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STALEVO 150 MG/37,5 MG/200 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
Ciascuna compressa contiene 150 mg di levodopa, 37,5 mg di carbidopa e 200 mg di entacapone.
Eccipiente: Ciascuna compressa contiene 1,9 mg di saccarosio
Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Compresse rivestite con film.
Compressa di forma ellittica allungata, non divisibile, di colore bruno o grigio-rossastro, rivestita con film, recante la scritta ‘LCE 150’ incisa su un lato.
Stalevo è indicato per il trattamento dei pazienti adulti con morbo di Parkinson che presentano fluttuazioni motorie giornaliere di “fine dose” che non sono stabilizzati con il trattamento a base di levodopa/inibitori della dopa decarbossilasi (DDC).
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Ciascuna compressa deve essere assunta per via orale con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Una compressa contiene una dose per il trattamento e deve essere somministrata soltanto intera.
La dose giornaliera ottimale deve essere determinata dopo un attento aggiustamento della levodopa per ciascun paziente. La dose giornaliera deve essere ottimizzata preferibilmente utilizzando uno dei sei dosaggi disponibili per il prodotto (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg o 200 mg/50 mg/200 mg di levodopa/carbidopa/entacapone).
I pazienti devono essere istruiti a prendere una sola compressa di Stalevo per ogni somministrazione. I pazienti che ricevono un dosaggio di carbidopa inferiore a 70-100 mg al giorno hanno una probabilità maggiore di accusare nausea e vomito. Mentre l’esperienza utilizzando una dose giornaliera complessiva di carbidopa superiore a 200 mg è limitata, la dose massima raccomandata per entacapone è di 2000 mg, quindi la dose massima è di 10 compresse al giorno per i dosaggi di Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg e 150 mg/37,5 mg/200 mg. Dieci compresse di Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg corrispondono a 375 mg di carbidopa al giorno. Sulla base di tale dose giornaliera di carbidopa, la dose massima raccomandata per Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg è di 7 compresse al giorno.
In generale, Stalevo deve essere utilizzato nei pazienti trattati con dosi corrispondenti di preparazioni standard a base di levodopa/inibitori della dopa decarbossilasi ed entacapone.
Come fare passare i pazienti trattati con preparazioni a base di levodopa/inibitori della DDC (carbidopa o benserazide) e compresse di entacapone a Stalevo.
a. I pazienti in corso di trattamento con entacapone e con preparazioni standard a base di levodopa/carbidopa in dosi pari ai dosaggi corrispondenti di Stalevo possono essere fatti passare direttamente alle compresse di Stalevo con dosaggio corrispondente. Per esempio, un paziente che prende una compressa da 150 mg/37,5 mg di levodopa/carbidopa ed una compressa di entacapone da 200 mg quattro volte al giorno può prendere una compressa di Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg per quattro volte al giorno al posto della dose consueta di levodopa/carbidopa ed entacapone.
b. Quando si inizia la terapia con Stalevo in pazienti in corso di trattamento con entacapone e levodopa/carbidopa in dosi non corrispondenti alle compresse di Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg, (o 50 mg/12,5 mg/200 mg o 75 mg/18,75 mg/200 mg o 100 mg/25 mg/200 mg o 125 mg/31,25 mg/200 mg o 200 mg/50 mg/200 mg), la dose di Stalevo deve essere regolata con attenzione per una risposta clinica ottimale. All’inizio, Stalevo dev’essere regolato in modo da corrispondere il più vicino possibile alla dose giornaliera complessiva in corso d’uso.
c. Quando si inizia la terapia con Stalevo in pazienti già in corso di trattamento con entacapone e levodopa/benserazide in una formulazione a rilascio standard, interrompere la somministrazione di levodopa/benserazide la sera precedente, ed iniziare la somministrazione di Stalevo il mattino successivo. Iniziare con una dose di Stalevo contenente la medesima quantità di levodopa o una quantità leggermente (5-10%) superiore.
Come fare passare i pazienti non trattati con entacapone a Stalevo
La terapia con Stalevo può essere avviata con un dosaggio corrispondente a quello della terapia in corso in alcuni pazienti con morbo di Parkinson che presentano fluttuazioni motorie di “fine dose” che non sono stabilizzati con il trattamento a base di levodopa /inibitori della DDC. Tuttavia, il passaggio diretto da levodopa/inibitori della DDC a Stalevo non è consigliato per i pazienti che presentano discinesia o che assumono una dose giornaliera di levodopa superiore a 800 mg. In tali pazienti è consigliabile introdurre il trattamento con entacapone come trattamento a parte (compresse di entacapone) e quindi aggiustare la dose di levodopa se necessario, prima di passare a Stalevo.
Entacapone potenzia gli effetti della levodopa. Perciò può essere necessario, specialmente nei pazienti che presentano discinesia, ridurre la dose della levodopa del 10-30% nei primi giorni o nelle prime settimane dopo l’inizio del trattamento con Stalevo. La dose giornaliera di levodopa può essere ridotta, prolungando l’intervallo tra le dosi e/o riducendo la quantità di levodopa ad ogni somministrazione, tenendo in considerazione le condizioni cliniche del paziente.
Aggiustamento della dose durante il trattamento
Quando si rende necessaria una maggiore quantità di levodopa, si deve considerare un aumento della frequenza della somministrazione e/o l’uso di un dosaggio diverso di Stalevo, nei limiti delle dosi consigliate.
Quando si rende necessaria una quantità minore di levodopa, la dose giornaliera complessiva di Stalevo deve essere diminuita riducendo la frequenza delle somministrazioni prolungando l’intervallo tra le dosi, o diminuendo il dosaggio di Stalevo ad una somministrazione.
In caso di uso concomitante di Stalevo e di altri prodotti medicinali a base di levodopa, è necessario seguire le raccomandazioni relative alla dose massima.
Interruzione della terapia con Stalevo: Se si interrompe il trattamento con Stalevo (levodopa/carbidopa/entacapone) e si fa passare il paziente ad una terapia con levodopa/inibitore della DDC senza entacapone, occorre aggiustare il dosaggio delle altre terapie antiparkinson per raggiungere un sufficiente controllo dei sintomi parkinsoniani.
Bambini ed adolescenti: L'uso di Stalevo non è raccomandato in pazienti di età inferiore a 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e efficacia.
Anziani: Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Stalevo per i pazienti anziani.
Insufficienza epatica. Si consiglia di somministrare Stalevo con cautela nei pazienti con insufficienza epatica di grado da lieve a moderato. Può essere necessario ridurre il dosaggio (vedere paragrafo 5.2).
In caso di insufficienza epatica grave, vedere paragrafo 4.3.
Insufficienza renale: L’insufficienza renale non influisce sulla farmacocinetica dell’entacapone. Non sono stati riportati studi particolari sulla farmacocinetica di levodopa e carbidopa in pazienti con insufficienza renale, quindi la terapia con Stalevo deve essere somministrata con cautela nei pazienti con insufficienza renale di grado severo, compresi quelli in dialisi (vedere paragrafo 5.2).
- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
- Insufficienza epatica grave.
- Glaucoma ad angolo chiuso.
- Feocromocitoma.
- Uso concomitante di Stalevo con un inibitore non-selettivo delle monoaminossidasi (MAO-A e MAO-B) (ad es. fenelzina, tranilcipromina).
- Uso concomitante di un inibitore selettivo delle MAO-A con un inibitore selettivo delle MAO-B (vedere paragrafo 4.5).
- Storia precedente di Sindrome Neurolettica Maligna (NMS) e/o rabdomiolisi di origine non traumatica.
- Stalevo non è raccomandato per il trattamento delle reazioni extrapiramidali indotte da farmaci.
- La terapia con Stalevo deve essere somministrata con attenzione nei pazienti con patologie ischemiche, malattie cardiovascolari o polmonari di grado severo, asma bronchiale, malattie renali o endocrine, o con una storia di ulcera peptica o convulsioni.
- Nei pazienti con una storia di infarto del miocardio, che presentano aritmie residue nel nodo atriale o ventricolare: è necessario controllare attentamente la funzione cardiaca durante il primo periodo di aggiustamento della dose.
- Tutti i pazienti trattati con Stalevo devono essere controllati attentamente per lo sviluppo di alterazioni psichiche, depressione con propositi suicidi ed altri gravi comportamenti antisociali. I pazienti con episodi di psicosi nel passato o in atto devono essere trattati con cautela.
- La somministrazione concomitante di farmaci antipsicotici con proprietà bloccanti dei recettori dopaminergici, specialmente gli antagonisti dei recettori D2, deve essere eseguita con molta cautela ed il paziente deve essere osservato attentamente per la perdita dell’effetto antiparkinsoniano o per l’aggravamento dei suoi sintomi.
- I pazienti con glaucoma cronico ad angolo aperto possono essere trattati con Stalevo con cautela purché la pressione intraoculare sia ben controllata ed il paziente sia seguito attentamente per eventuali variazioni nella pressione intraoculare.
- Stalevo può provocare ipotensione ortostatica. Quindi Stalevo deve essere somministrato con cautela ai pazienti che stanno assumendo altri medicinali che possono causare ipotensione ortostatica.
- Entacapone in associazione con levodopa è stato associato a sonnolenza e ad episodi di attacchi di sonno improvviso in pazienti con morbo di Parkinson. Pertanto si deve usare cautela durante la guida o l’uso di macchine (vedere il paragrafo 4.7).
- Negli studi clinici, le reazioni avverse di tipo dopaminergico (es. discinesia) sono risultati più frequenti nei pazienti in trattamento con entacapone e agonisti dopaminergici (es. bromocriptina), selegilina o amantadina, rispetto a quelli in trattamento con placebo e la stessa combinazione.
Potrebbe essere necessario aggiustare le dosi delle altre terapie antiparkinson quando si inizia il trattamento con entacapone.
- In pazienti con morbo di Parkinson si è osservata raramente l’insorgenza di rabdomiolisi secondaria a gravi discinesie o a sindrome neurolettica maligna (NMS). Quindi qualsiasi brusca riduzione della dose o sospensione del trattamento con levodopa deve essere osservata con attenzione, specialmente nei pazienti trattati contemporaneamente con neurolettici. La NMS, compresa la rabdomiolisi e l’ipertermia, è caratterizzata da sintomi motori (rigidità, mioclonia, tremore), cambiamenti dello stato mentale (es. agitazione, confusione, coma), ipertermia, disfunzioni del sistema nervoso autonomo (tachicardia, instabilità della pressione sanguigna) ed elevati livelli serici di creatinfosfochinasi. In casi particolari, solo alcuni di questi segni e/o sintomi possono risultare manifesti. La diagnosi precoce è importante per una cura appropriata della NMS. Dopo l’interruzione brusca degli agenti antiparkinsoniani, è stata descritta una sindrome che assomiglia alla sindrome neurolettica maligna e che comprende rigidità muscolare, innalzamento della temperatura corporea, alterazioni dello stato mentale ed aumento della creatinfosfochinasi nel siero. Negli studi clinici controllati in cui entacapone è stato interrotto improvvisamente, non sono stati riportati casi né di NMS né di rabdomiolisi in associazione al trattamento con entacapone. Dall'immissione in commercio sono stati riportati, in associazione al trattamento con entacapone, casi isolati di NMS, specialmente dopo una brusca riduzione o interruzione di entacapone e di altri farmaci dopaminergici concomitanti. Quando necessario, la sostituzione di Stalevo con levodopa e inibitore della DDC senza entacapone o altri medicinali dopaminergici deve avvenire progressivamente e potrebbe essere necessario un incremento della dose della levodopa.
- In caso di necessità di anestesia generale, la terapia con Stalevo può essere continuata fino a quando il paziente potrà assumere liquidi e medicinali per bocca. In caso di necessità di sospensione temporanea della terapia, il trattamento con Stalevo può essere ripreso con la medesima dose non appena il paziente sarà nuovamente in grado di prendere medicinali per bocca.
- Durante una terapia prolungata con Stalevo, è consigliabile un controllo periodico della funzione epatica, ematopoietica, cardiovascolare e renale.
- Nei pazienti che abbiano manifestato episodi di diarrea si raccomanda il monitoraggio del peso corporeo per evitare perdita eccessiva di peso. La diarrea persistente o prolungata che appare durante l’uso di entacapone, può essere un segno di colite. In caso di diarrea persistente o prolungata, si deve sospendere il medicinale e prendere in considerazione l’eventualità di procedere con indagini e una terapia medica appropriate.
- Nei pazienti con morbo di Parkinson trattati con agonisti della dopamina e con altre terapie a base di farmaci dopaminergici come Stalevo sono stati segnalati segni di gioco d'azzardo patologico, aumento della libido ed ipersessualità.
- Per i pazienti che manifestano anoressia progressiva, astenia e diminuzione di peso in un arco di tempo relativamente breve, si deve prendere in considerazione l’eventualità di effettuare un controllo medico generale, incluso il controllo della funzionalità epatica.
- Stalevo contiene saccarosio, quindi i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, di malassorbimento di glucosio-galattosio o di deficienza di saccarosio-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.
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Altri medicinali antiparkinson: Ad oggi non vi è alcuna indicazione di interazioni che possano precludere l’uso dei medicinali standard antiparkinson in concomitanza con Stalevo. In dosi elevate, l’entacapone può interferire con l’assorbimento della carbidopa. Tuttavia, non è stata osservata alcuna interazione con il regime di trattamento raccomandato (200 mg di entacapone fino a 10 volte al giorno).
Le interazioni fra entacapone e selegilina sono state investigate in studi con dosi ripetute in pazienti con morbo di Parkinson trattati con levodopa/inibitore della DDC. Non è risultata alcuna interazione. Se associata a Stalevo, la dose giornaliera della selegilina non deve superare i 10 mg.
E’ necessario prestare particolare attenzione con la somministrazione concomitante dei seguenti farmaci e la terapia con levodopa.
Antiipertensivi: Si può verificare ipotensione posturale sintomatica se la levodopa viene aggiunta al trattamento di pazienti che già ricevono antiipertensivi. Può essere necessario aggiustare la dose dell’agente antiipertensivo.
Antidepressivi: Raramente sono state riportate reazioni fra cui ipertensione e discinesia con l’uso concomitante di agenti antidepressivi triciclici e levodopa/carbidopa. Negli studi a dosi singole in volontari sani, sono state studiate le interazioni tra entacapone e imipramina, e tra entacapone e moclobemide. Non si è osservata alcuna interazione farmacologica. Un numero significativo di pazienti con morbo di Parkinson è stato trattato con l’associazione levodopa, carbidopa ed entacapone e parecchi altri farmaci, tra cui gli inibitori delle MAO-A, gli antidepressivi triciclici, gli inibitori del reuptake della noradrenalina, come desipramina, maprotilina e venlafaxina, i medicinali che vengono metabolizzati dalle COMT (es. composti contenenti un gruppo catecolico, paroxetina). Non si è osservata alcuna interazione farmacodinamica. Tuttavia, si deve prestare particolare attenzione quando questi medicinali vengono associati a Stalevo (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4)
Altri farmaci: Gli antagonisti dei recettori dopaminici (ad es. alcuni agenti antipsicotici ed antiemetici), la fenitoina e la papaverina possono fare diminuire l’effetto terapeutico di levodopa. I pazienti trattati con tali prodotti in concomitanza con Stalevo devono essere seguiti attentamente per la perdita della risposta terapeutica.
A causa dell'affinità dimostrata in vitro nei confronti del citocromo P450 2C9 (vedere paragrafo 5.2), Stalevo può potenzialmente interferire con i farmaci il cui metabolismo dipende da questo isoenzima, quali ad esempio l'isomero S-warfarin. Tuttavia, in uno studio di interazione effettuato nei volontari sani, entacapone non ha modificato i livelli plasmatici di S-warfarin, mentre il valore dell'AUC per l'isomero R-warfarin è aumentato in media del 18% [CI90 11-26%]. I valori di INR sono aumentati in media del 13% [CI90 6-19%]. Pertanto, nei pazienti in trattamento con warfarin, si raccomanda di effettuare i controlli del valore di INR quando si inizia la somministrazione di Stalevo.
Altre forme d’interazione: Poiché la levodopa compete con alcuni aminoacidi, l’assorbimento di Stalevo può essere deficitario in alcuni pazienti in regime dietetico altamente proteico.
Levodopa ed entacapone possono formare chelati con il ferro nel tratto gastrointestinale. Pertanto Stalevo e le preparazioni a base di ferro devono essere assunti a distanza almeno di 2–3 ore (vedere paragrafo 4.8).
Dati in vitro: Entacapone si lega al sito di legame II dell’albumina umana a cui si legano anche parecchi altri medicinali, inclusi diazepam e ibuprofene. Considerando gli studi in vitro, non si prevedono spiazzamenti significativi a concentrazioni terapeutiche dei medicinali. Inoltre, ad oggi non è risultata alcuna indicazione di interazioni di questo tipo.
Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso dell’associazione levodopa/carbidopa/entacapone in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva dei singoli componenti (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Stalevo non deve essere usato durante la gravidanza a meno che i possibili benefici per la madre non siano superiori al possibile rischio per il feto.
La levodopa viene escreta nel latte. Esistono prove che la lattazione viene inibita durante il trattamento con levodopa. In studi in animali, carbidopa ed entacapone sono stati escreti nel latte, ma non è noto se tali prodotti siano escreti anche nel latte umano. Non è nota la sicurezza di levodopa, carbidopa ed entacapone nei neonati. Le donne non devono allattare durante il trattamento con Stalevo.
Stalevo può compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Levodopa, carbidopa ed entacapone somministrati in associazione possono causare capogiri e ortostatismo sintomatico. Pertanto è necessario prestare cautela nella guida e nell’utilizzo di macchinari.
Pazienti in trattamento con Stalevo che presentino episodi di sonnolenza e/o di attacchi di sonno improvviso devono essere informati di astenersi dalla guida o dall’intraprendere qualsiasi attività in cui una alterata attenzione potrebbe esporre loro stessi o gli altri a seri rischi o a morte (per es. l’uso di macchine), fino a che tali episodi ricorrenti non si siano risolti (vedere il paragrafo 4.4).
Il paragrafo seguente descrive gli effetti indesiderati segnalati per levodopa/carbidopa e per entacapone usati in associazione con levodopa/inibitore della DDC.
Levodopa/carbidopa
Le reazioni avverse che si verificano più frequentemente con levodopa/carbidopa sono quelle derivanti dall’attività neurofarmacologica a livello centrale della dopamina. Tali reazioni generalmente vengono ridotte con la diminuzione della dose della levodopa. Le reazioni avverse più comuni sono discinesie che comprendono movimenti coreiformi, distonici ed altri movimenti involontari. Le contrazioni muscolari ed il blefarospasmo possono essere presi come segnali precoci tali da considerare una diminuzione della dose della levodopa. La nausea, legata anche ad un aumento dell’attività dopaminergica centrale, rappresenta una reazione avversa comune della levodopa/carbidopa.
Altre reazioni avverse legate alla terapia con levodopa/carbidopa consistono in alterazioni dello stato mentale, fra cui ideazioni paranoidi ed episodi psicotici; depressione, con o senza propositi suicidi; disfunzione dell’attività cognitiva. L’aggiunta dell’entacapone alla terapia con levodopa/inibitore della DDC (carbidopa o benserazide), cioè l’inizio della terapia con Stalevo in un paziente naive per entacapone, può aggravare alcune di queste alterazioni dello stato mentale.
Reazioni avverse meno frequenti della terapia con levodopa/carbidopa consistono in irregolarità del ritmo cardiaco e/o palpitazioni*, episodi di ortostatismo ipotensivo, lentezza nei movimenti (fenomeno dell’ ‘on-off’), anoressia, vomito, capogiro e sonnolenza.
* La frequenza di aritmie cardiache è comune con levodopa/DDCI con o senza entacapone basandosi su un’analisi di otto studi in doppio cieco che hanno coinvolto 1955 pazienti.
Raramente con levodopa/carbidopa si sono verificate emorragie gastrointestinali, sviluppo di ulcera duodenale, ipertensione, flebite, leucopenia, anemia emolitica e non emolitica, trombocitopenia, agranulocitosi, dolore toracico, dispnea e parestesie.
Raramente si sono verificate convulsioni con levodopa/carbidopa; tuttavia non è stata stabilita una relazione causale con la terapia con levodopa/carbidopa.
Nei pazienti con morbo di Parkinson trattati con agonisti della dopamina e con altre terapie a base di farmaci dopaminergici come Stalevo, specialmente in dosi elevate, sono stati segnalati segni di gioco d'azzardo patologico, aumento della libido ed ipersessualità, generalmente reversibili con la riduzione del dosaggio o dopo la sospensione del trattamento.
Altre reazioni avverse segnalate con levodopa, e che di conseguenza possono rappresentare potenziali effetti indesiderati anche per Stalevo, comprendono:
Patologie del sistema nervoso: Atassia, intorpidimento, aumento del tremore delle mani, contrazioni muscolari, crampi muscolari, trisma, attivazione della sindrome di Horner latente. Anche le cadute e le anomalie dell’andatura rappresentano potenziali effetti indesiderati.
Patologie dell'occhio: Diplopia, visione offuscata, dilatazione delle pupille, oculorotazione.
Patologie gastrointestinali: Secchezza delle fauci, gusto amaro, ipersecrezione salivare, disfagia, bruxismo, singhiozzo, dolore e fastidio addominale, stipsi, diarrea, flatulenza, sensazione di bruciore alla lingua.
Patologie renali e urinarie: Ritenzione urinaria, incontinenza, urina scura, priapismo.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Vampate, aumento della sudorazione, sudore di colore scuro, eruzione cutanea, perdita di capelli.
Disturbi metabolici e della nutrizione: Aumento o perdita di peso.
Disturbi psichiatrici: Confusione, insonnia, incubi, allucinazioni, illusioni, agitazione, ansia, euforia.
Disturbi generali: Debolezza, leggerezza, affaticamento, cefalea, raucedine, malessere, vampate di calore, senso di stimolazione, pattern respiratorio irregolare, sindrome neurolettica maligna, melanoma maligno.
Entacapone
Le reazioni avverse che si verificano più frequentemente con entacapone sono legate all’aumento dell’attività dopaminergica e si verificano con maggiore frequenza all’inizio del trattamento. La riduzione della dose diminuisce la severità e la frequenza delle reazioni. L’altra classe principale di reazioni avverse consiste in sintomi a carico dell’apparato gastrointestinale, fra cui nausea, vomito, dolore addominale, stitichezza e diarrea. L’urina può assumere una colorazione rosso-bruna a causa dell’entacapone, ma questo è un fenomeno innocuo.
Le seguenti reazioni avverse al farmaco, elencate nella tabella 1, sono state raccolte sia dagli studi clinici sia dalle segnalazioni successive all’immissione in commercio di entacapone per l’uso associato a levodopa/inibitori della DDC.
Reazioni avverse*
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: Discinesia. peggioramento del parkinsonismo.
Comune: Capogiro, distonia, ipercinesia.
Patologie cardiache**
Comune: Eventi ischemici diversi dall’infarto del miocardio (per es. angina pectoris)
Non comune: Infarto del miocardio
Patologie gastrointestinali
Molto comune: Nausea.
Comune: Diarrea, dolori addominali, secchezza delle fauci, stitichezza, vomito.
Molto raro: Anoressia.
Non nota: Colite.
Patologie renali ed urinarie
Molto comune: Colorazione delle urine.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Raro: Rash eritematoso o maculopapuloso.
Molto raro: Orticaria.
Non nota: Alterazione del colore di pelle, capelli, barba e unghie.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: Spossatezza, aumento della sudorazione, cadute.
Non comune: Diminuzione del peso corporeo.
Patologie epatobiliari
Raro: Valori anomali dei test di funzionalità epatica.
Non nota: Epatite principalmente di tipo colostatico (vedere paragrafo 4.4).
Disturbi psichiatrici
Comune: Insonnia, allucinazioni, confusione, incubi, agitazione.
* Le reazioni avverse sono classificate per frequenza, partendo dalle più frequenti e secondo la seguente scala convenzionale: Molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune ≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili poiché non si può ottenere nessuna valutazione affidabile dagli studi clinici o dagli studi epidemiologici).
**Le percentuali di incidenza dell’infarto del miocardio e di altri eventi ischemici (0,43% e 1,54%, rispettivamente) derivano da un’analisi di 13 studi in doppio cieco che coinvolgevano 2082 pazienti con fluttuazioni motorie giornaliere di “fine dose” che assumevano entacapone.
Entacapone combinato con levodopa è stato associato a casi isolati di eccessiva sonnolenza diurna e episodi di attacchi di sonno improvviso.
Sono stati riportati casi isolati di NMS, dopo una brusca riduzione o interruzione di entacapone e di altre terapie dopaminergiche.
Sono stati riportati casi isolati di rabdomiolisi.
Dopo l’inizio di una terapia con Stalevo sono stati registrati casi isolati di angioedema.
Esami di laboratorio:
Sono state segnalate le seguenti anomalie nei parametri di laboratorio durante il trattamento con levodopa/carbidopa, quindi questo fatto deve essere tenuto presente durante il trattamento dei pazienti con Stalevo:
Frequentemente i livelli dell’azotemia sotto forma di urea, della creatinina e dell’ acido urico sono più bassi durante la somministrazione di levodopa/carbidopa che durante la somministrazione di levodopa da sola. Le anomalie transitorie comprendono valori elevati di urea nel sangue, di AST (SGOT), ALT (SGPT), LDH, bilirubina e di fosfatasi alcalina.
Sono stati segnalati valori più bassi dell’emoglobina, dell’ematocrito, e valori più elevati della glicemia e dei globuli bianchi, nonché dei batteri e di sangue nelle urine.
Sono stati segnalati positività al test di Coombs, sia per levodopa/carbidopa che per la levodopa da sola, ma l’anemia emolitica è estremamente rara.
La combinazione di levodopa/carbidopa può essere responsabile di risultati falsi positivi al test per i chetoni urinari mediante dipstick. Tale reazione non cambia portando ad ebollizione il campione di urina. L’uso di metodi con glucosio-ossidasi può provocare risultati falsi negativi per la glicosuria.
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I dati raccolti successivamente alla commercializzazione del prodotto comprendono alcuni casi isolati di sovradosaggio nei quali i massimi dosaggi quotidiani segnalati per levodopa ed entacapone erano di almeno 10000 mg e 40000 mg rispettivamente. I sintomi ed i segni acuti osservati in tali casi di sovradosaggio comprendevano agitazione, stato confusionale, coma, bradicardia, tachicardia ventricolare, respiro di Cheyne-Stoke, alterazione della pigmentazione della cute, della lingua e della congiuntiva, e cromaturia. Il trattamento del sovradosaggio acuto con Stalevo è simile al sovradosaggio da levodopa. Tuttavia, la piridoxina non è efficace per invertire l’azione di Stalevo. Si consiglia il ricovero ospedaliero del paziente con l’applicazione di misure di sostegno generali, oltre che una lavanda gastrica e la somministrazione di dosi ripetute di carbone: questo può accelerare l’eliminazione dell’entacapone in particolare facendo diminuire il suo assorbimento/riassorbimento da parte del tratto gastro-intestinale. Occorre controllare attentamente l’adeguatezza dell’apparato respiratorio, circolatorio e renale, applicando idonee misure di supporto. Deve essere instaurato un controllo ECG ed il paziente dev’essere seguito attentamente per possibili aritmie cardiache. Se necessario, somministrare una terapia antiaritmica appropriata. Occorre anche considerare l’eventualità che il paziente possa aver assunto anche qualche altro medicinale oltre a Stalevo. L’utilità della dialisi nel trattamento del sovradosaggio non è nota.
Categoria farmaco-terapeutica: dopa e suoi derivati Codice ATC: N04BA03
Alla luce delle conoscenze attuali, i sintomi del morbo di Parkinson sono legati alla deplezione della dopamina nel corpo striato. La dopamina non attraversa la barriera emato-encefalica. La levodopa, precursore della dopamina, attraversa la barriera emato-encefalica e allevia i sintomi della malattia.
Poiché la levodopa viene ampiamente metabolizzata perifericamente, soltanto una piccola quantità di una data dose raggiunge il sistema nervoso centrale quando si somministra la levodopa senza inibitori degli enzimi metabolici.
La carbidopa e la benserazide sono inibitori della DDC periferica che riducono il metabolismo periferico della levodopa a dopamina, e quindi, la quantità di levodopa disponibile nel cervello risulta aumentata. Quando la decarbossilazione della levodopa viene diminuita con la contemporanea somministrazione di un inibitore della DDC, si può utilizzare un dosaggio minore di levodopa, e di conseguenza viene ridotta anche l’incidenza degli effetti indesiderati quali la nausea.
Con l’inibizione della decarbossilasi mediante un inibitore della DDC, la catecol-O-metiltransferasi (COMT) diviene la via metabolica principale che catalizza la conversione della levodopa a 3-Ometildopa (3-OMD), un metabolita della levodopa potenzialmente nocivo. L’entacapone è un inibitore reversibile e specifico delle COMT ad azione principalmente periferica, studiato per essere somministrato in associazione alle preparazioni a base di levodopa. L’entacapone rallenta la clearance di levodopa dal circolo sanguigno determinando un aumento della AUC nel profilo farmacocinetico della levodopa. Ne consegue che la risposta clinica a ciascuna dose risulta aumentata e prolungata.
L’evidenza degli effetti terapeutici di Stalevo si basa su due studi di fase III in doppio cieco condotti complessivamente in 376 pazienti affetti da morbo di Parkinson con fluttuazioni motorie giornaliere di “fine dose”, ai quali entacapone o placebo sono stati somministrati con ciascuna dose delle preparazioni di levodopa/inibitori della decarbossilasi. Il periodo giornaliero “on” con e senza entacapone è stato registrato in diari quotidiani da parte dei pazienti. Nel primo studio, entacapone ha fatto aumentare il periodo giornaliero “on” medio di 1 h e 20 min (CI 95% 45 min, 1 h 56 min) rispetto al basale. Questo corrisponde ad un aumento dell’8,3% del periodo giornaliero “on”. Parimenti, la diminuzione del periodo giornaliero “off” era del 24% nel gruppo trattato con entacapone e dello 0% nel gruppo trattato con placebo. Nel secondo studio il periodo giornaliero “on” medio è aumentato del 4,5% (CI 95% 0,93%, 7,97%) rispetto al basale. Questo corrisponde ad un aumento medio di 35 min nel periodo giornaliero “on”. Parimenti il periodo giornaliero “off” è diminuito del 18% nei pazienti trattati con entacapone e del 5% in quelli trattati con placebo. Poiché gli effetti delle compresse di Stalevo sono pari a quelli della compressa di entacapone 200 mg somministrata in associazione con i preparati standard a base di carbidopa/levodopa disponibili in commercio in dosi equivalenti, questi risultati possono essere applicati anche alla descrizione degli effetti di Stalevo.
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Caratteristiche generali del principio attivo
Assorbimento/distribuzione: Esistono variazioni sostanziali fra individui e nello stesso individuo nell’assorbimento della levodopa della carbidopa e dell’entacapone. Sia la levodopa che l’entacapone vengono assorbiti ed eliminati rapidamente. La carbidopa viene assorbita ed eliminata un po’ più lentamente rispetto alla levodopa. Se somministrata separatamente rispetto agli altri due principi attivi, la biodisponibilità è del 15-33% per levodopa, del 40-70% per carbidopa, e del 35% per entacapone dopo una dose orale di 200 mg. Gli alimenti ricchi in amminoacidi neutri di grandi dimensioni possono ritardare e fare diminuire l’assorbimento della levodopa. Il cibo non influenza in misura significativa l’assorbimento dell’entacapone. Il volume di distribuzione sia della levodopa (Vd 0,36-1,6 l/kg) che dell’entacapone (Vdss 0,27 l/kg) è relativamente modesto, mentre non sono disponibili dati corrispondenti per la carbidopa.
La levodopa si lega alle proteine plasmatiche solo in misura minore pari al 10-30% e la carbidopa si lega in misura di circa il 36%, mentre l’entacapone si lega ampiamente alle proteine plasmatiche (circa 98%) - principalmente all’albumina sierica. Alle concentrazioni terapeutiche, entacapone non spiazza altri farmaci fortemente legati (quali warfarina, acido salicilico, fenilbutazone o diazepam), né viene spiazzato in maniera significativa da alcuno di questi farmaci alle concentrazioni terapeutiche o a concentrazioni superiori.
Metabolismo ed eliminazione: La levodopa viene ampiamente metabolizzata a vari metaboliti: le vie principali sono la decarbossilazione mediante dopa decarbossilasi (DDC) e la O-metilazione mediante catecol-O-metiltransferasi (COMT).
La carbidopa viene ridotta a due principali metaboliti che vengono eliminati nelle urine sotto forma di glucuronidi e composti non coniugati. La carbidopa immodificata rappresenta circa il 30% dell’escreto urinario totale.
L’ entacapone viene metabolizzato quasi completamente prima della sua eliminazione attraverso le urine (10-20%) e la bile e le feci (80-90%). La via metabolica principale è la glucuronizzazione dell’entacapone e del suo metabolita attivo, l’isomero cis-, che rappresenta circa il 5% della quantità complessiva nel plasma.
La clearance totale per la levodopa è compresa in un range di 0,55 e 1,38 l/kg/h e per l’entacapone questa è nel range di 0,70 l/kg/h. L’emivita di eliminazione (t ½) è di 0,6-1,3 ore per levodopa, 2-3 ore per carbidopa e 0,4-0,7 ore per entacapone, somministrati ciascuno separatamente.
A causa delle brevi emivite di eliminazione, dopo somministrazione ripetute non si verifica un vero e proprio accumulo di entacapone.
I dati di studi condotti in vitro su preparazioni di microsomi epatici umani indicano che entacapone inibisce il citocromo P450 2C9 (IC50 circa 4 mcM). Entacapone ha dimostrato una bassa o nessuna attività inibitoria per altri tipi di isoenzimi P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A e CYP2C19): (vedere paragrafo 4.5).
Caratteristiche nei pazienti
Anziani: Se somministrata senza carbidopa ed entacapone, l’assorbimento della levodopa è più elevato e la sua eliminazione è più lenta nei soggetti anziani che in quelli più giovani. Tuttavia, associando carbidopa con levodopa, l’assorbimento della levodopa è simile fra soggetti anziani e giovani, ma l’AUC è ancora 1,5 volte superiore negli anziani a causa dell’aumento dell’attività della DDC e della clearance ridotta a causa dell’età. Non esistono differenze significative nell’AUC della carbidopa o di entacapone fra i soggetti più giovani (45-64 anni) e quelli più anziani (65-75 anni).
Sesso: La biodisponibilità della levodopa è significativamente più alta nei soggetti di sesso femminile che in quelli di sesso maschile. Negli studi di farmacocinetica con Stalevo, la biodisponibilità della levodopa è risultata più alta nelle donne che negli uomini, soprattutto a causa delle differenze nel peso corporeo, mentre non è risultata alcuna differenza fra i sessi con carbidopa ed entacapone.
Insufficienza epatica: Il metabolismo dell’entacapone risulta rallentato nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (Child-Pugh di Classe A e B), che si traduce in una maggiore concentrazione di entacapone nel plasma nelle fasi sia di assorbimento che di eliminazione (vedere i paragrafi 4.2 e 4.3). Non sono stati segnalati particolari studi sulla farmacocinetica di carbidopa e levodopa in pazienti con insufficienza epatica, tuttavia si consiglia di somministrare Stalevo con particolare attenzione nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve o moderato.
Insufficienza renale: L’insufficienza renale non influisce sulla farmacocinetica dell’entacapone. Non sono stati segnalati studi particolari sulla farmacocinetica di levodopa e carbidopa in pazienti con insufficienza renale. Tuttavia, si può considerare un intervallo più lungo fra le somministrazioni di Stalevo nei pazienti sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 4.2).
I dati preclinici su levodopa, carbidopa ed entacapone, studiati da soli o in associazione, non hanno rilevato alcun rischio particolare per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno. Negli studi di tossicità a dosi ripetute si sono osservati casi di anemia, dovuti molto probabilmente alla capacità di entacapone di chelare il ferro.
Per quanto riguarda la tossicità riproduttiva, nei conigli esposti a livelli compresi nell’intervallo terapeutico si sono osservati diminuzione del peso fetale e un leggero ritardo dello sviluppo osseo. Sia levodopa che associazioni di carbidopa e levodopa hanno provocato malformazioni viscerali e scheletriche nei conigli.
Compressa:
Croscarmellosio sodico
Magnesio stearato
Amido di Mais
Mannitolo (E421)
Povidone (E1201)
Rivestimento:
Glicerolo (85 per cento) (E422)
Ipromellosa
Magnesio stearato
Polisorbato 80
Ossido di ferro rosso (E172)
Saccarosio
Titanio diossido (E171)
Ossido di ferro giallo (E172)
Non pertinente
3 anni
Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
Bottiglia di polietilene ad alta densità con tappo di chiusura in polipropilene a prova di bambino.
Dimensioni delle confezioni:
10, 30, 100, 130, 175 o 250 compresse.
Non tutte le confezioni possono essere commercializzate
Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente
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036825103
036825115
036825127
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036825154
EU/1/03/260/018
036825180
Data della prima autorizzazione: 17 ottobre 2003
Data dell'ultimo rinnovo dell'autorizzazione: 15 settembre 2008