipomagnesiemia, pazienti con sindrome congenita del QT lungo, pazienti in terapia con medicinali antiaritmici o altri prodotti medicinali che portano al prolungamento del QT e in terapia con alte dosi cumulative di antraciclina.
L'ipopotassiemia o l'ipomagnesiemia devono essere corrette prima della assunzione di SPRYCEL.
Non sono stati inclusi negli studi clinici pazienti con disturbi cardiovascolari significativi o non sotto controllo.
Lattosio:
Questo medicinale contiene 135 mg di lattosio monoidrato in una dose giornaliera di 100 mg e 189 mg di lattosio monoidrato in una dose giornaliera di 140 mg. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di deficienza della Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
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Sostanze attive che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di dasatinib:
Gli studi in vitro indicano che dasatinib è un substrato del CYP3A4. L'uso concomitante di dasatinib e medicinali che inibiscono fortemente il CYP3A4 (per esempio: ketoconazolo, itraconazolo, eritromicina, claritromicina, ritonavir, telitromicina) può aumentare l'esposizione a dasatinib. Pertanto, in pazienti che assumono SPRYCEL non è raccomandata la somministrazione sistemica di un potente inibitore del CYP3A4.
A concentrazioni clinicamente rilevanti, sulla base di sperimentazioni in vitro, il legame alle proteine plasmatiche di dasatinib è approssimativamente del 96%. Non sono stati effettuati studi per valutare l'interazione del dasatinib con gli altri medicinali che si legano alle proteine. La capacità di sostituzione e la sua rilevanza clinica non sono note.
Sostanze attive che possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di dasatinib:
Quando dasatinib è stato somministrato dopo 8 giorni di terapia serale continua con 600 mg di rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, l'AUC del dasatinib è stata ridotta dell'82%.
Anche altri medicinali induttori dell'attività del CYP3A4 (per esempio: desametasone, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o Hypericum perforatum, anche nota come Erba di San Giovanni) possono aumentare il metabolismo e ridurre le concentrazioni plasmatiche di dasatinib. Pertanto, l'uso concomitante di potenti induttori del CYP3A4 con SPRYCEL non è raccomandato. In pazienti nei quali sia indicato un trattamento con rifampicina o altri induttori del CYP3A4, devono essere usati agenti alternativi con minore potenziale di induzione enzimatica.
H2 antagonisti ed inibitori della pompa protonica:
La soppressione a lungo termine della secrezione gastrica acida da parte degli H2 antagonisti o degli inibitori della pompa protonica (per esempio: famotidina e omeprazolo) verosimilmente riduce l'esposizione al dasatinib. In uno studio clinico a dose singola in volontari sani, la somministrazione di famotidina 10 ore prima di una singola dose di SPRYCEL ha ridotto del 61% l'esposizione a dasatinib.
Nei pazienti in terapia con SPRYCEL si deve prendere in considerazione l'uso di antiacidi al posto degli H2 antagonisti o degli inibitori della pompa protonica (vedere paragrafo 4.4).
Antiacidi:
Dati non clinici dimostrano che la solubilità di dasatinib dipende dal pH. In soggetti sani, l'uso concomitante di antiacidi contenenti alluminio idrossido/magnesio idrossido con SPRYCEL ha ridotto l'AUC di una dose singola di SPRYCEL del 55% e la Cmax del 58%. Tuttavia, quando gli antiacidi sono stati somministrati 2 ore prima di una singola dose di SPRYCEL non sono state osservate modifiche rilevanti nella concentrazione o nell'esposizione di dasatinib. Perciò gli antiacidi possono essere somministrati fino a 2 ore prima o 2 ore dopo SPRYCEL (vedere paragrafo 4.4).
Sostanze attive la cui concentrazione plasmatica può essere alterata da SPRYCEL:
L'uso concomitante di dasatinib e di un substrato del CYP3A4 può aumentare l'esposizione al substrato stesso. In uno studio su soggetti sani, una dose singola di 100 mg di SPRYCEL ha aumentato l'AUC e la Cmax di esposizione alla simvastatina, un noto substrato del CYP3A4, rispettivamente del 20 e del 37%. Non può essere escluso che l'effetto sia maggiore a seguito di dosi multiple di dasatinib. Pertanto, i substrati del CYP3A4 noti per avere un ristretto indice terapeutico (per esempio: astemizolo, terfenadina, cisapride, pimozide, quinidina, bepridil o alcaloidi della segale cornuta (ergotamina, diidroergotamina) devono essere somministrati con cautela in pazienti che assumono SPRYCEL (vedere paragrafo 4.4).
I dati in vitro indicano un rischio potenziale di interazione con i substrati del CYP2C8, come i glitazoni.
Gravidanza:
Non vi sono dati adeguati riguardanti l'uso di dasatinib in donne in gravidanza. Gli studi effettuati su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
SPRYCEL non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. Se è usato in gravidanza, la paziente deve essere informata del rischio potenziale per il feto. L'effetto di dasatinib sullo sperma non è noto, pertanto sia le donne che gli uomini sessualmente attivi devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento.
Allattamento:
Ci sono informazioni insufficienti/limitate sull'escrezione del dasatinib nel latte materno umano o animale.
I dati fisico-chimici e farmacodinamico/tossicologici disponibili sul dasatinib indicano escrezione nel latte materno e non si può escludere un rischio per il bambino allattato al seno.
L'allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con SPRYCEL.
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. I pazienti devono essere avvertiti che si possono verificare effetti indesiderati come capogiri o visione offuscata durante il trattamento con dasatinib. Pertanto si deve raccomandare cautela nel guidare una macchina o nell'usare macchinari.
I dati sottelencati riflettono l'esposizione a SPRYCEL in 2.182 pazienti in studi clinici (dosaggio iniziale 100 mg una volta al giorno, 140 mg una volta al giorno, 50 mg due volte al giorno, o 70 mg due volte al giorno). Dei 2.182 pazienti trattati, il 25% avevano ≥ 65 anni di età, mentre il 5% avevano ≥ 75 anni di età. La durata mediana della terapia è stata di 11 mesi (range 0,03-31 mesi).
La maggioranza dei pazienti trattati con SPRYCEL ha sperimentato reazioni avverse. La maggior parte delle reazioni sono state di grado da lieve a moderato. Il trattamento è stato interrotto a causa delle reazioni avverse nell’11% dei pazienti con LMC in fase cronica, nel 12% con LMC in fase accelerata, nel 15% con LMC in fase blastica mieloide e nell’8% con LMC in fase blastica linfoide o con LLA Ph+. Nello Studio di fase III per la definizione della dose ottimale nei pazienti con LCM in fase cronica, la percentuale di interruzione per rezioni avverse al farmaco è stata minore nei pazienti trattati con 100 mg una volta al giorno che per quelli trattati con 70 mg due volte al giorno (rispettivamente 3% e 11%).
La maggior parte dei pazienti con LMC in fase cronica intolleranti ad imatinib sono stati in grado di tollerare il trattamento con dasatinib. In uno studio clinico di fase II ad un solo braccio con LMC in fase cronica, 3 dei 99 pazienti intolleranti ad imatinib hanno avuto lo stesso grado 3 o 4 di tossicità non ematologica sia con SPRYCEL sia con la precedente terapia con imatinib; tutti e tre i pazienti hanno continuato il trattamento con SPRYCEL dopo la riduzione della dose.
Le reazioni avverse riportate più frequentemente sono state ritenzione di liquidi (incluso il versamento pleurico), diarrea, cefalea, nausea, rush cutaneo, dispnea, episodi emorragici, affaticamento, dolore muscoloscheletrico, infezione, vomito, tosse, dolore addominale e piressia (Tabella 3). Nel 5% dei pazienti è stata riportata neutropenia febbrile correlata al farmaco.
Reazioni avverse varie come versamento pleurico, ascite, edema polmonare e versamento pericardico con o senza edema superficiale possono essere descritte collettivamente come "ritenzione di liquidi".
L'uso di dasatinib è associato a ritenzione di liquidi con casi gravi nel 9% dei pazienti. Grave effusione pleurica e pericardica sono state riportate rispettivamente nel 6% e nell’1% dei pazienti. Ascite grave ed edema generalizzato sono stati riportati ognuno in < 1% dei pazienti. L'uno percento dei pazienti ha manifestato edema polmonare non cardiogenico grave. Gli eventi di ritenzione di liquidi sono stati solitamente gestiti con misure terapeutiche di supporto, quali diuretici o con brevi cicli con steroidi.
Mentre il profilo di sicurezza di SPRYCEL nella popolazione anziana era simile a quello della popolazione più giovane, i pazienti dai 65 anni di età in poi hanno più probabilità di avere ritenzione di liquidi e devono essere monitorati attentamente (vedere paragrafo 4.4).
Gli eventi di sanguinamento correlati al farmaco, che variano dalle petecchie e le epistassi a grave emorragia gastrointestinale e sanguinamento del SNC, sono stati riportati in pazienti in terapia con SPRYCEL (vedere paragrafo 4.4). Emorragia del SNC grave si è verificata in < 1% dei pazienti; 8 casi sono stati fatali e 5 di essi sono stati associati a trombocitopenia di grado 4. Emorragia gastrointestinale grave si è verificata nel 4% dei pazienti e generalmente ha richiesto l'interruzione del trattamento e trasfusioni. Altre emorragie gravi si sono verificate nel 2% dei pazienti. Molti eventi correlati al sanguinamento sono stati generalmente associati con trombocitopenia grave. Il trattamento con SPRYCEL è associato ad anemia, neutropenia e trombocitopenia. Il verificarsi di tali eventi è più frequente in pazienti con LMC in fase avanzata o con LLA Ph+ che in pazienti con LMC in fase cronica (vedere paragrafo 4.4).
Nello Studio di fase III per la definizione della dose ottimale nei pazienti con LMC in fase cronica (durata mediana del trattamento di circa 8 mesi), l'incidenza del versamento pleurico e dell’insufficienza cardiaca congestizia/disfunzione cardiaca è stata più bassa nei pazienti trattati con SPRYCEL 100 mg una volta al giorno che in quelli trattati con SPRYCEL 70 mg due volte al giorno (Tabella 2a). Anche la mielosoppressione è stata riportata meno frequentemente con 100 mg una volta al giorno (vedere Anomalie nei test di laboratorio).
Tabella 2a: Selezione di reazioni avverse da farmaco riportate in uno Studio di fase III per la definizione della dose ottimale: LMC in fase cronica.
| | 100 mg una volta al giorno n = 166 | 140 mg una volta al giorno n = 163 | 50 mg due volte al giorno n = 166 | 70 mg due volte al giorno n = 167 |
| | Ogni grado | Grado 3/4 | Ogni grado | Grado 3/4 | Ogni grado | Grado 3/4 | Ogni grado | Grado 3/4 |
| Termine preferito | Percentuale (%) di Pazienti |
| Diarea | 24 | 1 | 23 | 2 | 24 | 2 | 22 | 4 |
| Ritenzione di liquidi | 21 | 1 | 26 | 4 | 22 | 2 | 28 | 4 |
| Edema superficiale | 14 | 0 | 12 | 1 | 13 | 0 | 14 | 0 |
| Versamento pleurico | 7 | 1 | 15 | 3 | 11 | 2 | 16 | 1 |
| Edema generalizzato | 2 | 0 | 2 | 0 | 1 | 0 | 1 | 0 |
| Insufficienza cardiaca congestizia/disfunzione cardiaca | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 | 1 | 3 | 2 |
| Versamento pericardico | 1 | 0 | 3 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Edema polmonare | 0 | 0 | 1 | 0 | 1 | 0 | 1 | 1 |
| Ipertensione polmonare | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 1 |
| Emorragie | |
| Sanguinamento gastrointestinale | 1 | 1 | 1 | 0 | 4 | 2 | 4 | 2 |
Nello Studio di fase III per la definizione della dose ottimale, è stata riportata ritenzione dei liquidi (versamento pleurico e versamento pericardio) meno frequentemente in pazienti con LMC in fase avanzata e LLA Ph+ trattati con SPRYCEL 140 mg una volta al giorno che in quelli trattati con 70 mg 2 volte al giorno (Tabella 2b).
Tabella 2b: Selezione di reazioni avverse da farmaco riportate in uno Studio di fase III per la definizione della dose ottimale: LMC in fase avanzata e LLA Ph+
| | 140 mg una volta al giorno n = 304 | 70 mg due volte al giorno n = 305 |
| | Ogni grado | Grdo 3/4 | Ogni grado | Grado 3/4 |
| Termine preferito | Percentuale (%) di Pazienti |
| Diarrea | 27 | 3 | 27 | 3 |
| Ritenzione di liquidi | 26 | 5 | 34 | 9 |
| Edema superficiale | 12 | <1 | 16 | 1 |
| Versamento pleurico | 16 | 4 | 23 | 6 |
| Edema generalizzato | 1 | 0 | 2 | 1 |
| Insufficienza cardiaca congestizia/disfunzione cardiaca | 1 | 0 | 2 | 1 |
| Versamento pericardico | 1 | 0 | 4 | 1 |
| Edema polmonare | 1 | 1 | 3 | 1 |
| Ascite | 0 | 0 | 1 | 0 |
| Ipertensione polmonare | 0 | 0 | 1 | <1 |
| Emorragie | |
| Sanguinamento gastrointestinale | 7 | 6 | 12 | 6 |
Negli studi clinici, è stato raccomandato di interrompere il trattamento con imatinib almeno 7 giorni prima di iniziare il trattamento con SPRYCEL.
Reazioni avverse
Le seguenti reazioni avverse sono state riportate in pazienti trattati con SPRYCEL negli studi clinici.
Queste reazioni sono elencate secondo classificazione sistemica per organo e frequenza. Le frequenze sono classificate: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Le reazioni avverse da farmaco, escludendo le anomalie da laboratorio, che sono state riportate in almeno il 5% dei pazienti trattati con SPRYCEL negli studi clinici, sono elencate nella Tabella 3:
Tabella 3: Reazioni avverse da farmaco (ADR) riportate in ≥ 5% dei pazienti negli studi clinici
| | Tutti i pazienti (n = 2.182) |
| Percentuale (%) di pazienti |
| | Ogni grado | Grdo 3/4 |
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
| Comune: neutropenia febbrile | 5 | 5 |
| Patologie del sistema nervoso |
| Molto comune: mal di testa | 25 | 1 |
| Comune: neuropatia (inclusa neuropatia periferica) | 6 | <1 |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
| Molto comune: versamento pleurico, | 25 | 6 |
| dispnea, | 21 | 4 |
| tosse | 10 | <1 |
| Patologie gastrointestinali |
| Molto comune: diarrea, | 32 | 4 |
| nausea, | 22 | 1 |
| vomito, | 13 | 1 |
| dolore addominale | 10 | 1 |
| Comune: sanguinamento gastrointestinale, | 8 | 4 |
| infiammazione delle mucose 8incluse mucositi/stomatiti), | 7 | <1 |
| dispepsia, | 5 | 0 |
| gonfiore addominale | 5 | 0 |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
| Molto comune: eruzione cutaneaa | 22 | 1 |
| Comune: prurito | 7 | <1 |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
| Molto comune: dolore muscoloscheletrico | 14 | 1 |
| Comune: artralgia | 8 | 1 |
| mialgia | 8 | <1 |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
| Comune: anoressia | 9 | <1 |
| Infezioni ed infestazioni |
| Molto comuni: infezioni (inclusa batterica, virale, fungina e non specifica) | 10 | 3 |
| Patologie vascolari |
| Molto comunie: emorragiab | 15 | 2 |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
| Molto comune: edema superficialec, | 21 | <1 |
| affaticamento, | 21 | 2 |
| piressia | 13 | 1 |
| Comune: dolore, | 7 | <1 |
| astenia, | 9 | 1 |
| dolore toracico | 5 | 1 |
| a Include eruzione da farmaco, eritema, eritema multiforme, eritrosi, rash esfoliativo, rash fungino, eritema generalizzato, rash genitale, rash cutaneo, milia, rash, rash eritematoso, rash follicolare, rash generalizzato, rash maculare, rash maculo-papulare, rash papulare, rash pruriginoso, rash pustuloso, rash vescicolare, esfoliazione cutanea, irritazione cutanea, ed orticaria vescicolare |
| b Esclude sanguinamento gastrointestinale e sanguinamento del SNC; queste ADR sono riportate rispettivamente sotto patologie gastrointestinali, e patologie del sistema nervoso della classificazione per sistemi e organi. |
| c Include gonfiore dell’orecchio, edema congiuntivale, edema oculare, gonfiore oculare, edema palpebrale, edema facciale, edema gravitazionale, edema del labbro, edema localizzato, edema maculare, edema genitale, edema della bocca, edema periferico, edema orbitale, edema del pene, edema periorbitale, edema con permanenza della fovea, edema scrotale e gonfiore facciale ed edema della lingua. |
Le seguenti reazioni avverse da farmaco sono state riportate in pazienti trattati con SPRYCEL negli studi clinici ad una frequenza < 5%:
Esami diagnostici
Comune: diminuzione di peso, aumento di peso
Non comune: aumento della creatinin fosfochinasi ematica
Patologie cardiache
Comune: insufficienza cardiaca congestizia /disfunzione cardiaca, versamento pericardico, aritmia (inclusa tachicardia), palpitazioni
Non comune: infarto del miocardio, pericardite, aritmia ventricolare (inclusa tachicardia ventricolare), angina pectoris, cardiomegalia
Raro: cuore polmonare, miocardite, sindrome coronarica acuta
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune: pancitopenia
Raro: aplasia pura delle cellule della serie rossa
Patologie del sistema nervoso
Comune: capogiro, disgeusia, sonnolenza
Non comune: sanguinamento del SNC, sincope, tremore, amnesia
Raro: ictus, attacco ischemico transitorio, convulsioni
Patologie dell’occhio
Comune: alterazioni della vista (incluso disturbi della vista, visione offuscta, ed acuità visiva ridotta), secchezza oculare
Non comune: congiuntivite
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Comune: tinnito
Non comune: vertigine
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: edema polmonare, infiltrazione polmonare, polmonite
Non comune: broncospasmo, ipertensione polmonare, asma
Raro: sindrome da stress respiratorio acuto
Patologie gastrointestinali
Comune: colite (inclusa colite neutropenica), gastrite, costipazione, alterazione del tessuto molle orale
Non comune: pancreatite, ulcera del tratto gastroenterico superiore, esofagite, ascite, ragade anale, disfagia
Patologie renali e urinarie
Non comune: insufficienza renale, pollachiuria, proteinuria
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: alopecia, dermatite (incluso eczema), acne, secchezza cutanea, orticaria, iperidrosi
Non comune: dermatite acuta febbrile neutrofilica, reazioni di fotosensibilità, alterazione della pigmentazione, pannicolite, ulcera cutanea, eruzioni bollose, alterazioni ungueali, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: infiammazione muscolare, debolezza muscolare
Non comune: rabdomiolisi, rigidità muscoloscheletrica
Raro: tendinite
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: disturbi dell’appetito
Non comune: iperuricemia
Infezioni ed infestazioni
Comune: sepsi (incluso esito fatale), polmonite (inclusa batterica, virale, e fungina), infezione/infiammazione delle prime vie respiratorie, infezione da herpes virale, enterocolite
Traumatismo, avvelenamento, e complicazioni da procedura
Comune: contusione
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Non comune: sindrome da lisi tumorale
Patologie Vascolari
Comune: ipertensione, vampata
Non comune: ipotensione, tromboflebite
Raro: livedo reticularis
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: edema generalizzato, brividi
Non comune: malessere
Raro: disturbi della termoregolazione
Disturbi del sistema immunitario
Non comune: ipersensibilità (incluso eritema nodoso)
Patologie epatobiliari
Non comune: epatite, colestasi
Raro: colecisti
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune: ginecomastia, irregolarità mestruali
Disturbi Psichiatrici
Comune: depressione, insonnia
Non comune: ansia, stato confusionale, labilità affettiva, calo della libido
Anomalie nei test di laboratorio
Ematologia
Nella LMC, le citopenie (trombocitopenia, neutropenia e anemia) sono state di riscontro comune.
Tuttavia la comparsa di citopenie è risultata dipendere chiaramente anche dallo stadio della malattia.
La frequenza di anomalie ematologiche di grado 3 o 4 è presentata nella Tabella 4.
Tabella 4: CTC di Grado 3 / 4 Anomalie Ematologiche nei Test di laboratorio in Studi Clinici
| | Fase Cronicaa (n = 1.150) | Fase Accelerata (n = 502) | Fase Mieloide Blastica (n = 280) | Fase Linfoide Blastica e LLA Ph+ (n = 250) |
| Percentuale (%) dei pazienti |
| Parametri ematolobigici | |
| Neutropenia | 46 | 68 | 80 | 78 |
| Trombocitopenia | 41 | 71 | 81 | 78 |
| Anemia | 19 | 55 | 75 | 45 |
| a I dati della Fase Cronica includono pazienti trattati con qualunque dose di SPRYCEL. |
| CTC Gradi: neutropenia (Grado 3 ≥ 0,5-1,0 x 109/l, Grado 4 < 0,5 x 109/l); trombocitopenia (Grado 3 ≥ 10-50 x 109/l, Grado 4 < 10 x 109/l); anemia (emoglobina Grado 3 ≥ 65-80 g/l, Grado 4 < 65 g/l). |
Nello studio di fase III per la definizione della dose ottimale nei pazienti con LMC in fase cronica, la frequenza di neutropenia, trombocitopenia, e anemia è risultata più bassa nel gruppo con SPRYCEL 100 mg una volta al giorno che nel gruppo SPRYCEL 70 mg due volte al giorno.
In pazienti che hanno presentato grave mielodepressione, generalmente si è avuto un recupero a seguito di brevi interruzioni e/o riduzioni della dose e l'interruzione permanente del trattamento si è avuta nell'1% dei pazienti. La maggior parte dei pazienti ha continuato il trattamento senza ulteriori evidenze di mielodepressione.
Biochimica
Aumenti delle transaminasi o della bilirubina di grado 3 o 4 sono stati riportati in < 5% dei pazienti con LMC in fase cronica o accelerata ma con una aumentata frequenza dal 4 al 7% nei pazienti con LMC in fase blastica mieloide o linfoide e LLA Ph+. È stata generalmente gestita con riduzioni o interruzioni delle dosi. Negli Studi di fase III per la definizione della dose ottimale, sono stati riportati aumenti di grado 3 e 4 delle transaminasi o della bilirubina nell’ ≤ 1% dei pazienti con LMC in fase cronica con incidenza similare più bassa nei quattro gruppi in trattamento; aumenti sono stati riportati nell’1% e nel 4% dei pazienti con LMC in fase avanzata e LLA Ph+.
Approssimativamente il 5% dei pazienti trattati con dasatinib con livelli normali al basale hanno sperimentato ipocalcemia transitoria di grado 3 o 4 ad un certo punto nel corso dello studio. In genere, non c'è stata associazione tra la diminuzione del calcio e la comparsa di sintomi clinici. I pazienti che hanno sviluppato ipocalcemia di grado 3 o 4 spesso hanno recuperato con la somministrazione di integratori orali. Ipocalcemia e ipofosfatemia di grado 3 e 4 sono stati riportati in pazienti affetti da LMC in tutte le fasi ma con una frequenza maggiore nella LMC in fase blastica mieloide o linfoide e nella LLA Ph+.
Eletrocardiogramma:
Nel corso di 5 studi clinici di Fase II in pazienti affetti da leucemia, l'elettrocardiogramma è stato effettuato al basale e ripetuto durante i tempi prestabiliti e letto centralmente per 865 pazienti in terapia con SPRYCEL 70 mg due volte al giorno. L'intervallo QT è stato corretto per la frequenza del battito cardiaco con il metodo Fridericia. In ottava giornata, a tutte le valutazioni prestabilite, la variazione media dal basale dell'intervallo QTcF è stata di 4-6 msec, con un limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% < 7 msec. Dei 2.182 pazienti che hanno ricevuto SPRYCEL in studi clinici, 18 hanno riportato come evento avverso un prolungamento dell'intervallo QTc. Diciasette pazienti (< 1%) hanno sperimentato un QTcF > 500 msec. (vedere paragrafo 4.4).
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Le esperienze di sovradosaggio con SPRYCEL negli studi clinici sono limitate a casi isolati. Il dosaggio maggiore ingerito è stato di 280 mg al giorno per una settimana non associato sintomi clinici.
Poiché SPRYCEL è associato ad una severa mielosoppressione (vedere paragrafo 4.4), i pazienti che hanno ingerito una dose maggiore di quella raccomandata devono essere tenuti sotto stretta osservazione e sottoposti ad un adeguato trattamento di supporto.
Categoria farmacoterapeutica: inibitore della protein-chinasi, codice ATC: L01XE06
Dasatinib inibisce l'attività della chinasi BCR-ABL e delle chinasi della famiglia SRC oltre a diverse altre chinasi oncogeniche selezionate tra cui c-KIT, il recettore della Efrina (EPH) e il recettore PDGFβ. Dasatinib è un potente inibitore subnanomolare della chinasi BCR-ABL, con potenza a concentrazione di 0,6-0,8 nM. Si lega ad entrambe le conformazioni attiva e non attiva dell'enzima BCR-ABL.
In vitro, dasatinib è attivo su linee cellulari leucemiche che rappresentano varianti sensibili e resistenti a imatinib. Questi studi non-clinici mostrano che dasatinib può superare la resistenza a imatinib risultante dalla iperespressione di BCR-ABL, da mutazioni del dominio chinasico di BCR-ABL, dall'attivazione di vie alternative di trasduzione del segnale che coinvolgono la famiglia delle SRC chinasi (LYN, HCK) e l'iperespressione del gene della multi-drug resistance. Inoltre, dasatinib inibisce la famiglia delle SRC chinasi a concentrazioni subnanomolari.
In vivo, in sperimentazioni separate che hanno utilizzato modelli murini di LMC, dasatinib è stato in grado di prevenire la progressione della LMC dalla fase cronica alla fase blastica ed ha prolungato la sopravvivenza di topi a cui sono state impiantate in varie sedi, incluso il sistema nervoso centrale, linee cellulari di LMC prelevate da paziente.
Studi clinici
In uno studio di fase I, nei primi 84 pazienti trattati e seguiti fino a 27 mesi, sono state osservate risposte ematologiche e citogenetiche in ogni fase di LMC e nella LLA Ph+. Le risposte sono state di lunga durata in tutte le fasi di LMC e LLA Ph+.
Negli studi clinici sono stati valutati 2.182 pazienti; dei quali il 25% di età ≥ 65 anni e il 5% di età ≥ 75 anni. La sicurezza ed l'efficacia di SPRYCEL non è ancora stata studiata nei pazienti pediatrici.
Studi clinici di fase II nella LMC
Sono stati effettuati quattro studi clinici di fase II, in aperto, a braccio unico, non controllati, per determinare la sicurezza e l'efficacia di SPRYCEL in pazienti con LMC in fase cronica, accelerata o mieloide blastica, che si sono dimostrati resistenti o intolleranti a imatinib. È stato condotto uno studio, randomizzato, non comparativo in pazienti in fase cronica che hanno fallito il trattamento iniziale con 400 o 600 mg di imatinib. La dose di partenza di SPRYCEL è stata di 70 mg due volte al giorno. Sono state permesse modifiche del dosaggio per aumentare l'attività o per gestire la tossicità (vedere paragrafo 4.2).
L'efficacia di SPRYCEL si basa sul tasso di risposta ematologica e citogenetica.
Un’ulteriore evidenza del beneficio clinico di SPRYCEL è stata data dalla durata della risposta e dalla percentuale di sopravvivenza stimata.
LMC in fase cronica
Sono stati effettuati due studi clinici in pazienti resistenti o intolleranti ad imatinib; l'endpoint primario di efficacia in questi studi è stato una risposta citogenetica maggiore (MCyR).
1 - È stato condotto uno studio multicentrico, in aperto, randomizzato, non comparativo in cui pazienti che hanno fallito il trattamento iniziale con 400 o 600 mg di imatinib sono stati randomizzati (2:1) a ricevere dasatinib (70 mg due volte al giorno) o imatinib (400 mg due volte al giorno). È stato possibile il crossover all'altro braccio di trattamento per i pazienti che hanno mostrato evidenza di progressione di malattia o intolleranza non gestibile con modificazioni di dose. L'endpoint primario era l'MCyR a 12 settimane. Sono disponibili i risultati per 150 pazienti: 101 randomizzati a SPRYCEL e 49 a imatinib (tutti resistenti a imatinib). Il tempo mediano dalla diagnosi alla randomizzazione è stato di 64 mesi nel gruppo trattato con dasatinib e 52 mesi in quello con imatinib. Tutti i pazienti erano pesantemente pretrattati. Il 93% dell'intera popolazione di pazienti aveva ottenuto una risposta ematologica completa (CHR) al precedente trattamento con imatinib. Una precedente risposta citogenetica maggiore (MCyR) a imatinib era stata ottenuta rispettivamente dal 28% e dal 29% dei pazienti nei bracci randomizzati dasatinib e imatinib.
La durata mediana del trattamento è stata di 23 mesi per dasatinib (con il 44% dei pazienti trattati per più di 24 mesi fino a oggi) e 3 mesi for imatinib (con il 10% dei pazienti trattati per più di 24 mesi fino a oggi).
Il 93% dei pazienti nel braccio con dasatinib e l'82% dei pazienti nel braccio con imatinib ha ottenuto una CHR prima del crossover.
A 3 mesi, una MCyR si è verificata più spesso nel braccio con dasatinib (36%) rispetto al braccio con imatinib (29%). È da notare che una risposta citogenetica completa (CCyR) è stata riportata nel 22% dei pazienti nel braccio con dasatinib mentre solo nell'8% dei pazienti nel braccio con imatinib. Con un trattamento più lungo ed un follow-up (mediano di 24 mesi), una MCyR è stata raggiunta nel 53% dei pazienti trattati con SPRYCEL (CCyR nel 44%) e il 33% dei pazienti trattati con imtinib (CCyR nel 18%) prima del crossover. Tra i pazienti che avevano ricevuto 400mg di imatinib prima di entrare nello studio, una MCyR è stata raggiunta nel 61% dei pazienti nel braccio con SPRYCEL e 50% nel braccio con imtinib.
Sulla base della valutazione di Kaplan-Meier, la percentuale di pazienti che ha mantenuto una MCyR per 1 anno è stata del 92% (95% IC: [85%-100%]) per SPRYCEL (CCyR 97%, 95% IC: [92%-100%]) e del 74% (95% IC: [49%-100%]) per imatinib (CCyR 100%). La percentuale dei pazienti che ha mantenuto una MCyR per 18 mesi è stata del 90% (95% IC: [82%-98%]) per SPRYCEL (CCyR 94%, 95% IC: [87%-100%]) e del 74% (95% IC: [49%-100%]) per imatinib (CCyR 100%).
Sulla base della valutazione di Kaplan-Meier, la percentuale dei pazienti che ha avuto 1 anno di sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stata del 91% (95% IC: [85%-97%]) per SPRYCEL e del 73% (95% IC: [54%-91%]) per imatinib. La percentuale dei pazienti che hanno avuto PFS a 2 anni è stata dell’86% (95% IC: [78%-93%]) per SPRYCEL e del 65% (95% IC: [43%-87%]) per imatinib.
In totale, il 43% dei pazienti nel braccio con dasatinib e l' 82% nel braccio con imatinib ha riportato un fallimento del trattamento, definito come progressione di malattia o crossover all'altro trattamento (assenza di risposta, intolleranza al farmaco in studio, ecc.).
L'indice di risposta molecolare maggiore (definito come BCR-ABL/ controllo del trascritto ≤ 0,1% con la RQ-PCR in campioni di sangue periferico) prima del crossover era del 29% per SPRYCEL e del 12% per imatinib.
2 - È stato condotto uno studio multicentrico, braccio singolo, in aperto, in pazienti resistenti o intolleranti a imatinib (cioè pazienti che hanno riportato tossicità significativa durante il trattamento con imatinib che ha impedito un ulteriore trattamento).
In totale 387 pazienti hanno ricevuto 70 mg due volte al giorno di dasatinib (288 resistenti e 99 intolleranti). Il tempo mediano dalla diagnosi all'inizio del trattamento è stato di 61 mesi. La maggior parte dei pazienti (53%) aveva ricevuto un precedente trattamento con imatinib per più di 3 anni. La maggioranza dei pazienti resistenti (72%) aveva ricevuto > 600 mg di imatinib. Oltre all'imatinib, il 35% dei pazienti era stato precedentemente sottoposto a chemioterapia citotossica, il 65% aveva già ricevuto interferone ed il 10% era stato sottoposto a trapianto di cellule staminali. Il 38% dei pazienti aveva al basale mutazioni note come causa di resistenza all'imatinib. La durata mediana del trattamento con SPRYCEL è stata di 24 mesi con il 51% dei pazienti trattati per > 24 mesi fino ad oggi. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 5. La MCyR è stata raggiunta nel 55% dei pazienti resistenti ad imatinib e nell’82% dei pazienti intolleranti ad imatinib. Con un follow-up minimo di 24 mesi, 21 dei 240 pazienti, che avevano raggiunto la MCyR, hanno progredito e la durata mediana della MCyR non è stata raggiunta.
Sulla base della valutazione di Kaplan-Meier, il 95% (95% IC: [92%-98%]) dei pazienti ha mantenuto la MCyR per 1 anno e l'88% (95% IC: [83%-93%]) ha mantenuto la MCyR per 2 anni. La proporzione dei pazienti che ha mantenuto la CCyR per un anno è stata del 97% (95% IC: [94%-99%]) e per 2 anni è stata del 90% (95% IC: [86%-95%]). Il 55% dei pazienti resistenti ad imatinib senza precedente MCyR ad imatinib (n= 288) hanno raggiunto la MCyR con dasatinib.
Ci sono state 45 diverse mutazioni BCR-ABL nel 38% dei pazienti arruolati in questo studio. Risposte ematologiche complete o MCyR è stata raggiunta in pazienti che presentavano una varietà di mutazioni BCR-ABL associate con resistenza ad imatinib eccetto T315I. La percentuale di MCyR a 2 anni era simile se i pazienti avevano una qualunque mutazione basale BCR-ABL, mutazione P-loop, o nessuna mutazione (63%, 61% e 62%, rispettivamente).
Tra i pazienti resistenti ad imatinib, la percentuale stimata di PFS è stata dell’88% (95% IC: [84%-92%]) ad 1 anno e del 75% (95% IC: [69%-81%]) a 2 anni. Tra i pazienti intolleranti ad imatinib, la percentuale stimata di PFS è stata del 98% (95% IC: [95%-100%]) ad 1 anno e del 94% (95% IC: [88%-99%]) a 2 anni.
La percentuale della risposta molecolare maggiore a 24 mesi era del 45% (35% per pazienti resistenti ad imatinib e 74% per pazienti intolleranti ad imatinib).
LMC in fase accelerata
È stato condotto uno studio multicentrico, braccio singolo, in aperto, in pazienti intolleranti o resistenti a imatinib. Un totale di 174 pazienti (161 resistenti e 13 intolleranti a imatinib) ha ricevuto 70 mg due volte al giorno di dasatinib. Il tempo mediano dalla diagnosi all'inizio del trattamento è stato di 82 mesi. La durata mediana del trattamento con SPRYCEL è stata di 14 mesi con il 31% dei pazienti trattati per > 24 mesi fino ad oggi. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 5.
LMC in fase mieloide blastica
È stato condotto uno studio multicentrico, braccio singolo, in aperto, in pazienti intolleranti o resistenti a imatinib. In totale 109 pazienti (99 resistenti e 10 intolleranti a imatinib) hanno ricevuto 70 mg due volte al goirno di dasatinib. Il tempo mediano dalla diagnosi all'inizio del trattamento è stato di 48 mesi. La durata mediana del trattamento con SPRYCEL è stata di 3,5 mesi con il 12% dei pazienti trattati per > 24 mesi fino ad oggi. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 5.
Studi clinici in LMC in fase linfoide blastica e LLA Ph+
È stato condotto uno studio multicentrico, braccio singolo, in aperto, in pazienti con LMC in fase linfoide blastica o LLA Ph+ intolleranti o resistenti ad una precedente terapia con imatinib. In totale 48 pazienti (42 resistenti e 6 intolleranti a imatinib) con LMC linfoide blastica hanno ricevuto 70 mg due volte al giorno di dasatinib. Il tempo mediano dalla diagnosi all'inizio del trattamento è stato di 28 mesi. La durata mediana del trattamento con SPRYCEL è stata di 3 mesi con 2% dei pazienti trattati per > 24 mesi fino ad oggi. Inoltre 46 pazienti con LLA Ph+ (44 resistenti e 2 intolleranti a imatinib) hanno ricevuto 70 mg due volte aI giorno di dasatinib. Il tempo mediano dalla diagnosi all'inizio del trattamento è stato di 18 mesi. La durata mediana del trattamento con SPRYCEL è stata di 3 mesi con il 7% dei pazienti trattati per > 24 mesi fino ad oggi. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 5. Da notare che le risposte ematologiche maggiori (MaHR) sono state ottenute rapidamente (la maggior parte entro 35 giorni dalla prima somministrazione di dasatinib per pazienti con LMC linfoide blastica ed entro 55 giorni per pazienti con LLA Ph+).
Tabella 5: L’efficacia di SPRYCEL negli studi di fase II a braccio singoloa
| | Cronica (n = 387) | Accelerata (n = 174) | Mieloide Blastica (n = 109) | Linfoide Blastica (n = 48) | LLA Ph+ |
| Percentuale di Risposta Ematologicab (%) |
| MaHR (95% IC) | n/a | 64% (57-72) | 33% (24-43) | 35% (22-51) | 41% (27-57) |
| CHR (95% IC) | 91% (88-94) | 50% (42-58) | 26% (18-35) | 29% (17-44) | 35% (21-50) |
| NEL (95% IC) | n/a | 14% (10-21) | 7% (3-14) | 6% (1-17) | 7% (1-18) |
| Durata del MaHR (% Stima Kaplan-Meier) |
| 1 anno | n/a | 79% (71-87) | 71% (55-87) | 29% (3-56) | 32% (8-56) |
| 2 anni | n/a | 60% (50-70) | 41% (21-60) | 10% (0-28) | 24% (2-47) |
| Risposta Citogeneticac (%) |
| MCyR (95% IC) | 62% (57-67) | 40% (33-48) | 34% (25-44) | 52% (37-67) | 67% (41-71) |
| CCyR (95% IC) | 54% (48-59) | 33% (26-41) | 27% (19-36) | 46% (31-61) | 54% (39-69) |
| Sopravvivenza (%; Stima Kaplan-Meier) |
| Libera da Progressione |
| 1 anno | 91% (88-94) | 64% (57-72) | 35% (25-45) | 14% (3-25) | 21% (9-34) |
| 2 anni | 80% (75-84) | 46% (38-54) | 20% (11-29) | 5% (0-13) | 12% (2-23) |
| Totale |
| 1 anno | 97% (95-99) | 83% (77-89) | 48% (38-59) | 30% (14-47) | 35% (20-51) |
| 2 anni | 94% (91-97) | 72% (64-79) | 38% (27-50) | 26% (10-42) | 31% (16-47) |
| aI numeri in grassetto sono i risultati degli endpoint primari. |
| bCriteri della Risposta Ematologica (tutte le risposte confermate dopo 4 settimane): Risposta ematologica maggiore: (MaHR) = risposta ematologica completa (CHR) + nessuna evidenza di leucemia (NEL). |
| CHR (LMC cronica): globuli bianchi ≤ ULN, piastrine < 450.000/mm³, assenza di blasti o promielociti nel sangue periferico, < 5% mielociti più metamielociti nel sangue periferico, basofili nel sangue periferico < 20%, e assenza di coinvolgimento extra midolllare. |
| CHR (LMC avanzata/LLA Ph+): WBC ≤ ULN, ANC ≥ 1.000/mm³, piastrine ≥ 100.000/mm³, assenza di blasti o promielociti nel sangue periferico, blasti nel midollo osseo ≤ 5%, < 5% mielociti più metamielociti nel sangue periferico, basofili nel sangue periferico < 20%, e assenza di coinvolgimento extra midollare. |
| NEL: stessi criteri come per CHR ma ANC ≥ 500/mm³ e < 1.000/mm³, o piastrine ≥ 20.000/mm³ e ≤ 100.000/mm³. |
| c Citeri della Risposta Citogenetica: completa (0% di metafasi Ph+) o parziale (> 0%-35%). Risposta citogenetica maggiore (MCyR) (0%-35%) comprende sia le risposte complete che quelle parziali. |
| n/a = non applicabile IC = intervallo di confidenza ULN = limite superiore della norma. |
L'effetto dell'assunzione di SPRYCEL su pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo non è stato pienamente valutato.
Studi clinici di fase III
Due Studi aperti randomizzati sono stati condotti per valutare l'efficacia di SPRYCEL somministrato una volta al giorno rispetto a SPRYCEL somministrato due volte al giorno:
1- Nello studio condotto nella LMC in fase cronica, l'obiettivo primario era la MCyR in pazienti resistenti all’imatinib. Come principale obiettivo secondario è stata studiata la MCyR in rapporto alla dose totale giornaliera nei pazienti resistenti all’imatinib. Sono state inoltre valutate la durata della MCyR, la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale. Un totale di 670 pazienti, di cui 498 resistenti all’imatinib, sono stati randomizzati a ricevere SPRYCEL 100 mg una volta al giorno, 140 mg una volta al giorno, 50 mg due volte al giorno, o 70 mg due volte al giorno. La durata mediana di trattamento era approssimativamente 8 mesi (range < 1-15 mesi).
Le percentuali di risposta sono riportate nella Tabella 6. L'efficacia è stata raggiunta in tutti i gruppi in trattamento con la schedula giornaliera dimostrando un’efficacia paragonabile (non inferiorità) alla schedula due volte al giorno rispetto all’obiettivo primario sull’efficacia (differenza in MCyR 2,8%; intervallo di confidenza del 95% [-6% - 11,6%]). Anche per quanto riguarda il principale obiettivo secondario dello studio, è stata riportata un’efficacia paragonabile (non inferiorità) tra la schedula con 100 mg dose totale giornaliera e 140 mg dose totale giornaliera (differenza in MCyR -0,8%; intervallo di confidenza del 95% [-9,6% - 8,0%]).
La durata della MCyR, la sopravvivenza libera da progressione, la sopravvivenza globale sono risultate simili nei quattro gruppi di trattamento. La mediana della sopravvivenza globale non è stata raggiunta per nessuno dei quattro gruppi di trattamento.
Tabella 6: L’Efficacia di SPRYCEL in uno studio di fase III per la definizione della dose ottimale: LMC in fase cronica
| | 100 mg una volta al giorno n = 167 | 50 mg due volte al giorno n = 168 | 140 mg una volta al giorno n = 167 | 70 mg due volte al giono n = 168 |
| Percentuale (%) di pazienti |
| Percentuale di risposta ematologicaa(%) |
| CHR | 90 | 92 | 86 | 87 |
| Risposta citogeneticab(%) |
| MCyR | |
| Tutti i pazienti (95% IC) | 59 (51-66) | 54 (46-61) | 56 (48-63) | 55 (48-63) |
| Pazienti resistenti ad imatinib (n/N) | 53 (66/124) | 47 (58/124) | 50 (62/123) | 21 (65/127) |
| CCyR | |
| Tutti i pazienti | 41 | 42 | 44 | 45 |
| Pazienti resistenti ad imatinib (n/N) | 34 (42/124) | 35 (43/124) | 36 (44/123) | 39 (50/127) |
| a Criteri della risposta ematologica (tutte le risposte confermate dopo 4 settimane): |
| CHR (LMC cronica): globuli bianchi ≤ limite superiore della norma, piastrine < 450.000/mm³, assenza di blasti o promielociti nel sangue periferico, <5% mielociti più metamielociti nel sangue periferico, basofili nel sangue periferico <20%, e assenza di coinvolgimento extra-midollare. |
| b Criteri della risposta citogenetica: completa (0% metafasi Ph+) o parziale (<0%-35%). Risposta citogeneticam aggiore MCyR (0%-35%) comprende sia le risposte complete che quelle parziali. |
2- Nello Studio condotto nella LMC in fase avanzata e LLA Ph+ l'obiettivo primario era MaHR. Un totale di 611 pazienti sono stati randomizzati a ricevere SPRYCEL 140 mg una volta al giorno o con SPRYCEL 70 mg due volte al giorno. La durata mediana del trattamento è stata approssimativamente di 6 mesi (range < 1-16 mesi).
La schedula una volta al giorno ha dimostrato un’efficacia paragonabile (non inferiorità) alla schedula due volte al giorno rispetto all’obiettivo primario sull’efficacia (differenza in MaHR 0,2%; intervallo di confidenza del 95%[-7,8% - 8,1%]). Tuttavia ad un follow-up a 6 mesi, la durata della risposta sembra favorire la schedula due volte al giorno in tutte le fasi avanzate della malattia, in particolare in quelle con trasformazioni linfoidi. Pertanto 70 mg due volte al giorno rimane la schedula raccomandata in pazienti con LMC in fase avanzata e LLA Ph+ resistenti o intolleranti all’imatinib.
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La farmacocinetica di dasatinib è stata valutata in 229 soggetti adulti sani ed in 84 pazienti.
Assorbimento:
A seguito di somministrazione orale, dasatinib è rapidamente assorbito nei pazienti, con picchi di concentrazione tra 0,5 e 3 ore. A seguito di somministrazione orale, l'aumento nell'esposizione media (AUCτ) è approssimativamente proporzionale all'aumento della dose per dosi variabili da 25 a 120 mg due volte al giorno. L'emivita terminale media totale di dasatinib nei pazienti è approssimativamente di 5-6 ore.
I dati relativi alla somministrazione in soggetti sani di una dose singola da 100 mg di dasatinib, 30 minuti dopo un pasto ad alto contenuto di grassi, mostrano un aumento del 14% dell'AUC media del dasatinib. La somministrazione 30 minuti prima di un pasto a basso contenuto di grassi ha mostrato un aumento del 21% dell'AUC media del dasatinib. Gli effetti del cibo osservati non rappresentano cambiamenti clinicamente rilevanti sull'esposizione.
Distribuzione:
Dasatinib ha mostrato nei pazienti un ampio volume apparente di distribuzione (2.505 l) suggerendo che il medicinale è largamente distribuito nello spazio extravascolare. Alle concentrazioni clinicamente rilevanti di dasatinib, il legame alle proteine plasmatiche, sulla base degli esperimenti in vitro, è stato approssimativamente del 96%.
Metabolismo:
Dasatinib è largamente metabolizzato nell'uomo con molteplici enzimi coinvolti nella generazione dei metaboliti. A seguito di somministrazione di 100 mg di dasatinib [14C]-marcato in soggetti sani, il dasatinib immodificato rappresentava il 29% della radioattività plasmatica circolante.
La concentrazione plasmatica e l'attività misurata in vitro indicano che i metaboliti di dasatinib verosimilmente non giocano un ruolo principale nella farmacologia osservata del prodotto. CYP3A4 è l'enzima principale responsabile del metabolismo del dasatinib.
Eliminazione:
L'eliminazione avviene principalmente attraverso le feci, la maggior parte in forma di metaboliti. A seguito di una dose orale singola di dasatinib [14C]-marcato, approssimativamente l'89% della dose è stata eliminata entro 10 giorni, con il 4% e l'85% della radioattività ritrovata rispettivamente nelle urine e nelle feci. Dasatinib immodificato rappresentava lo 0,1% ed il 19% della dose rispettivamente nell'urina e nelle feci, con la restante quota costituita da metaboliti.
Compromissione della funzione degli organi:
Dasatinib e i suoi metaboliti non sono escreti in misura significativa attraverso i reni. In caso di disfunzione epatica ci si può aspettare un aumento dell'esposizione al dasatinib.
Il profilo non-clinico di sicurezza del dasatinib è stato valutato in una serie di studi in vitro ed in vivo su topi, ratti, scimmie e conigli.
Le tossicità principali si sono verificate a carico dei sistemi gastrointestinale, ematopoietico e linfatico.
La tossicità gastrointestinale è stata dose limitante nei ratti e nelle scimmie, in quanto l'intestino era un organo bersaglio costante. Nei ratti, le diminuzioni da minime a lievi nei parametri degli eritrociti sono state accompagnate da cambiamenti del midollo osseo; variazioni simili si sono verificate con incidenza più bassa nelle scimmie. Tossicità linfoide nei ratti si è manifestata come deplezione linfoide dei linfonodi, della milza e del timo e diminuzione di peso degli organi linfatici. Le modifiche a carico dei sistemi gastrointestinale, ematopoietico e linfatico erano reversibili dopo interruzione del trattamento.
I cambiamenti renali nelle scimmie trattate fino a 9 mesi sono stati limitati ad un aumento della mineralizzazione renale di fondo. In uno studio con dose singola orale, nelle scimmie è stata osservata emorragia cutanea non osservata in studi con dosi ripetute sia nelle scimmie che nei ratti. In vitro, dasatinib ha inibito nei ratti l'aggregazione piastrinica e prolungato in vivo il tempo di sanguinamento cuticulare, ma non ha causato emorragie spontanee.
L'attività in vitro di dasatinib nell'analisi dei canali delle fibre hERG e del Purkinje ha suggerito un potenziale per il prolungamento della ripolarizzazione ventricolare cardiaca (intervallo QT).
Comunque, in uno studio con dose singola in vivo su scimmie vigili monitorate per telemetria, non ci sono stati cambiamenti nell'intervallo dell'intervallo QT o nella forma dell'onda elettrocardiografica.
Dasatinib non si è dimostrato mutagenico quando testato con un'analisi delle cellule batteriche in vitro (test di Ames) né genotossico in uno studio in vivo con un test del micronucleo di topo. Dasatinib è stato considerato clastogenico in vitro su cellule di ovaio di criceto cinese in divisione.
Negli studi sullo sviluppo embriofetale, dasatinib ha indotto lesioni embrionali con associata diminuzione della dimensione della cucciolata nei ratti e alterazioni scheletriche fetali sia nei ratti sia nei conigli. Sia nei ratti sia nei conigli questi effetti si sono verificati a dosi che non hanno prodotto tossicità materna. Gli effetti di dasatinib sulla fertilità maschile e femminile non sono noti.
Nei topi, dasatinib ha indotto immunosoppressione dose correlata ed efficacemente gestita riducendo la dose e/o modificando lo schema posologico. Dasatinib ha dimostrato un potenziale fototossico in un test in vitro mediante l'assunzione di rosso neutro nei fibroblasti del topo.
Non sono stati effettuati studi di carcinogenesi con dasatinib.
Nucleo della compressa:
Lattosio monoidrato
Cellulosa microcristallina
Croscarmellosa sodica
Idrossipropilcellulosa
Magnesio stearato
Film di rivestimento:
Ipromellosa
Titanio biossido
Macrogol 400
Non pertinente.
2 anni
Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
Blister Alu/Alu (blister calendario e blister per dose unitaria) e flacone di polietilene ad alta densità (HDPE) con chiusura in polipropilene a prova di bambino.
Astucci contenenti ognuno 56 compresse rivestite con film in 4 blister ciascuno da 14 compresse rivestite con film.
Astucci contenenti ognuno 60 compresse rivestite con film in blister divisibili per dose unitaria.
Astucci contenenti 1 flacone con 60 compresse rivestite con film.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
Le compresse hanno un nucleo rivestito con un film per evitare l'esposizione del personale sanitario alla sostanza attiva. Tuttavia, in caso le compresse siano inavvertitamente schiacciate o rotte, il personale sanitario deve indossare guanti monouso per chemioterapia così da minimizzare il rischio di esposizione cutanea.
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
Regno Unito
EU/1/06/363/006 - 56 compresse rivestite con film (blister)
037400037
EU/1/06/363/009 - 60 x 1 compresse rivestite con film (blister per dose unitaria)
037400090
EU/1/06/363/003 - 60 compresse rivestite con film (flacone)
037400064
20 Novembre 2006
Luglio 2008